http://sportwiki.to/api.php?action=feedcontributions&user=Dormiz&feedformat=atomSportWiki энциклопедия - Вклад участника [ru]2024-03-19T04:22:58ZВклад участникаMediaWiki 1.31.1http://sportwiki.to/index.php?title=%D0%93%D0%BB%D1%8E%D1%82%D0%B0%D0%BC%D0%B8%D0%BD&diff=51376Глютамин2014-11-12T19:40:39Z<p>Dormiz: Откат правок 85.140.200.202 (обсуждение) к версии Febor</p>
<hr />
<div>{{DISPLAYTITLE:Глютамин в бодибилдинге}}<br />
{{Expert}}<br />
== Глютамин (Glutamine) ==<br />
[[Image:Glutamine source.jpg|150px|thumb|right|Содержание в продуктах]]<br />
'''Глютамин''' (англ. Glutamine) - условно незаменимая [[Аминокислоты|аминокислота]], входящая в состав [[Протеин|белка]] и необходимая для эффективного роста мышц и [[Как повысить и укрепить иммунитет (научный подход)|поддержки иммунной системы]]. Глютамин весьма распространен в природе, для человека является условно незаменимой аминокислотой. Глютамин в достаточно больших количествах циркулирует в крови и накапливается в мышцах. Глютамин является самой распространенной аминокислотой организма, а мышцы состоят из него на 60%, это лишний раз подчеркивает его значение в бодибилдинге. <br />
<br />
=== Глютамин в продуктах питания ===<br />
<br />
* '''Животные источники''': говядина, курица, рыба, яйца, молочные продукты.<br />
* '''Растительные источники''': капуста, свёкла, бобы, шпинат, петрушка. Небольшое количество свободного L-глютамина найдено в овощных соках и продуктах брожения, таких как мисо.<ref>Glutamine. Vitamins & health supplements.</ref><br />
<br />
=== Эффекты глютамина ===<br />
<br />
* Участвует в синтезе протеинов мышц <ref>Brosnan, John T. (2003), "Interorgan amino acid transport and its regulation", J. Nutr. 133 (6): 2068S–72S</ref> {{Wow}} Однако его влияние на прирост мышечной массы до сих пор не доказано. <ref>Ivy, John; Portman, Robert (2004), Nutrient Timing: The Future of Sports Nutrition, Laguna Beach, CA: Basic Health, p. 57</ref><br />
* Является источником энергии, наряду с глюкозой<ref>J. Carlos, Aledo (2004), "Glutamine breakdown in rapidly dividing cells: waste or investment?", BioEssays 26 (7): 778–85</ref><br />
* Оказывает [[антикатаболическое действие]] (подавляет секрецию [[кортизол]]а)<br />
* Вызывает подъем уровня [[Гормон роста|гормона роста]] (при употреблении 5 г ежедневно уровень ГР возрастает в 4 раза).<br />
* Укрепляет иммунитет. <ref>Castell, L. and Newsholme, E. (1997) The effects of oral glutamine supplementation on athletes after prolonged, exhaustive exercise. Nutrition 13, 738-742</ref><br />
* Ускоряет восстановление после тренировок, предотвращает развитие [[перетренированность|перетренированности]]<br />
<br />
== {{Wow}} Критика ==<br />
<br />
В журналах периодически встречаются статьи, где полезные эффекты глютамина полностью отрицаются. Яркий тому пример, статья "Действительно ли это работает: ГЛЮТАМИН" в журнале Железный мир. Автор приводит аргументы и исследования, опровергающие полезность глютамина, однако ни одной ссылки на исследования не представлено, не названо ни одного ученого. В данной статье мы постараемся устранить этот пробел, и привести ряд независимых исследований, которые показали, что '''глютамин малополезен в бодибилдинге'''. <br />
<br />
=== Исследования ===<br />
<br />
* '''Wilkinson SB, Kim PL, Armstrong D, Phillips SM. - Addition of glutamine to essential amino acids and carbohydrate does not enhance anabolism in young human males following exercise'''<br />
<br />
Цитата из заключения:<br />
<br />
:''Добавление глютамина в пищу не влияет на скорость синтезирования мышечного протеина после выполнения физических упражнений, как показал эксперимент в двух группах испытуемых. Также было показано, что смесь глютамина и углеводов не приводила к ускорению ресинтеза гликогена после тренировки, по сравнению с приемом чистых углеводов, однако снижала степень разрушения мышц. ''<br />
<br />
* '''Candow DG, Chilibeck PD, Burke DG, Davison KS - Effect of glutamine supplementation combined with resistance training in young adults.'''<br />
<br />
Цитата из заключения:<br />
<br />
:''Мы заключили, что прием глютаминовых добавок во время силового тренинга не оказывает влияния на физические показатели, рост мышц или скорость синтеза протеина в организме у молодых здоровых людей''<br />
<br />
* '''Williams MH - Facts and fallacies of purported ergogenic amino acid supplements'''<br />
<br />
Цитата из заключения:<br />
<br />
:''Не смотря на то, что прием глютамина был напрямую связан с увеличением концентрации этой аминокислоты в крови, его влияние на иммунную систему и [[перетренированность]] не было выявлено''<br />
<br />
* '''JOSE ANTONIO, MICHAEL S. SANDERS - The Effects of High-Dose Glutamine Ingestion on Weightlifting Performance'''<br />
<br />
Цитата из заключения:<br />
<br />
:''Не было выявлено различий в силовых показателях при выполнении жима ногами или жиме лежа в контрольной и плацебо группе. Эти данные могут говорить о том, что глютамин не влияет на силовые показатели атлетов.''<br />
<br />
=== {{Wow}} Вывод ===<br />
<br />
Фактически все положительные эффекты дополнительного приема глютамина были опровергнуты исследованиями. "Вероятно", организм человека не нуждается в дополнительных порциях этой аминокислоты даже при занятиях бодибилдингом и другими видами спорта, хотя многие профессионалы от бодибилдинга и пауэрлифтинга принимают данную аминокислоту, и очень лестно о ней отзываются в своих статьях и видео. Сергей Шелестов (IFFB Pro) яркий тому пример, что доказывает в очередной раз, что теория и практика это две разные, иногда противоречащие друг другу вещи.<br />
<br />
== Как принимать глютамин ==<br />
<br />
Рекомендуемые дозы глютамина 4-8 г в сутки. Оптимально разделить эту дозу на два приема: сразу после тренировки и перед сном. После/во время тренинга добавка быстро насыщает истощенный пул, подавляет [[Анаболизм и катаболизм|катаболизм]] и запускает мышечный рост. Перед сном глютамин рекомендуется принимать, потому что ночью вырабатывается [[гормон роста]], и глютамин может усиливать этот процесс. В дни отдыха принимайте в обед и перед сном.<br />
<br />
Лучше глютамин принимать на голодный желудок: за полчаса до еды или коктейля. Этого временного промежутка будет достаточно, чтобы большая часть аминокислоты уже усвоилась. Есть мнение, что именно пиковый подъем концентрации аминокислоты провоцирует максимальный выброс гормона роста.<br />
<br />
== Сочетание глютамина со спортивным питанием ==<br />
<br />
Глютамин хорошо сочетается со многими спортивными добавками, при этом происходит взаимное усиление эффектов. Оптимальное сочетание: глютамин + [[креатин]], а затем [[протеин]]. В эту связку можно включать [[предтренировочный комплекс|предтренировочные комплексы]], [[анаболические комплексы]] ([[тестостероновые бустеры]]) и другие добавки. Не смешивайте вместе глютамин и протеин, так как это снизит скорость абсорбции первого, принимайте их с разницей как минимум в 30 минут. Креатин и глютамин можно смешивать и принимать одновременно.<br />
<br />
== Глютамин - побочные эффекты ==<br />
<br />
Глютамин - это естественная аминокислота, которая постоянно поступает с пищей. Дополнительный прием глютамина не вреден для здоровья, и как правило не вызывает никаких побочных эффектов. Есть сообщения, где указывается на раздражающее действие глютамина на кишечник в больших дозах (более 15 г ). А принимать больше 10 г. бесполезно т.к. глютамина в организме человека усваивается только определённое количество , где то 4-8 г, а остальное лишнее выводится из организма .<br />
<br />
== Приобретение ==<br />
<br />
*[http://ersport.ru/shop/CID_8.html Заказать на Ersport.ru]<br />
*[http://sportmenu.ru/category_9.html Заказать на Sportmenu.ru]<br />
*[http://www.fitnesspoint.ru/catalog/aminokisloty/ Заказать на FitnessPoint.ru]<br />
*[http://vitahit.ru/katalog/glyutamin/ Заказать на Vitahit.ru]<br />
*[http://www.viofit.ru/shop/glutamine/ Заказать на Viofit.ru]<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Лучший глютамин - рейтинг]]<br />
*[[Аминокислоты]]<br />
*[[Список аминокислот]]<br />
*[[Ацетил-глютамин]] - новая форма глютамина<br />
<br />
== Ссылки ==<br />
<br />
<references/><br />
<br />
[[Категория:Спортивное_питание]][[Категория:Здоровье]][[Категория:Набор_массы]][[Категория:Увеличение_силы]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A1%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%BE%D0%BB&diff=51361Синтол2014-11-11T13:12:42Z<p>Dormiz: Откат правок 46.146.245.156 (обсуждение) к версии 79.164.156.166</p>
<hr />
<div>== Синтол ==<br />
{{#evp:youtube|X_wsEm0wL9w|Рич Пиана: "Я расскажу о синтоле ВСЕ! (часть 1)|right|300}}<br />
{{#evp:youtube|EsrVwbBmrvQ|Рич Пиана: "Я расскажу о синтоле ВСЕ! (часть 2)|right|300}}<br />
Синтол (Памп-н-Поуз). С середины 90-х годов XX в. в арсенале культуристов появился еще один препарат, подобно [[Формеболон (Эсиклен)|формеболону]] способствующий локальному увеличению объема мышцы в месте инъекции. Многочисленные статьи в зарубежной прессе и Интернете свидетельствуют о широком распространении синтола.<br />
<br />
Состав препарата производители держат в тайне, однако некоторые сведения о нем все же просачиваются и часто служат опорой для производителей поддельного препарата. Например, Дэн Дучейн утверждал, будто при анализе этого "чуда спортивной химии" он обнаружил только жирные кислоты с 8—12 атомами углерода в молекуле, лидокаин и бензиловый спирт. Вероятно, Дучейну попалась фальшивка. Отсутствие данных по составу затрудняет выяснение механизма действия препарата, однако по описаниям, встречающимся в литературе, можно сделать некоторые предположения. Возможный механизм действия включает увеличение объема волокон за счет всасывания в них масла или же "обтекания" волокон масляной основой.<br />
{{#evp:youtube|znCIzZ9JUQE|Результаты полученные с помощью синтола|right|300}}<br />
Вводят синтол 4—8-недельными курсами: сначала по 1 мл в мышцу с промежутком 3—5 дней, затем по 2 мл, и так до тех пор, пока мышца продолжает увеличиваться в объеме.<br />
<br />
По данным литературы, синтол позволяет увеличить обхват небольших мышц на 3—5 см. Рассасывается он относительно медленно: некоторые утверждают, будто основная часть препарата выводится в течение 3—5 лет.<br />
<br />
Изобретатель синтола Крис Кларк в интервью журналу "Flex" (июль 1998 г.) говорит о полной безопасности своего детища, однако с этим можно поспорить. Попадание масла в кровеносные сосуды может вызвать жировую эмболию со всеми вытекающими последствиями. Эту опасность не могут отрицать даже сторонники применения синтола в спорте. Случай с известным атлетом Милошем Сарцевым это подтвердил.<br />
{{#evp:youtube|90RkKNyYBJY|Последствия применения синтола|right|300}}<br />
Отклики спортсменов в прессе также дают понять, что использование синтола делает тренировки весьма тяжелыми из-за чрезмерного набухания мускулатуры. Естественно, это приводит к сокращению длительности и интенсивности занятий. Да и вряд ли человеку, у которого руки накачаны чем-то типа силикона, нужно работать интенсивно.<br />
<br />
Еще один аспект применения синтола — морально-этический. Вот мнение неоднократного "Mr. Olimpia" Дориана Ятса: "Мое отношение к синтолу такое же, как и ко всем имплантантам. Это попытка улучшить телосложение косметическими методами, избегая тяжелой работы, делающей бодибилдинг настоящим спортом. Насколько я понимаю, синтол не повышает результатов, а лишь надувает и искажает мышцы. Странной, неестественной формы дельты и бугристые трицепсы сейчас стали слишком часто встречаться на соревнованиях. Если манипуляции с синтолом и другими имплантантами не будут запрещены, бодибилдинг рискует потерять ту атлетическую притягательность, которую мы все так ценим".<br />
<br />
{{Шаблон:Сейфула}}<br />
{{#evp:youtube|4RCgGpdWhmQ|Шикарный синтоловый бицепс|right|300}}<br />
{{#evp:youtube|4I6TgIBFfGM|Синтол: Обзор от Денчика|right|300}}<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Анаболические стероиды]]<br />
*[[Метандростенолон]]<br />
*[[Нандролон]]<br />
*[[Гормон роста]]<br />
*[[Гормон роста или пептиды (сравнение)|Пептиды]]<br />
*[[Миостатин]]<br />
<br />
[[Категория:Фармакология]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A0%D0%B0%D0%B7%D0%BB%D0%B8%D1%87%D0%B8%D1%8F_%D1%82%D1%80%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%80%D0%BE%D0%B2%D0%BA%D0%B8_%D0%BD%D0%B0_%D1%81%D0%B8%D0%BB%D1%83_%D0%B8_%D0%BC%D0%B0%D1%81%D1%81%D1%83&diff=51360Различия тренировки на силу и массу2014-11-11T13:11:56Z<p>Dormiz: Откат правок 37.190.50.78 (обсуждение) к версии 77.66.231.111</p>
<hr />
<div>{{Expert}}<br />
== Различия тренировок на массу и силу ==<br />
<br />
В данной статье мы постарались собрать информацию, которая характеризует основные тактические и стратегические различия в тренинге на набор мышечной массы и на силу. Необходимо заметить, что существуют различные виды гипертрофии мышц: саркоплазматическая гипертрофия и миофибриллярная гипертрофия. <br />
<br />
''Саркоплазматическая гипертрофия'' - это рост мышечных клеток за счет преимущественного увеличения объема саркоплазмы, т. е. несократительной части волокон. Гипертрофия этого типа происходит за счет повышения содержания несократительных (в частности, митохондриальных) белков и метаболических резервов мышечных клеток: [[гликоген]]а, креатинфосфата, миоглобина и др. Сгущение капиллярной сети в результате тренировки также может вызывать некоторое увеличение объемов мышцы.<br />
<br />
''Миофибриллярная гипертрофия'' связана с увеличением числа и объема миофибрилл, т. е собственно-сократительного аппарата мышечных клеток. Одновременно с этим возрастает плотность миофибрилл в мышечном волокне. Данный тип гипертрофии мышечных волокон ведет к значительному росту силовых показатей мышцы. Существенно увеличивается и абсолютная сила мышцы, а при рабочей гипертрофии первого типа она или совсем не изменяется, или даже несколько уменьшается. По всей видимости, наиболее предрасположены к миофибриллярной гипертрофии [[быстрые мышечные волокна]]. Не трудно догадаться, что к первому виду стремятся бодибилдеры, ко второму виду - пауэрлифтеры. <br />
<br />
Многие авторы (например, В. Протасенко в своей книге "[[Думай! Или 'Супертренинг' без заблуждений]]") небеспричинно считают, что различия в тренинге не играют особой роли, поскольку сила мышцы прямо пропорциональна площади ее поперечного сечения и любая силовая нагрузка вне зависимости от вариационных параметров приводят к гипертрофии мышц обоих типов в равной степени. <br />
<br />
Ниже представлена таблица, основанная на данных, которые были получены из научных статей Paul Rogers "General Principles of Muscle Building - What the Science Says About Muscle Building Practices" и "General Principles of Strength Training" (2009 год). Эти статьи включают в себя наиболее современную, научно-подтвержденную собирательную информацию о подходах в силовом тренинге. <br />
<br />
{|- border="1" cellspacing="0" cellpadding="4"<br />
|- bgcolor="#CCCCCC" align="center"<br />
! Параметр<br />
! Тренировка на массу<br />
! Тренировка на силу<br />
|-<br />
|Питание<br />
|[[Диета для набора мышечной массы]]<br />
|Стандартная диета для набора мышечной массы может не подходить, если нужно остаться в прежней весовой категории. <br />
|-<br />
|[[Спортивное питание]] (по степени значимости)<br />
|[[Протеин]], [[BCAA]], [[гейнер]], креатин, предтренировочный комплекс, [[тестостероновые бустеры]]<br />
|[[Креатин]], [[предтренировочный комплекс]], протеин, гейнер, ВСАА, [[стимуляторы]]<ref>Имеет смысл использовать только перед соревнованиями для временного повышения силовых показателей, в качестве допинга</ref><br />
|-<br />
|Упражнения<br />
|Базовые и [[изолирующие упражнения]] ([[тренировочная программа]])<br />
|Программа включает главным образом [[базовые упражнения]]<br />
|-<br />
|[[Отдых между подходами]]<br />
|1-3 минуты (не продолжительно, для поддержания высокого уровня интенсивности)<br />
|3-5 минут (необходимо для полного восстановления креатинфосфатного депо)<br />
|-<br />
|Скорость мышечного сокращения при выполнении упражнения<br />
|Медленная и средняя (необходимо изменять)<br />
|Средняя и высокая (необходимо изменять скорость от одной тренировки к другой для предотвращения развития адаптации)<br />
|-<br />
|Количество [[повторение|повторений]] в [[сет]]е<br />
|6-12 (уточняется в зависимости от преобладающего типа мышечных волокон - [[ТЕСТ: соотношение медленных и быстрых мышечных волокон|тест на определение]]) частота может и должна меняться от одной тренировки к другой, с тем чтобы не допускать развитие адаптации мышц.<br />
|1-6 - частота меняется, так же как и в тренировках на массу<br />
|-<br />
|[[Оптимальная частота тренировок]]<br />
|1-5 в неделю в зависимости от программы<br />
|3-5 в неделю в зависимости от программы<br />
|-<br />
|[[Оптимальная продолжительность тренировки|Продолжительность тренировки]]<br />
|Чаще всего не рекомендуется тренироваться дольше 1 часа. <br />
|До 2х часов. Тренировка длительнее в связи с более долгими периодами отдыха между подходами.<br />
|-<br />
|[[Аэробные нагрузки]]<br />
|Часто включаются в программу<br />
|Редко используются<br />
|}<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Тренировочная программа для начинающих]]<br />
*[[Тренировочная программа для профессионалов]]<br />
*[[Тренировки для рельефа]]<br />
*[[Высокоинтенсивный тренинг]]<br />
<br />
=== Силовые программы ===<br />
<br />
*[[Тренировочная зона|Тренировки на силу в домашних условиях]]<br />
*[[Программа тренировки с собственным весом]]<br />
*[[Силовые упражнения с собственным весом]]<br />
*[[План силовых тренировок]]<br />
*[[Программа силовых тренировок]]<br />
<br />
== Приобретение ==<br />
<br />
*[http://fitnessdom.ru/katalog_tovarov/katalog/silovye_trenazhery/ganteli_shtangi_diski/ Гантели, гири, штанги, диски в салонах-магазинах ФитнесДом]<br />
<br />
== Примечания ==<br />
<br />
<references/><br><br />
[[Категория:Набор_массы]][[Категория:Увеличение_силы]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A1%D0%BA%D0%BE%D0%BB%D1%8C%D0%BA%D0%BE_%D0%BE%D1%82%D0%B4%D1%8B%D1%85%D0%B0%D1%82%D1%8C_%D0%BC%D0%B5%D0%B6%D0%B4%D1%83_%D0%BF%D0%BE%D0%B4%D1%85%D0%BE%D0%B4%D0%B0%D0%BC%D0%B8&diff=51359Сколько отдыхать между подходами2014-11-11T13:11:38Z<p>Dormiz: Откат правок 93.160.212.130 (обсуждение) к версии 136.169.240.241</p>
<hr />
<div>== Сколько отдыхать между подходами ==<br />
[[Image:lsu.gif|right|link=http://sportwiki.to/Лучшие_силовые_тренировки_для_мужчин]]<br />
<br />
''Читайте основную статью:'' [[отдых между подходами]]<br />
<br />
Во всяком случае, не столько, сколько потребуется, чтобы поболтать со знакомым у питьевого фонтана. Продолжительность отдыха между подходами — важный фактор, которому, тем не менее, зачастую уделяется недостаточное внимание. Чтобы осознать его значение, обратимся к физиологии упражнений. Чем меньше количество повторений и выше вес отягощения, тем больше вам потребуется отдыхать между подходами. И напротив, чем больше количество повторений и ниже вес отягощения, тем меньше нужно отдыхать между подходами. Почему? Работая с высоким весом отягощения, вы задействуете быстрые мышечные волокна, от которых в основном зависит ваша сила, но которые быстрее устают и требуют более продолжительного перерыва. Поэтому, предоставив им достаточное время для отдыха, вы обеспечите условия, необходимые для эффективной тренировки в течение каждого подхода. Когда же вы работаете с низким весом отягощения, то задействуете медленные мышечные волокна, которые не только выносливее быстрых, но и требуют менее продолжительного перерыва. В итоге даже после выполнения подхода с большим количеством повторений медленные мышечные волокна будут готовы к нагрузке после короткого отдыха.<br />
<br />
'''Вы можете использовать следующие основные рекомендации:'''<br />
<br />
*При выполнении 1-3 повторений: отдых 3-5 минуты<br />
*При выполнении 4-7 повторений: отдых 2-3 минуты<br />
*При выполнении 8-12 повторений: отдых 1-2 минуты<br />
*При выполнении 13 и более повторений: отдых 1 минута<br />
<br />
Вот в чем секрет. Эти цифры указывают на продолжительность отдыха, который необходим для того, чтобы затем продолжить работать с выбранной группой мышц. Но если вы мыслите стратегически, то в это время можете тренировать другую группу мышц, вместо того чтобы ждать, пока завершится время отдыха между подходами. Для этого можно использовать методики поочередных подходов и циклической тренировки. Они позволят вам сэкономить время, не принося в жертву результаты. Принцип прост: когда одна мышечная группа работает, вторая отдыхает. Ниже приводятся описания обеих методик.<br />
<br />
=== Поочередные подходы ===<br />
<br />
Выполните один подход упражнения, отдохните, затем выполните подход упражнения, нагружающего противоположную группу мышц (вы можете чередовать упражнения для верхней и нижней части тела), и снова отдохните. Повторяйте эту периодичность до тех пор, пока не выполните заданное количество подходов. Например, если вы делаете 6 повторений жима лежа, то можете отдыхать не 2 минуты, а одну. Затем вы выполняете тягу с гантелями и отдыхаете минуту. Включая время, которое потребуется для выполнения тяги с гантелями, вы отдыхаете более 2 минут перед следующим подходом [[жим лежа|жима лежа]]. В итоге вам удается более чем наполовину сократить время отдыха между подходами.<br />
<br />
=== Циклическая тренировка === <br />
<br />
Последовательно выполняйте три или более (четыре, пять или даже 10) упражнений без отдыха между подходами. Общий принцип в этом случае — чередовать упражнения для верхней и нижней части тела. Например, вы можете выполнять одно за другим следующие упражнения: приседание, жим лежа, подъем бедер, тяга с гантелями и т. д. Таким образом, когда вы тренируете мышцы нижней части тела, мышцы верхней части тела отдыхают и наоборот. Также, если захотите, можете отдыхать между подходами.<br />
<br />
Хотите опробовать эти методики? Используйте приведенную ниже информацию, которая поможет вам сочетать противоположные группы мышц.<br />
<br />
*Четырехглавая мышца бедра—задняя группа мышц бедра<br />
*Мышцы груди—мышцы верхней части спины<br />
*Мышцы плечевого пояса—широчайшая мышца спины<br />
*Бицепс—трицепс<br />
*Мышцы верхней части тела— мышцы нижней части тела<br />
*Мышцы верхней части тела—мышцы средней части тела<br />
*Мышцы нижней части тела — мышцы средней части тела<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Сколько повторений делать в подходе]]<br />
*[[Как определить рабочий вес]]<br />
*[[Сколько делать подходов]]<br />
*[[Оптимальная продолжительность тренировки]]<br />
*[[Сколько раз в неделю тренироваться]]<br />
*[[Сколько упражнений выполнять для одной группы мышц]]<br />
*[[Скорость выполнения упражнений]]<br><br><br />
[[Категория:Тренинг]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%90%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BB%D1%8C&diff=51349Андрогель2014-11-10T21:36:22Z<p>Dormiz: Откат правок 81.25.53.67 (обсуждение) к версии Nati</p>
<hr />
<div>{{DISPLAYTITLE:Андрогель - тестостерон гель}}<br />
{{Expert}}<br />
== Андрогель - тестостерон гель ==<br />
[[Image:Androgel.jpg|300px|thumb|right|Андрогель - тестостероновый гель]]<br />
<br />
'''Андрогель''' - препарат 1% [[тестостерон]]а в виде геля для нанесения на кожу, предназначенный для заместительной терапии. В настоящее время тестостерон гель является одним из самых часто прописываемых препаратов, назначаемых больным с пониженным уровнем тестостерона (гипогонадизм). Андрогель производится компанией Solvay Pharmaceuticals. Андрогель повышает уровень тестостерона в крови, проникая через кожные покровы. <br />
<br />
Также на рынке присутствует аналог Андрогеля - '''Тестим (Testim)''', который выпускается в тубах компанией Auxilium.<ref>www.testim.com</ref> Фактически нет никаких фармакологических отличий между этими препаратами. <br />
<br />
Большую известность Андрогель получил в результате скандала разгоревшегося в США несколько лет назад, когда выяснилось что известный тренер Trevor Graham заявил, что несколько популярных спортсменов применяют тестостерон гель для улучшения атлетических показателей. Позднее выяснилось, что спортсмены даже не догадывались о том, что используют гормональный препарат, ошибочно полагая, что втирают в кожу безобидные крема.<ref>www.washingtonpost.com/wp-dyn/articles/A33774-2004Dec3_2.html</ref><br />
<br />
=== Применение ===<br />
<br />
Тестостерон гель Андрогель имеет следующие преимущества:<br />
<br />
*Нет необходимости в выполнении инъекций<br />
*Более равномерное поступление гормона в кровь<br />
<br />
На этом преимущества геля тестостерона заканчиваются. В тоже время имеют место следующие недостатки:<br />
[[Image:Conc.jpg|300px|thumb|right|Разница в концентрации тестостерона при увеличении дозы препарата в 2 раза]]<br />
*Андрогель и другие тестостерон гели имеют очень высокую стоимость.<br />
*В бодибилдинге необходимо создание высокой концентрации [[Анаболические стероиды|анаболических гормонов]] в крови, что невозможно обеспечить через кожные покровы. На рисунке справа можно увидеть, что увеличение дозы препарата Андрогель приводит к увеличению концентрации тестостерона примерно на 150 единиц. Таким образом, для создания необходимой концентрации потребуется около 50 г геля, что существенно увеличивает расход препарата (экономически очень затратно), при этом делает его применение крайне неудобным. Нужно покрыть большой участок кожи препаратом, и даже в этом случае слой геля будет на столько толстым, что большая часть геля тестостерона останется на одежде. <br />
<br />
{{Wow}} Таким образом становится ясно, тестостерон гель - Андрогель нецелесообразно применять в бодибилдинге.<br />
<br />
== Андрогель - побочные эффекты ==<br />
<br />
Гель тестостерона Андрогель обладает таким же спектром побочных эффектов как [[тестостерон]]:<br />
<br />
*Подавление выработки эндогенного тестостерона<br />
*Повышение артериального давления<br />
*[[Гипертрофия простаты]]<br />
*Потеря волос<br />
*[[Гинекомастия]] <br />
*Накопление жидкости в организме<br />
*Подъем уровня вредного холестерина<br />
*Агрессия и раздражительность<br />
<br />
Перед применением препарата необходима консультация специалиста. <br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
* [[Тестостерон в таблетках]]<br />
* [[Рейтинг лучших стероидов]]<br />
* [[Лучшие курсы стероидов]] - практическое руководство по применению<br />
* [[Особенности тренировки со стероидами]]<br />
<br />
== Примечания ==<br />
<br />
<references/></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%9E%D1%84%D1%82%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BC%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B5_%D1%81%D1%80%D0%B5%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B0_(%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%82%D1%8B)&diff=51345Офтальмологические средства (препараты)2014-11-10T15:26:29Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div>{{Клинфарм4}}<br />
== Офтальмологические средства ==<br />
<br />
В начале статьи мы вкратце рассмотрим [[Строение глаза|анатомию]] и физиологию глаза, а также особенности [[Фармакодинамика|фармакодинамики]] и [[Фармакокинетика|фармакокинетики]] и путей введения офтальмологических средств. [[Вегетотропные средства]] используют в диагностике анизокории и миастении, лечении глаукомы, при проведении офтальмологических операций (в том числе в лазерной хирургии). [[Антибиотики (антимикробные средства)|Антимикробные средства]] назначают при флегмоне глазницы, конъюнктивите, кератите, эндофтальмите, ретините, увейте. [[Витамины]] и микроэлементы, применяемые как вспомогательные средства, а противовоспалительные средства важны в лечении увеита, ретинита, неврита зрительного нерва. Мы уделим внимание искусственным слезам и другим увлажняющим средствам, назначаемым при ксерофтальмии, а также осмотическим средствам, применяемым для снижения внутриглазного давления. Кроме того, рассматриваются перспективные методы терапевтической офтальмологии: иммунотерапия, вмешательства на [[Генная терапия наследственных заболеваний|генном]], молекулярном и клеточном уровне (в том числе применение ингибиторов протеинкиназы С при диабетической ретинопатии), использование нейропротекторных средств при глаукоме.<br />
<br />
== Историческая справка == <br />
<br />
В Месопотамии (3000—4000 гт. до н. э.) глазные болезни связывали с вселением нечистой силы и лечили их при помощи религиозных обрядов, дополнительно используя растительные, животные и минеральные вещества. Во времена Гиппократа (460—375 гг. до н. э.) — основоположника древнегреческой медицины — были описаны сотни средств для лечения глазных болезней. Гален и Сусрута классифицировали болезни глаз по анатомическому принципу и использовали предложенные Гиппократом методы лечения (в том числе хирургические) (Duke-Elder, 1962; Albert and Edwards, 1996).<br />
<br />
Долгое время глазные болезни лечили эмпирически, используя препараты, предназначавшиеся для лечения внутренних заболеваний. Так, еще в начале XVII века в медицине применяли нитрат серебра. Позже Креде предложил использовать это средство для профилактики конъюнктивита у новорожденных, который часто приводил к слепоте (в то время его основным возбудителем была Neisseria gonorrhoeae). В XIX веке из растений выделили многочисленные органические вещества и стали назначать их при глазных болезнях. Алкалоиды белладонны использовали как яд, в лечении бронхиальной астмы, в косметических целях, а в начале 1800-х гт. белену и белладонну стали применять для лечения ирита. В 1832 г. был выделен атропин, который сразу нашел применение в офтальмологии. В 1875 г. был выделен пилокарпин; в 1877 г. обнаружили, что он способен снижать внутриглазное давление, и это средство стало основой безопасного и эффективного лечения глаукомы.<br />
<br />
== Краткие сведения об анатомии и о физиологии глаза == <br />
<br />
Глаз — это высокоспециализированный сенсорный орган. Он отделен от системного кровотока несколькими барьерами: кровь—сетчатка, кровь—водянистая влага, кровь—стекловидное тело. Благодаря такой изоляции глаз представляет собой уникальную фармакологическую лабораторию для изучения, в частности, вегетативных влияний и воспалительных процессов. Глаз — самый доступный для исследования орган. Тем не менее доставка препаратов в ткани глаза одновременно и проста, и сложна (Robinson, 1993).<br />
<br />
=== Вспомогательные органы глаза === <br />
<br />
Костным вместилищем для глазного яблока служит глазница, имеющая многочисленные расщелины и отверстия, через которые проходят нервы, мышцы, сосуды (рис. 66.1). Жировая клетчатка и соединительнотканные связки (в том числе влагалище глазного яблока, или тенонова капсула) являются его опорой, а шесть глазодвигательных мышц управляют движениями. Позади глазного яблока находится ретробульбарное пространство. Для безопасного введения препаратов под конъюнктиву, в эписклеральное (теноново) или ретробульбарное пространство нужно хорошо знать анатомию глазницы и глазного яблока. Веки выполняют ряд функций, наиболее важная из которых — защита глаза от механических и химических воздействий — возможна благодаря ресницам и обильной чувствительной иннервации. Мигание — это согласованные сокращения круговой мышцы глаза, мышцы, поднимающей верхнее веко, и мышцы Мюллера; при мигании слезная жидкость распределяется по поверхности роговицы и конъюнктивы. В среднем человек мигает 15-20 раз за минуту. Наружная поверхность века покрыта тонкой кожей, а внутренняя выстлана конъюнктивой век — богатой сосудами слизистой, которая продолжается в конъюнктиву глазного яблока. В месте перехода конъюнктивы с верхнего и нижнего век на глазное яблоко образуются верхний и нижний своды конъюнктивы. Лекарственные средства обычно вводят в нижний свод.<br />
<br />
Слезный аппарат состоит из желез и выводящих протоков (рис. 66.2). Слезная железа расположена в верхненаружной части глазницы; кроме того, в конъюнктиве имеются мелкие добавочные слезные железы (рис. 66.1). Слезная железа иннервируется вегетативными волокнами (табл. 66.1). Блокадой ее парасимпатической иннервации объясняются жалобы на сухость глаз у больных, принимающих препараты с [[Блокаторы М-холинорецепторов|М-холиноблокирующим действием]], например [[антидепрессанты]], [[Противогистаминные препараты|Н1-блокаторы]] и [[Болезнь Паркинсона (препараты)|антипаркинсонические средства]]. В толще хряща каждого века располагаются мейбомиевы железы (рис. 66.1), их жировой секрет препятствует испарению слезной жидкости. В случае поражения этих желез (при розовых угрях, мейбомите) структура и функция пленки слезной жидкости, покрывающей роговицу и конъюнктиву, может нарушаться.<br />
<br />
Пленку слезной жидкости можно представить в виде трех слоев. Наружный слой в основном образуют липиды, выделяемые мейбомиевыми железами. Средний слой (на него приходится 98%) состоит из влаги, вырабатываемой слезной железой и добавочными слезными железами. Внутренний слой, граничащий с эпителием роговицы, — это слизь, которую выделяют бокаловидные клетки конъюнктивы. Содержащиеся в слезной жидкости питательные вещества, ферменты и иммуноглобулины питают и защищают роговицу.[[Image:Gm66_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.1. Анатомия глазного яблока, глазницы и век.]][[Image:Gm66_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.2. Анатомия слезных органов.]]<br />
<br />
Слезоотводящие пути начинаются от маленьких слезных точек, расположенных у внутреннего угла глаза на верхнем и нижнем веках. При мигании слезная жидкость попадает в слезные точки, затем в слезные канальцы, слезный мешок, и, наконец, в носослезный проток, который открывается под нижней носовой раковиной (рис. 66.2). Слизистая нижнего носового хода выстлана мерцательным эпителием и обильно кровоснабжается; по этой причине применяемые местно офтальмологические средства могут попадать через слезоотводящие пути непосредственно в кровоток.<br />
<br />
'''Влияние вегетативных нервов на глаз и его вспомогательные органы'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td rowspan="2"><br />
<p>Ткань</p></td><td colspan="2"><br />
<p>Адренорецепторы</p></td><td colspan="2"><br />
<p>Холинорецепторы</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Подтип</p></td><td><br />
<p>Эффекты</p></td><td><br />
<p>Подтип</p></td><td><br />
<p>Эффекты</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эпителий роговицы</p></td><td><br />
<p>β<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p>Не известны</p></td><td><br />
<p>М<sup>а</sup></p></td><td><br />
<p>Не известны</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эндотелий роговицы</p></td><td><br />
<p>β<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p>Не известны</p></td><td><br />
<p>Не определен</p></td><td><br />
<p>Не известны</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Дилататор зрачка</p></td><td><br />
<p>а1</p></td><td><br />
<p>Мидриаз</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Сфинктер зрачка</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>М<sub>3</sub></p></td><td><br />
<p>Миоз</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Трабекулярная сеточка</p></td><td><br />
<p>β<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p>Не известны</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эпителий ресничных отростков<sup>6</sup></p></td><td><br />
<p>а2/β2</p></td><td><br />
<p>Продукция водянистой влаги</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ресничная мышца</p></td><td><br />
<p>β<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p>Расслабление</p></td><td><br />
<p>м,</p></td><td><br />
<p>Сокращение (аккомодация)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Слезная железа</p></td><td><br />
<p>а1</p></td><td><br />
<p>Секреция</p></td><td><br />
<p>М<sub>г</sub>, М<sub>3</sub></p></td><td><br />
<p>Секреция</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Пигментный эпителий сетчатки</p></td><td><br />
<p>а1/β<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p>Не известны; возможно, транспорт воды</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td colspan="5"><br />
<p><sup>а</sup> Эпителий роговицы большинства видов содержит много ацетилхолина и холинацетилтрансферазы, однако функции ацетилхолина здесь пока не ясны (Baratz et al., 1987; Wilson and McKean, 1986).</p><br />
<p><sup>6</sup> Эпителий ресничных отростков является также точкой приложения ингибиторов карбоангидразы. Карбоангидраза 11 представлена во внутреннем (содержащем пигментные клетки) и в наружном (лишенном пигмента) слоях эпителия, покрывающего ресничное тело (Wistrand et al., 1986). <sup>в</sup> Хотя β<sub>2</sub>-адренорецепторы опосредуют расслабление ресничной мышцы, они почти не влияют на аккомодацию.</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
=== Глазное яблоко === <br />
<br />
Выделяют передний и задний отделы глаза (рис. 66.3, А). К переднему отделу относят роговицу (в том числе лимб), переднюю и заднюю камеры, трабекулярную сеточку, венозный синус склеры (шлеммов канал), радужку, хрусталик, ресничный поясок (циннову связку), ресничное тело. Задний отдел состоит из склеры, собственно сосудистой оболочки, стекловидного тела, сетчатки, зрительного нерва.<br />
<br />
'''Передний отдел'''. Роговица прозрачна, лишена сосудов и состоит из пяти слоев: эпителия, передней пограничной пластинки (боуменовой оболочки), стромы, задней пограничной пластинки (десцеметовой оболочки), эндотелия (рис. 66.3, Б).<br />
<br />
Эпителий роговицы препятствует проникновению чужеродных веществ, в том числе лекарственных средств; его клетки располагаются в 5—6 слоев. Под базальной мембраной эпителия лежит слой коллагеновых волокон — передняя пограничная пластинка (боуменова оболочка). Примерно 90% всей толщины роговицы приходится надолго стромы. Строма гидрофильна и состоит из расположенных особым образом пластинок коллагеновых волокон, которые синтезируются плоскими отростчатыми клетками (разновидностью фибробластов). Затем следует задняя пограничная пластинка (десцеметова оболочка) которая является базальной мембраной эндотелия роговицы. Он, в свою очередь, образован одним слоем соединенных плот-ными контактами клеток и отвечает за процессы активного транспорта между роговицей и водянистой влагой передней камеры; как и эпителий, эндотелий является гидрофобным барьером. Таким образом, чтобы проникнуть через роговицу, лекарственное средство должно преодолеть гидрофобно-гидрофильно-гидрофобный барьер.<br />
<br />
Зона перехода роговицы в склеру называется лимбом; его ширина составляет 1—2 мм. Снаружи от лимба располагается эпителий конъюнктивы (содержит стволовые клетки), поблизости берут начало влагалище глазною яблока и эписклера, ниже проходят венозный синус склеры, трабекулярная сеточка, в том числе ее роговично-склеральная часть (рис. 66.3, Б). Как и слезная жидкость, кровеносные сосуды лимба обеспечивают питание и иммунную защиту роговицы. Передняя камера вмещает около 250 мкл водянистой влаги. Радужно-роговичный угол спереди ограничен роговицей, сзади — корнем радужки. Над его вершиной расположены трабекулярная сеточка и венозный синус склеры. Задняя камера вмещает примерно 50 мкл водянистой влаги и ограничена задней поверхностью радужки, передней поверхностью хрусталика, ресничным пояском (цинковой связкой) и частью внутренней поверхности ресничного тела.[[Image:Gm66_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.3. А. Анатомия глазного яблока. Б. Передний отдел глаза: роговица, хрусталик, ресничное тело, радужно-роговичный угол.]]<br />
<br />
Обмен водянистой влаги и регуляция внутриглазного давления. Водянистая влага выделяется ресничными отростками, через зрачок попадает из задней камеры в переднюю, после чего просачивается через трабекулярную сеточку в венозный синус склеры. Оттуда водянистая влага поступает в эписклеральные вены, а затем — в системный кровоток. Этим путем оттекает 80—95% водянистой влаги, и при глаукоме он служит основной точкой приложения [[Стимуляторы М-холинорецепторов|М-холиностимуляторов]]. Другой путь оттока — увеосклеральный (через ресничное тело в перихориоидальное пространство) — точка приложения некоторых аналогов простагландинов.<br />
<br />
По состоянию радужно-роговичного угла различают открытоугольную и закрытоугольную глаукому; первая встречается гораздо чаще. Современное медикаментозное лечение открытоугольной глаукомы направлено на снижение продукции водянистой влаги и усиление ее оттока. Предпочтительный метод лечения закрытоугольной глаукомы — иридэктомия (в том числе лазерная), однако для немедленного купирования приступа и устранения отека роговицы перед операцией используют лекарственные средства. Как уже говорилось в других главах, у людей с предрасположенностью к приступам закрытоугольной глаукомы (обычно с мелкой передней камерой глаза) внутриглазное давление может резко повыситься после приема М-холиноблокаторов, адренергических средств и Н1-блокаторов. Однако обычно эти люди не догадываются о грозящей им опасности — они считают себя здоровыми и даже не подозревают, что у них высок риск приступа закрытоугольной глаукомы. В инструкциях же к перечисленным препаратам при описании побочных эффектов не всегда указывают форму глаукомы. По этой причине подобных препаратов избегают больные открытоугольной глаукомой, которая наиболее распространена в США, хотя таким больным эти препараты не противопоказаны. При наличии описанных анатомических особенностей М-холиноблока-торы, адренергические средства и Н1-блокаторы могут вызвать расширение зрачка и чрезмерное смещение хрусталика вперед. В результате нарушается отток водянистой влаги из задней камеры в переднюю, давление в задней камере возрастает, корень радужки прижимается к стенке радужно-роговичного угла и блокирует всасывание в нем водянистой влаги, из-за чего еще больше повышается внутриглазное давление.<br />
<br />
'''Радужка и зрачок'''. В сосудистой оболочке выделяют три отдела: радужку, ресничное тело и собственно сосудистую оболочку. Передняя поверхность радужки образована стромой, которая не имеет четкого строения и содержит меланоциты, кровеносные сосуды, гладкие мышцы, парасимпатические и симпатические нервы. Цвет радужки определяется количеством меланоцитов в строме. От этих индивидуальных различий зависит распределение лекарственных средств, связывающихся с меланином (см. ниже). Задняя поверхность радужки покрыта двухслойным пигментным эпителием. Спереди от него находится гладкомышечный дилататор зрачка, волокна которого расположены радиально и имеют [[Симпатическая нервная система|симпатическую иннервацию]] (рис. 66.4); при сокращении этой мышцы зрачок расширяется. У края зрачка находится гладкомышечный сфинктер зрачка, который состоит из циркулярных волокон и имеет парасимпатическую иннервацию; его сокращение приводит к сужению зрачка. Применение мидриатиков для расширения зрачка (например, при офтальмоскопии) и фармакологических проб (например, при анизокории у больных с синдромами Горнера или Холмса—Эйди) см. в табл. 66.2. На рис. 66.5 описан диагностический алгоритм при анизокории. Ресничное тело. Оно выполняет две важные функции: двухслойный эпителий ресничных отростков выделяет водянистую влагу, а ресничная мышца обеспечивает аккомодацию. Передняя часть ресничного тела, называемая ресничным венцом, состоит из 70—80 ресничных отростков. Задняя часть называется ресничным кружком, или плоской частью. Ресничная мышца состоит из наружных продольных, средних радиальных и внутренних циркулярных волокон. При активации парасимпатической нервной системы они согласованно сокращаются, приводя к расслаблению волокон ресничного пояска, из-за чего хрусталик становится более выпуклым и смещается несколько вперед, а на сетчатке фокусируется изображение близко расположенных предметов. Этот процесс, называемый аккомодацией, позволяет проецировать на сетчатку изображения предметов, расположенных на различном расстоянии от глаза; его подавляют М-холиноблокаторы (паралич аккомодации). При сокращении ресничной мышцы склеральная шпора отходит назад и внутрь, из-за чего расширяются пространства между пластинами трабекулярной сеточки. С этим, по крайней мере отчасти, связано снижение внутриглазного давления при приеме М-холиностимуляторов и ингибиторов АХЭ.[[Image:Gm66_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.4. Вегетативная иннервация глаза (А — симпатические нервы, Б — парасимпатические нервы).]]<br />
<br />
'''Реакция зрачка на лекарственные средства'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Клиническая ситуация</p></td><td><br />
<p>Препарат*</p></td><td><br />
<p>Реакция зрачка</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Норма</p></td><td><br />
<p>Адреностимуляторы</p></td><td><br />
<p>Мидриаз</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Норма</p></td><td><br />
<p>М -холиностимуляторы</p></td><td><br />
<p>Миоз</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Синдром Горнера</p></td><td><br />
<p>Кокаин 4—10%</p></td><td><br />
<p>Не расширяется</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Преганглионарное повреждение</p></td><td><br />
<p>Гидроке иамфета м и н 1%</p></td><td><br />
<p>Мидриаз</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Постганглионарное повреждение</p></td><td><br />
<p>Гидроксиамфетамин 1%</p></td><td><br />
<p>Не расширяется</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Синдром Холмса—Эйди</p></td><td><br />
<p>Пилокарпин 0,05— 0,1%<sup>6</sup></p></td><td><br />
<p>Миоз</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Норма</p></td><td><br />
<p>Опиоиды (внутрь или в/в)</p></td><td><br />
<p>Точечные</p><br />
<p>зрачки</p></td></tr><br />
</table><br />
Растворы пилокарпина указанной концентрации не выпускаются, обычно их готовит лечащий врач или фармацевт. Перед пилокарпиновой пробой нельзя проводить манипуляций на роговице (измерять внутриглазное давление или проверять ее чувствительность), чтобы не нарушить ее барьерную функцию. В норме зрачок не реагирует на пилокарпин в такой низкой концентрации; однако при синдроме Холмса—Эйди наблюдается феномен повышения чувствительности денервированных структур, из-за чего зрачок сужается.<br />
<br />
'''Хрусталик'''. Диаметр хрусталика составляет около 10 мм. Он имеет форму двояковыпуклой линзы, прозрачен, заключен в капсулу и поддерживается волокнами ресничного пояска, отходящими от ресничного тела. В основном хрусталик состоит из хрусталиковых волокон, а эпителий, из которого они образуются, покрывает изнутри лишь переднюю часть капсулы. Образование волокон происходит на протяжении всей жизни.<br />
<br />
'''Задний отдел'''. Доставка лекарственных средств (как при местном, так и при системном применении) в задний отдел глаза особенно сложна из-за наличия различных барьеров (см. выше).<br />
<br />
'''Склера'''. Это самая наружная оболочка глазного яблока. Склера покрыта эписклерой, снаружи от которой располагается влагалище глазного яблока (тенонова капсула) либо конъюнктива. Между поверхностными коллагено-выми волокнами склеры берут начало сухожилия шести глазодвигательных мышц. Склеру пронизывают многочисленные сосуды, снабжающие собственно сосудистую оболочку, ресничное тело, зрительный нерв, радужку.<br />
<br />
Сосуды собственно сосудистой оболочки снабжают наружную часть сетчатки посредством капиллярной сети, расположенной в хориокапиллярной пластинке. Между наружными слоями сетчатки и хориокапиллярной пластинкой расположены базальная пластинка (мембрана Бруха) и пигментный эпителий; благодаря плотным контактам между его клетками сетчатка отделена от собственно сосудистой оболочки. Пигментный эпителий выполняет много функций, в том числе участвует в метаболизме витамина А (гл. 64), фагоцитозе наружного сегмента фоторецепторов, во многих транспортных процессах. Сетчатка. Эта тонкая, прозрачная, высокоорганизованная оболочка состоит из нейронов, глиальных клеток и кровеносных сосудов. Из всех отделов глаза зрительная часть сетчатки изучалась наиболее интенсивно (Dowling, 1987). На основе уникального строения и биохимии фоторецепторов была предложена модель зрительного восприятия (Stryer, 1987). Изучены гены, кодирующие родопсин, и его молекулярная структура (Khorana, 1992), благодаря чему он стал отличной моделью для изучения [[Рецепторы, связанные с G-белками|рецепторов, сопряженных с G-белками]]. Возможно,это поможет создать направленные методы лечения некоторых врожденных заболеваний сетчатки.[[Image:Gm66_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.5. Диагностический алгоритм при анизокории.]]<br />
<br />
'''Стекловидное тело'''. Оно находится в центре глазного яблока, занимает около 80% его объема и на 99% состоит из воды, коллагена II типа, гиалуроновой кислоты и протеогликанов. Кроме того, в нем содержатся глюкоза, аскорбиновая кислота, аминокислоты, множество неорганических солей (Sebag, 1989).<br />
<br />
'''Зрительный нерв'''. Его функция — передача нервных импульсов от сетчатки в ЦНС. Зрительный нерв покрыт миелином и состоит из 1) внутриглазной части (при офтальмоскопии имеет вид диска зрительного нерва диаметром 1,5 мм), 2) глазничной части, 3) внутриканальной части, 4) внутричерепной части. Оболочки зрительного нерва являются непосредственным продолжением оболочек головного мозга. Сегодня стало возможным патогенетическое лечение некоторых заболеваний зрительного нерва. Например, при неврите зрительного нерва наиболее эффективен метилпреднизолон в/в (Beck et al., 1992,1993), а у больных с нейропатией зрительного нерва, обусловленной глаукомой, нужно прежде всего снизить внутриглазное давление.<br />
<br />
== Фармакокинетика и побочные эффекты офтальмологических средств ==<br />
<br />
=== Пути повышения биодоступности лекарственных средств === <br />
<br />
На биодоступность офтальмологических средств влияют pH, вид соли, лекарственная форма, состав растворителя, осмоляльность, вязкость. Особенности различных путей введения перечислены в табл. 66.3. Большинство офтальмологических средств выпускаются в водных растворах, а плохо растворимые вещества — в суспензиях.<br />
<br />
Чем дольше препарат находится в конъюнктивальном мешке, тем лучше он всасывается. С этой целью разработаны многие лекарственные формы — глазные гели, мази, пленки, одноразовые мягкие контактные линзы, коллагеновые линзы. Глазные гели (например, 4% гель с пилокарпином) всасываются путем диффузии после разрушения оболочки из растворимого полимера. В качестве полимеров применяют эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт, карбомер, полиакриламид, сополимер винилметилового эфира с малеиновым ангидридом, полоксамер 407. Мази обычно делают на основе вазелинового масла или вазелина; в этой лекарственной форме выпускаются многие антибактериальные препараты и средства, расширяющие и сужающие зрачок. Выделение препарата из глазных пленок благодаря равномерной диффузии подчиняется кинетике первого порядка, поэтому в течение некоторого времени препарат выделяется в слезную жидкость с более постоянной скоростью (например, пилокарпин со скоростью 20 или 40 мкг/ч), чем при одномоментном введении той же дозы. Несмотря на эти преимущества, глазные пленки так и не получили широкого распространения, возможно, из-за высокой стоимости и сложностей в применении.<br />
<br />
=== Фармакокинетика === <br />
<br />
Основные законы [[Фармакокинетика: биодоступность, экскреция, клиренс, распределение|фармакокинетики]], которые справедливы для системного применения, не вполне применимы к офтальмологическим средствам (Schoenwald, 1993; DeSantis and Patil, 1994). Принципы всасывания, распределения и элиминации те же, но из-за особых путей введения офтальмологических средств приходится учитывать и другие важные параметры (табл. 66.3, рис. 66.6). Выпускается множество лекарственных форм для наружного применения. Кроме того, препараты можно вводить субконъюнктивально, в эписклеральное (теноново) пространство, ретробульбарно (рис. 66.1, табл. 66.3). Например, для повышения биодоступности антибактериальные препараты и глюкокортикоиды, а также анестетики перед операцией назначают в виде инъекций. После операции по поводу глаукомы можно субконъюнктивально ввести антиметаболит фторурацил, чтобы замедлить пролиферацию фибробластов и предупредить рубцевание. При эндофтальмите антибактериальные препараты вводят в глазное яблоко (например, в стекловидное тело). Некоторые антибактериальные препараты даже при небольшом превышении терапевтической концентрации могут оказывать токсическое действие на сетчатку; следовательно, дозу препарата для введения в стекловидное тело нужно тщательно подбирать.[[Image:Gm66_6.jpg|250px|thumb|Рисунок 66.6. Возможные пути всасывания местных офтальмологических средств.]]<br />
<br />
'''Особенности некоторых путей введения офтальмологических средств'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Путь введения</p></td><td><br />
<p>Всасывание</p></td><td><br />
<p>Достоинства и показания</p></td><td><br />
<p>Недостатки и меры предосторожности</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Наружно</p></td><td><br />
<p>Быстрое, зависит от лекарственной формы</p></td><td><br />
<p>Простой, дешевый, относительно безопасный</p></td><td><br />
<p>Выполняется самостоятельно, поэтому возможно несоблюдение предписаний врача; токсическое влияние на роговицу, конъюнктиву, слизистую носа; системные побочные эффекты из-за всасывания в полости носа</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Субконъюнктивально, в эписклеральное пространство, ретробульбарно</p></td><td><br />
<p>Быстрое или медленное, зависит от лекарственной формы</p></td><td><br />
<p>Воспалительные процессы переднего отдела глаза, хориоидит, кистовидный отек желтого пятна</p></td><td><br />
<p>Местные побочные эффекты, повреждение тканей (в том числе глазного яблока, зрительного нерва и глазодвигательных мышц), окклюзия центральной артерии или вены сетчатки, прямое токсическое действие на сетчатку при случайном проколе глазного яблока</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>В глазное яблоко (переднюю и заднюю камеры)</p></td><td><br />
<p>Быстрое</p></td><td><br />
<p>Операции на переднем отделе глаза</p></td><td><br />
<p>Токсическое влияние на роговицу</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>В стекловидное тело</p></td><td><br />
<p>Немедленная и полная доставка к мишени, мгновенный местный эффект</p></td><td><br />
<p>Эндофтальмит, ретинит</p></td><td><br />
<p>Токсическое влияние на сетчатку</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Фармакокинетику препаратов для системного применения легко изучать, измеряя их концентрацию в крови, а при исследовании офтальмологических средств нужно получить образцы тканей и жидких сред глаза, что гораздо сложнее. По этой причине фармакокинетику офтальмологических средств изучают на животных (обычно на кроликах) (McDonald and Shadduck, 1977). <br />
<br />
'''Всасывание'''. При местном применении скорость и степень всасывания офтальмологических средств зависит от следующих факторов: времени пребывания в конъюнктивальном мешке и слезной жидкости, покрывающей роговицу, степени оттока через слезоотводящие пути, связывания с белками слезной жидкости, разрушения ферментами тканей и слезной жидкости, диффузии через роговицу и конъюнктиву (Lee, 1993). Время пребывания в конъюнктивальном мешке и на поверхности роговицы можно увеличить, меняя лекарственную форму препарата. Всасываясь со слизистой носа, куда офтальмологические средства поступают через носослезный проток, они могут попасть в кровоток, минуя печень, а значит, вызвать системные [[побочные эффекты]], особенно при длительном применении. Возможные пути попадания офтальмологических средств в системный кровоток схематично показаны на рис. 66.6.<br />
<br />
Чтобы препарат оказывал местные эффекты, он должен проникнуть через роговицу либо через конъюнктиву и склеру. Поэтому после закапывания в глаз препарат появляется в водянистой влаге не сразу, а лишь через определенное время. Простая диффузия происходит благодаря градиенту концентрации между пленкой слезной жидкости и эпителием роговицы или конъюнктивы. На этот процесс влияет химическая структура вещества, в том числе размер и пространственное строение молекул. Мы уже говорили о том, что роговицу можно рассматривать как гидрофобно-гидрофильно-гидрофобный барьер (эпителий и эндотелий препятствуют проникновению гидрофильных, а строма — гидрофобных веществ). Таким образом, в идеале офтальмологический препарат должен быть амфифильным (то есть растворяться как в воде, так и в липидах).<br />
<br />
Степень всасывания препарата приблизительно линейно зависит от его концентрации в слезной жидкости, покрывающей роговицу. При некоторых заболеваниях роговицы (например, эпителиальном или стромальном кератите, язве роговицы) всасывание может меняться. Проницаемость роговицы для нового препарата можно определить в эксперименте, а также предсказать теоретически, зная коэффициент распределения препарата между октанолом и водой (степень липофильности) или степень его ионизации (для ионизируемых препаратов). Однако это дает лишь приблизительную оценку, так как не учитываются многие другие факторы, влияющие на всасывание через роговицу (например, частота мигания, разбавление слезной жидкостью, отток через слезоотводящие пути, связывание препарата с белками и тканями, всасывание через конъюнктиву). Распределение. Офтальмологические средства могут попадать в кровоток, всасываясь через слизистую носа. Кроме того, проникая через роговицу либо через конъюнктиву и склеру, препарат накапливается в водянистой влаге, которая затем через трабекулярную сеточку оттекает в венозный синус склеры; это другой возможный путь попадания препарата в кровоток (рис. 66.3, Б). В некоторых отделах глаза большое значение имеет связывание препаратов с меланином. Например, при введении а-[[Альфа-адреностимуляторы|адреностимуляторов]] зрачок медленнее расширяется у здоровых добровольцев с темной радужкой (Obianwu and Rand, 1965). Атропин, меченный радиоактивным изотопом, в радужке обычных кроликов (не альбиносов) активно связывается с меланином (Salazar et al., 1976). Вместе с тем подмечено, что при введении атропина расширение зрачка у обычных кроликов длится дольше, чем у альбиносов, а потому полагают, что связывание с меланином — это своего рода естественное депо, обеспечивающее длительное высвобождение препарата. Препараты могут связываться также с меланином, содержащимся в пигментном эпителии сетчатки. Накопление в последнем хлорохина вызывает токсическую ретинопатию, которая сопровождается ухудшением зрения (кроме того, хлорохин вызывает помутнение роговицы и хрусталика).<br />
<br />
=== Метаболизм === <br />
<br />
Офтальмологические средства могут в значительной степени разрушаться многочисленными ферментами тканей глаза: эстеразами, оксидоредуктазами, лизосомными ферментами, пептидазами, глюкуронил- и сульфотрансферазами, глутатионтрансферазами, K.OMT, МАО, 6(3-гидроксилазой (Lee,1992). Созданы препараты-предшественники, из которых под действием эстераз образуются активные соединения. Например, из дипивефрина (Mandell et al., 1978) образуется адреналин, а из латанопроста — простагландин F2a (Stjemschantz and Resul, 1992); оба препарата используют при глаукоме. При попадании в системный кровоток офтальмологические средства элиминируются печенью и почками.[[Image:Gm1409.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула латанопроста]]<br />
<br />
=== Побочные эффекты === <br />
<br />
Все офтальмологические средства могут попадать в кровоток, а значит, способны оказывать системные побочные эффекты. Поскольку почти все такие средства применяются местно, то могут возникать и местные побочные эффекты, связанные с аллергическими реакциями или прямым токсическим действием на роговицу, конъюнктиву, кожу вокруг глаз, слизистую носа. Глазные капли и растворы для контактных линз обычно содержат антисептики, например бензал-кония хлорид, хлорбутанол, комплексобразующие средства, тиомерсал. В частности, бензалкония хлорид может стать причиной точечного кератита или язвы роговицы (Grant and Schu-man, 1993).<br />
<br />
== Лечебное и диагностическое применение офтальмологических средств ==<br />
<br />
== Антимикробные препараты ==<br />
<br />
'''[[Антибактериальные средства]]'''. Сегодня для местного применения в офтальмологии выпускается много таких средств (табл. 66.4). Фармакология и химическая структура отдельных препаратов уже обсуждались в других главах. При выборе препарата и пути введения нужно руководствоваться данными физикального обследования, посева и определения чувствительности к антибактериальным средствам. При тяжелых инфекциях глаз (например, язвах роговицы, эндофтальмите) можно использовать специально приготовленные лекарственные формы. Для их приготовления фармацевт должен знать особенности стерилизации офтальмологических средств. <br />
<br />
'''Применение'''. В клинической практике часто встречаются инфекции кожи, век, конъюнктивы, слезных органов, флегмона глазницы по отношению к глазничной перегородке может быть пресептальной и постсептальной. Врач должен знать об изменениях спектра возбудителей, вызывающих флегмону глазницы; так, после внедрения в 1985 г. вакцины против Haemophilus influenzae типа В этот возбудитель стал встречаться гораздо реже (Ambati et al., 2000). В зависимости от конкретной клинической ситуации (предшествующая травма, синуситы, возраст больного, нарушения иммунитета) антибактериальные средства назначают внутрь или парентерально.<br />
<br />
'''Дакриоцистит''' — это воспаление слезного мешка. У детей (чаще грудного возраста) он возникает обычно с одной стороны и обусловлен обструкцией носослезного протока. У взрослых дакриоцистит и дакриоканаликулит (воспаление слезных канальцев) могут вызвать Staphylococcus aureus, Actinomyces israelii, различные виды Streptococcus и Candida.<br />
<br />
К воспалительным заболеваниям век относят ячмень и блефарит. '''Ячмень''' — это воспаление сальных (мейбомиевых, Цейса) или потовых (Молля) желез, расположенных по краю века. Типичный возбудитель — Staphylococcus aureus; обычно назначают согревающие компрессы и мазь с антибактериальным средством. '''Блефарит''' — часто встречающееся воспаление краев век, при котором возникают их жжение и покраснение; чаще всего эту болезнь тоже вызывают стафилококки. Основа лечения — промывание глаз; часто местно применяют антибактериальные средства (обычно в виде мазей), особенно в случае присоединения конъюнктивита и кератита.<br />
<br />
'''Конъюнктивит''' — это воспаление конъюнктивы разной тяжести: от легкой гиперемии до выраженного гнойного процесса. Наиболее часто конъюнктивит вызывают вирусы, аллергены, загрязнители воздуха, контактные линзы, химические вещества. Причиной конъюнктивита могут быть и другие микроорганизмы, иммунные реакции, системные заболевания, новообразования века или конъюнктивы. Из возбудителей чаще всего встречаются аденовирус и вирус простого герпеса, реже — другие вирусы (энтеровирус, вирусы Коксаки, кори, varicella-zos-ter, осповакцины) и бактерии (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella lacunata, Neisseria spp., Haemophilus spp., хламидии). Риккетсии, грибы и паразиты (в виде цист и трофозоитов) вызывают конъюнктивит редко. Важно правильно выбрать антибактериальное средство, действующее на предполагаемого возбудителя. Если нет подозрения на атипичные микроорганизмы, бактериальный конъюнктивит лечат эмпирически.<br />
<br />
'''Кератит''' может поражать любой слой роговицы (эпителий, переднюю и заднюю пограничные пластинки, строму, эндотелий). Кератит могут вызывать бактерии, вирусы, грибы, спирохеты, паразиты (в виде цист и трофозоитов). При быстропрогрессирующем бактериальном кератите сразу эмпирически назначают антибактериальные средства в высоких дозах, чтобы предупредить потерю зрения из-за перфорации роговицы и последующего рубцевания. При необходимости лечение корректируют на основании результатов посевов и определения чувствительности к антибактериальным средствам.<br />
<br />
'''Антибактериальные средства для наружного применения в офтальмологии'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Препарат</p></td><td><br />
<p>Лекарственная форма</p></td><td><br />
<p>Побочные эффекты</p></td><td><br />
<p>Показания</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Бацитрацин</p></td><td><br />
<p>500 ед/г мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Хлорамфеникол</p></td><td><br />
<p>0,5% раствор </p><br />
<p>1% мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции, гематологические осложнения</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Хлортетрациклин</p></td><td><br />
<p>1 % мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ципрофлоксацин</p></td><td><br />
<p>0,3% раствор</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции, отложение препарата в роговице</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эритромицин</p></td><td><br />
<p>0,5% мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Блефарит, конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Гентамицин</p></td><td><br />
<p>0,3% раствор 0,3% мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Норфлоксацин</p></td><td><br />
<p>0,3% раствор</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Офлоксацин</p></td><td><br />
<p>0,3% раствор</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Сульфацетамид</p></td><td><br />
<p>10,15, 30% раствор 10% мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции, гематологические осложнения</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Сульфафуразол</p></td><td><br />
<p>4% раствор</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции, гематологические осложнения</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Полимиксин В (комбинированные препараты)</p></td><td><br />
<p>Разные растворы и мази</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тетрациклин</p></td><td><br />
<p>1 % раствор</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тобрамицин</p></td><td><br />
<p>0,3% раствор 0,3% мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит, кератит</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
'''Эндофтальмит''' - тяжелое воспаление (обычно инфекционной природы) глазного яблока. Воспаление всех оболочек глазного яблока называют панофтальмитом. Эндофтальмит, как правило, вызывают бактерии, грибы, редко — спирохеты. Обычно он возникает в раннем послеоперационном периоде (после операций по поводу глаукомы, катаракты, вмешательств на роговице и сетчатке), после травм, а также в случае гематогенного инфицирования у инъекционных наркоманов или больных с ослабленным иммунитетом. Лечение включает витреоэктомию и эмпирическую антибактериальную терапию с введением антибиотиков в стекловидное тело (Peyman and Schulman, 1994; Meredith, 1994). При гематогенном инфицировании антибиотики вводят парентерально для санации инфекционного очага. Эффективность системного применения антибиотиков при эндофтальмите, возникшем в послеоперационном периоде или после травмы, не доказана.<br />
<br />
== Противовирусные средства ==<br />
<br />
Применяемые в офтальмологии противовирусные средства представлены в табл. 66.5 (см. также [[Противовирусные средства (препараты)]]).<br />
<br />
'''Применение'''. Основными показаниями к противовирусным средствам являются вирусный кератит (Kaufman, 2000), глазная форма опоясывающего лишая (Liesegang, 1999; Chem and Maigolis, 1998), вирусный ретинит (Cas-soux et al., 1999; Yoser et al., 1993). Для аденовирусного конъюнктивита, который обычно проходит самостоятельно и лечится симптоматически, пока не существует эффективных противовирусных средств.<br />
<br />
'''Вирусный кератит''' — инфекция роговицы, которая может поражать эпителий или строму; обычно ее вызывают вирусы простого герпеса типа 1 или varicella-zoster. Реже встречаются вирус простого герпеса типа 2, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус. При герпетическом кератите показаны местные противовирусные средства. Эти препараты даже при незначительном превышении терапевтической концентрации оказывают токсическое влияние на роговицу (то есть имеют очень узкий терапев-| тический диапазон), поэтому за больным нужно тщательно наблюдать. В Исследовании герпетических поражений глаз (Herpetic Eye Disease Study) оценивали эффективность ацикловира для приема внутрь и глюкокортикоидов при поражении наружного отдела глаза, в том числе роговицы (Anonymous, 1996,1997а, 1998). При герпетическом эпителиальном кератите местное применение глюкокортикоидов противопоказано, так как они активируют репликацию вируса. Напротив, эти препараты рекомендуются при герпетическом стромальном кератите, так как полагают, что в его патогенезе важную роль играют аллергические реакции замедленного типа (Wilhelmus et al., 1994). У больных рецидивирующим герпетическим стромальном кератитом ацикловир для приема внутрь снижает риск рецидивов (Moyes et al., 1994; Anonymous, 1998).<br />
<br />
Глазная форма опоясывающего лишая — это реактивация вируса varicella-zoster, персистирующего в ганглиях тройничного нерва. При системном применении ацикловира уменьшается тяжесть этой инфекции и риск осложнений (Cobo et al., 1986). В настоящее время ни одна из лекарственных форм ацикловира не разрешена ФДАдля применения в офтальмологии; на стадии исследования находится глазная мазь.<br />
<br />
'''Вирусный ретинит''' вызывают вирус простого герпеса, цитомегаловирус, аденовирусы, вирус varicella-zoster. У больных ВИЧ-инфекцией, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (HAART) (гл. 51), цитомегаловирусный ретинит не прогрессирует даже после прекращения специфического (направленного на цитомегаловирус) лечения. Однако в некоторых случаях из-за увеличения числа лимфоцитов CD4 развивается увеит (Jacobson et al., 2000; Whitcup, 2000). При вирусном ретините обычно показано длительное парентеральное введение противовирусных средств. Обнаружено, что введение ганцикловира в стекловидное тело не менее эффективно, чем системное применение (Sanborn et al., 1992). <br />
<br />
'''Противовирусные средства, применяемые в офтальмологии'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Препарат</p></td><td><br />
<p>Путь введения</p></td><td><br />
<p>Побочные эффекты</p></td><td><br />
<p>Показания </p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Идоксуридин</p></td><td><br />
<p>Наружно (0,1 % раствор)</p></td><td><br />
<p>Точечное помутнение роговицы, аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Герпетический кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Трифлуридин</p></td><td><br />
<p>Наружно (1% раствор)</p></td><td><br />
<p>Точечное помутнение роговицы, аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Герпетический кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Видарабин</p></td><td><br />
<p>Наружно (3% мазь)</p></td><td><br />
<p>Точечное помутнение роговицы, аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Герпетический кератит и конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ацикловир</p></td><td><br />
<p>Внутрь (капсулы по 200 мг, таблетки по 400 и 800 мг)</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Глазная форма опоясывающего лишая, герпетический иридоциклит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Фоскарнет</p></td><td><br />
<p>В/в, в стекловидное тело</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Цитомегаловирусный ретинит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ганцикловир</p></td><td><br />
<p>В/в, внутрь, в стекловидное тело</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Цитомегаловирусный ретинит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Фомивирсен</p></td><td><br />
<p>В стекловидное тело</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Цитомегаловирусный ретинит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Цидофовир</p></td><td><br />
<p>В/в</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Цитомегаловирусный ретинит</p></td></tr><br />
</table><br />
== Противогрибковые средства ==<br />
<br />
Сегодня выпускается только одно офтальмологическое [[Противогрибковые средства (препараты)|противогрибковое средство]]— палиеновый антибиотик натамицин. Его структурная формула следующая:[[Image:Gm1406.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула натамицина ]]<br />
<br />
<br />
'''Противогрибковые средства, применяемые в офтальмологии'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Класс/препарат</p></td><td><br />
<p>Путь введения</p></td><td><br />
<p>Показания</p></td></tr><br />
<tr><td colspan="3"><br />
<p>Полиеновые антибиотики</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="4"><br />
<p>Амфотерицин В</p></td><td><br />
<p>0,1—0,5% раствор для наружного применения</p></td><td><br />
<p>Грибковый кератит и эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>0,8—1 мг субконъюнктивально</p></td><td><br />
<p>Грибковый эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>5 мкг в стекловидное тело</p></td><td><br />
<p>Грибковый эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>в/в</p></td><td><br />
<p>Грибковый эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Натамицин</p></td><td><br />
<p>5% суспензия для наружного применения</p></td><td><br />
<p>Грибковый блефарит, конъюнктивит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td colspan="3"><br />
<p>Имидазолы</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Флуконазол</p></td><td><br />
<p>внутрь</p></td><td><br />
<p>Кандидозный кератит и эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Кетоконазол</p></td><td><br />
<p>внутрь</p></td><td><br />
<p>Кандидозный кератит и эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="3"><br />
<p>Миконазол</p></td><td><br />
<p>1 % раствор для наружного применения</p></td><td><br />
<p>Грибковый кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>5—10 мг субконъюнктивально</p></td><td><br />
<p>Грибковый эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>10 мкг в стекловидное тело</p></td><td><br />
<p>Грибковый эндофтальмит</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Другие противогрибковые средства можно специально приготовить в лекарственной форме для наружного применения, введения под конъюнктиву или в стекловидное тело (табл. 66.6). Фармакология и химическая структура противогрибковых препаратов описаны в [[Противогрибковые средства (препараты)]]. <br />
<br />
'''Применение'''. По мере увеличения количества больных с ослабленным иммунитетом растет заболеваемость грибковыми инфекциями, в том числе глаз. Противогрибковые средства показаны при грибковом кератите, склерите, эндофтальмите, грибковом поражении слезных канальцев, мукорозе (Behlau and Baker, 1994). Препарат выбирают с учетом возбудителя и, по возможности, чувствительности последнего к противогрибковым средствам.<br />
<br />
== Антипаразитарные средства ==<br />
<br />
Паразитарные инвазии глаз обычно сопровождаются увеитом — воспалением переднего или заднего отделов сосудистой оболочки; реже они протекают в форме конъюнктивита, кератита, ретинита. <br />
<br />
'''Применение'''. В США паразитарные инвазии наиболее часто бывают вызваны Acanthamoeba spp. и Toxoplasma gondii. У больных, носящих контактные линзы, наиболее вероятные возбудители кератита — Acanthamoeba spp. (McCulley et al., 2000). Обычно назначают сразу несколько средств для местного применения: полимиксин В, бацитрацин и неомицин, иногда — имидазолы (клотримазол, миконазол, кетоконазол). В Великобритании для лечения этой инфекции успешно применяют ароматические диамидины (пропамидин местно в виде раствора или мази) (Hargrave et al., 1999). Другой препарат для лечения инфекций, вызванных этим довольно устойчивым возбудителем, — катионное поверхностно-активное соединение полигексаметилена бигуанид; пока этот препарат не утвержден ФДА в качестве [[Антипротозойные средства (препараты)|антипротозойного средства]] (Lindquist, 1998).<br />
<br />
[[Лечение токсоплазмоза (препараты)|Токсоплазмоз]] может протекать в виде хориоретинита, папиллита, витреита, ретинита, абсцесса стекловидного тела, иногда — иридоциклита. Если очаги достигают желтого пятна и угрожают утратой центрального зрения, требуется немедленное лечение. Существует несколько схем: 1) пириметамин, сульфадиазин, фол и на т кальция, 2) пириметамин, сульфадиазин, клиндамицин, фолинат кальция, 3) сульфадиазин, клиндамицин, 4) клиндамицин, 5) триметоприм/сульфаметоксазол в сочетании с клиндамицином или без него (Engstrom et al., 1991; Opremcak et al., 1992). Одновременно назначают глюкокортикоиды для системного применения.<br />
<br />
Другие паразитарные (например, лямблиоз, лейшманиоз, [[Лечение малярии (препараты)|малярия]]) и глистные инвазии в США реже сопровождаются поражением глаз (DeFreitas and Dunkel, 1994). В некоторых случаях показано системное медикаментозное лечение и витреоэкгомия.<br />
<br />
== Вегетотропные средства ==<br />
<br />
[[Вегетотропные средства]], применяемые в офтальмологии, представлены в табл. 66.7. Подробнее фармакология вегетотропных средств обсуждается в [[Вегетотропные средства]]. <br />
<br />
'''Применение'''. Вегетотропные средства широко применяют в диагностике и при некоторых офтальмологических операциях, а также влечении глаукомы, увеита, косоглазия.<br />
<br />
'''Глаукома'''. В США глаукома является основной причиной слепоты среди темнокожих и третьей по частоте — среди белых. Для нее характерно нарастание экскавации диска зрительного нерва и постепенное сужение полей зрения. Глаукома служит причиной ухудшения зрения у 80 000 американцев; всего же ею страдают не менее 2— 3 млн американцев (Tielsch, 1993). К факторам риска относят высокое внутриглазное давление, принадлежность к черной расе, отягощенный семейный анамнез, близорукость, артериальную гипертонию. Обычно глаукома возникает при высоком внутриглазном давлении (выше 30 мм рт. ст.), однако у молодых людей (25—29 лет) его повышение может не сопровождаться нейропатией зрительного нерва. В таких случаях говорят об офтальмогипертензии. Сейчас в проспективном кооперированном испытании изучают, помогает ли рано начатое лечение, направленное на снижение внутриглазного давления, избежать развития глаукомы. У многих заболевание прогрессирует даже при нормальном внутриглазном давлении; эту форму глаукомы иногда называют нормотензивной. Выше мы уже обсуждали обмен водянистой влаги, однако его роль в патогенезе глаукомы пока мало изучена.<br />
<br />
Современное медикаментозное лечение глаукомы преследует две цели — снизить продукцию водянистой влаги ресничными отростками и повысить ее отток через трабекулярную сеточку и увеосклеральный путь. Пока нет единого мнения о том, какой метод лечения предпочтителен. В настоящее время Национальный глазной институт США проводит исследование C1GTS (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study — Кооперированное испытание начальной терапии глаукомы), цель которого — выяснить, как лучше лечить больных с впервые выявленной открытоугольной глаукомой (хирургически или ме-дикаментозно); критериями эффективности служат сохранение зрения и качество жизни (Musch et al., 1999). Общепринятым пока остается поэтапное лечение глаукомы, которое назначают с учетом возраста, состояния здоровья и зрения больного. В основе такого лечения лежат следующие принципы: 1) при бронхиальной астме и ХОЗЛ с бронхоспастическим компонентом местное применение β-адреноблокаторов относительно противопоказано из-за риска выраженных системных побочных эффектов, связанных с поступлением препарата в кровоток (после всасывания со слизистой носа, куда он попадает через слезоотводящие пути), 2) по тем же причинам β-адреноблокаторы относительно противопоказаны при некоторых аритмиях (например, брадикардии и АВ-блокаде), 3) при мочекаменной болезни иногда противопоказаны ингибиторы карбоангидразы, 4) молодые больные обычно не переносят средства, сужающие зрачок, так как вызываемая ими близорукость приводит к нечеткости зрения; таким больным эти препараты лучше назначать в виде глазных пленок, 5) больным, которым не удаляли хрусталик, лучше назначить М-холиностимуляторы, а не ингибиторы АХЭ, так как последние могут способствовать развитию катаракты, 6) при высоком риске отслойки сетчатки средства, сужающие зрачок, нужно использовать осторожно, так как они могут способствовать разрывам сетчатки; возможно, причина в том, что из-за сокращения ресничной мышцы меняются силы, действующие на основание стекловидного тела.<br />
<br />
В отсутствие противопоказаний лечение можно начать с β-адреноблокаторов; основная цель — предупредить прогрессирование глаукомы и свести к минимуму риск местных и системных побочных эффектов. Если же имеются противопоказания к β-адреноблокаторам, то в качестве препаратов первого ряда рекомендуется назначить а2-адреностимулятор или аналог простагландина F2o — латанопрост. Структурная формула последнего следующая:<br />
<br />
К препаратам второго и третьего ряда относят применяемые местно [[ингибиторы карбоангидразы]], дипивефрин и средства, сужающие зрачок. Как это ни парадоксально, но дипивефрин — предшественник адреналина — можно сочетать с β-адреноблокаторами. Адреналин снижает внутриглазное давление, усиливая увеосклеральный отток; кроме того, он может повышать отток водянистой влаги через трабекулярную сеточку и снижать кровоток в ресничном теле (тем самым уменьшая продукцию водянистой влаги). Если при местном использовании нескольких препаратов не удается снизить внутриглазное давление до нужного уровня и остановить прогрессирование глаукомы, показано системное лечение ингибиторами карбоангидразы, а в случае его неэффективности — операция (например, лазерная коагуляция). Из препаратов для приема внутрь лучше всех переносятся ацетазоламид в капсулах длительного действия и метазоламид, а хуже — ацетазоламид в таблетках (Lichter et al., 1978). С целью снижения риска побочных эффектов созданы ингибиторы карбоангидразы для местного применения — дорзоламид и бринзоламид (их структура показана ниже). Однако последние снижают внутриглазное давление в меньшей степени, чем препараты для приема внутрь.[[Image:Gm1409_1.jpg |250px|thumb|Структурная формула дорзоламида и бринзоламида]]<br />
<br />
'''Побочные эффекты'''. М-холиностимуляторы могут вызвать спазм ресничной мышцы и мышц радужки, что чревато развитием близорукости и других нарушений рефракции; степень нарушений колеблется параллельно изменениям концентрации препарата в интервале между приемами. Спазм этих мышц может привести и к головной боли. Дипивефрин может вызвать спазм сосудов, а при отмене — их рикошетное расширение, проявляющееся покраснением глаз. При местном применении адреналина, дипивефрина и апраклонидина часто возникают аллергические реакции. В случае попадания дипивефрина в кровоток возможны системные побочные эффекты. Попадая в кровоток после всасывания со слизистой носа, β-адреноблокаторы также могут вызвать побочные эффекты. Системное применение ингибиторов карбоангидразы у некоторых больных сопровождается недомоганием, утомляемостью, депрессией, парестезией, камнеобразованием в почках; при местном применении эти побочные эффекты встречаются реже. Медикаментозное лечение помогает замедлить прогрессирование глаукомы, однако все перечисленные препараты могут вызывать побочные эффекты и порой приносят больному определенные неудобства. <br />
<br />
'''Увеиты'''. Воспаление сосудистой оболочки может иметь инфекционную либо неинфекционную природу; по возможности проводят этиотропное лечение. Циклопенто-лат, а иногда М-холиноблокаторы более длительного действия (например, атропин) часто используют для предупреждения образования задних синехий (спаек) и купирования спазма ресничной мышцы — основной причины боли при иридоциклите (переднем увейте). Если задние синехии уже образовались, то для их разрушения можно использовать а-адреностимуляторы (разрывы синехий под действием этих средств обусловлены расширением зрачка). Глюкокортикоиды для местного применения обычно обладают достаточным противовоспалительным действием, но иногда дополнительно требуется системное введение.<br />
<br />
'''Косоглазие'''. Это состояние возникает по разным причинам и встречается в любом возрасте. У детей косоглазие может привести к ухудшению зрения — амблиопии. К нехирургическим методам лечения амблиопии относят окклюзию глаза, ортоптические упражнения, различные оптические устройства, лекарственные средства. У детей с дальнозоркостью для зрения вдаль требуется напряжение аккомодации, что стимулирует усиленную конвергенцию, а потому иногда развивается сходящееся косоглазие. Глаз, зрительная ось которого отклонена, не способен выполнять свою функцию в полной мере, что со временем приводит к амблиопии. В таких случаях каждые 5 дней в ведущий глаз закапывают 1% раствор атропина, вызывающий паралич аккомодации, и ребенок вынужден смотреть амблиопическим глазом. С другой стороны, применяют эхотиофат и другие обратимые ингибиторы АХЭ, вызывающие миоз и спазм аккомодации; при этом необходимость в аккомодации устраняется, и поэтому уменьшается и конвергенция.<br />
<br />
Применение в диагностике и офтальмологических операциях. При офтальмоскопии и некоторых операциях необходим хороший обзор сетчатки и хрусталика. С этой целью часто используют М-холиноблокаторы и а2-адреностимуляторы по отдельности или в сочетании (табл. 66.7).<br />
<br />
В некоторых случаях во время операции нужно сузить зрачок; с этой целью выпускаются два холиностимулятора для местного применения: [[ацетилхолин]] и карбахол. Первыми жалобами при миастении могут быть двоение в глазах или опущение века, из-за чего такие больные сначала приходят к офтальмологу; поставить диагноз помогает проба с эдрофонием.<br />
<br />
== Противовоспалительные средства, цитостатики и иммунодепрессанты ==<br />
<br />
'''Глюкокортикоиды'''. Эти препараты играют важную роль в лечении воспалительных заболеваний глаз; их химические свойства и фармакология описаны в [[Кортикостероиды]].<br />
<br />
'''Применение'''. Благодаря противовоспалительному эффекту глюкокортикоиды используют местно при иридоциклите, воспалении наружного отдела глаза, связанном с некоторыми инфекциями или рубцующим пемфигоидом, а также при послеоперационных воспалительных процессах. После операции по поводу глаукомы глюкокортикоиды для местного применения уменьшают рубцевание, подавляя инфильтрацию фибробластами. При хориоидите глюкокортикоиды часто вводят системно и в эписклеральное пространство. При неврите зрительного нерва рекомендуется в/в введение глюкокортикоидов с последующим переходом на прием внутрь и постепенным снижением доз (Kaufman et al., 2000; Trobe et al.,1999).<br />
<br />
'''Побочные эффекты'''. Множество работ было посвящено офтальмологическим побочным эффектам глюкокортикоидов при местном и системном применении. К этим эффектам относят заднюю субкапсулярную катаракту, вторичные инфекции, вторичную открытоугольную глаукому (Becker and Mills, 1963; Armaly, 1963a, b). При открытоугольной глаукоме в семейном анамнезе местное или длительное системное применение глюкокортикоидов может привести к умеренному или выраженному повышению внутриглазного давления почти у 90% больных, а в ее отсутствие — примерно у 5%; Патогенез стероидной глаукомы пока мало изучен, но есть данные об участии гена GLC1A (Stone et al., 1997). Как правило, после отмены глюкокортикоидов внутриглазное давление возвращается к норме.<br />
<br />
'''НПВС'''. Сегодня эти препараты стали применяться в офтальмологии. <br />
<br />
'''Применение'''. Для местного применения в офтальмологии разрешены четыре препарата: дикпофенак, флурбипрофен, кеторолак, супрофен. Структурные формулы кеторолака (производного пирролизина) и супрофена (арилалкано-вой кислоты) следующие:[[Image:Gm1410.jpg|250px|thumb|right| Структурные формулы кеторолака и супрофена ]]<br />
<br />
Флурбипрофен и супрофен применяют для профилактики миоза во время операций по поводу катаракты. Кеторолак показан при сезонном аллергическом конъюнктивите. Диклофенак используют при воспалительных процессах в послеоперационном периоде. Установлено, что кеторолак (Weisz et al., 1999а) и диклофенак (Anonymous, 1997b) эффективны при кистовидном отеке желтого пятна, возникающем после операции по поводу катаракты.<br />
<br />
'''Н1-блокаторы и ингибиторы дегрануляции тучных клеток'''. В состав комбинированных препаратов (вместе с сосудосуживающим средством нафазолином), используемых в лечении аллергического конъюнктивита, входят Н1-блокаторы фенирамин и антазолин. Структурная формула антазолина следующая:[[Image:Gm1411.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула антазолина]]<br />
<br />
К современным Н1-блокаторам для местного применения относят эмедастин, олопатадин, левокабастин, кетотифен.<br />
<br />
Кромолин предупреждает дегрануляцию тучных клеток. Иногда он используется при конъюнктивите, предположительно имеющем аллергическую природу (например, весеннем). При аллергических заболеваниях глаз местно применяют и другие ингибиторы дегрануляции тучных клеток — лодоксамид и пемироласт. Цитостатики и иммунодепрессанты. После хирургических вмешательств на роговице и операций по поводу глаукомы местно назначают фторурацил и митомицин. Кроме того, при некоторых системных заболеваниях, угрожающих ухудшением зрения (например, болезни Бехчета, гранулематозе Вегенера, синдроме Рейтера, ревматоидном артрите), показано системное применение [[Иммуносупрессивные препараты|иммунодепрессантов]].<br />
<br />
'''Применение'''. Фторурацил и митомицин улучшают результаты операций по поводу глаукомы, предупреждая рубцевание в послеоперационном периоде. Митомицин наносят во время операции на место удаления трабекулярной сеточки (Chen, 1983). Нужно избегать попадания митомицина в глазное яблоко, так как он очень токсичен. Фторурацил вводят субконъюнктивально в ходе операции или в послеоперационном периоде (Fluorouracil Filtering Surgery Study Group, 1989).<br />
<br />
Кроме того, митомицин применяют местно после иссечения птеригия — богатой сосудами соединительнотканной мембраны, которая может наползать на роговицу (Sugar, 1992). В целом использование митомицина при описанных операциях дает неплохие результаты, но нужно учитывать риск тяжелых отдаленных офтальмологических осложнений (Rubinfeld et al., 1992; Greenfield, 1998; Hardten and Samuelson, 1999).<br />
<br />
== Препараты, используемые в хирургической офтальмологии ==<br />
<br />
'''Вспомогательные средства при операциях на переднем отделе глаза'''. Гиалуронидаза катализирует реакцию деполимеризации гиалуроновой кислоты — гликозаминоглика-на межклеточного вещества соединительной ткани. Гиалуронидазу часто используют, чтобы усилить проникновение в ткани местных анестетиков (например, при рет-робульбарной анестезии — проводниковой анестезии глазного яблока). Сама по себе гиалуронидаза не вызывает осложнений, однако при неправильно выполненной ретробульбарной инъекции можно проколоть глазное яблоко либо повредить зрительный нерв (проникнув вдоль его оболочки, местный анестетик может оказать угнетающее влияние на ЦНС).<br />
<br />
Вязкоупругие средства используют при офтальмологических операциях для заполнения пространств (например, передней камеры), разделения тканей, защиты некоторых поверхностей (например, роговицы) (Liesegang, 1990; Goa and Benfield, 1994). К ним относят гиалуронат натрия, хондроитинсульфат, гипромеллозу. Все они обладают важными физическими свойствами: вязкостью, упругостью, когезионными и обволакивающими качествами. Эти препараты используют почти исключительно при операциях на переднем отделе глаза. После операции с их применением возможно преходящее повышение внутриглазного давления.<br />
<br />
'''ЭДТА'''. Это комплексобразующее средство можно применять для лечения лентовидной кератопатии (удаления очагов обызвествления в передней пограничной пластинке роговицы).<br />
<br />
'''Заменители стекловидного тела'''. В основном их используют для тампонады сетчатки после витреоэктомии с удалением эпиретинальной и задней гиалоидной мембраны при осложненной пролиферативной ретинопатии и тракционной отслойке сетчатки (Peyman and Schulman, 1994; Chang, 1994). С этой целью применяют газы, жидкости на основе перфторуглеродов, силиконовые масла (табл. 66.8).[[Image:Gmt66_8.jpg|250px|thumb|right|Таблица 66.8. Заменители стекловидного тела]] Многие газы расширяются, когда в них переходит растворенный в тканях кислород, углекислый газ или азот, а потому хорошо подходят для временной тампонады сетчатки. Однако их использование чревато осложнениями: повышением внутриглазного давления, попаданием газа под сетчатку, отеком роговицы, катарактой. Для всасывания газов требуется от нескольких суток (воздух) до двух месяцев (перфторпропан).<br />
<br />
Плотности жидкостей на основе перфторуглеродов очень высоки — от 1,76 до 1,94. Благодаря этому можно выполнить тампонаду сетчатки даже в присутствии стекловидного тела, плотность которого ниже. Жидкость на основе перфторуглерода можно ввести со стороны заднего полюса при смещении хрусталика в стекловидное тело — она оттеснит хрусталик вперед, облегчая хирургические манипуляции. При длительном контакте с сетчаткой эти жидкости могут оказывать на нее токсическое действие.<br />
<br />
Силиконовые масла широко применяют в Европе и в США для долгосрочной тампонады сетчатки (Peyman and Schulman, 1994; Parel and Villain, 1994). Они могут вызывать следующие побочные эффекты: глаукому, катаракту, отек роговицы, лентовидную кератопатию, токсическую ретинопатию.<br />
<br />
'''Гемостатические средства и тромболит'''ики. Неотъемлемой составляющей почти всех операций служит остановка кровотечения, обычно выполняемая путем электрокоагуляции. При некоторых офтальмологических операциях рекомендуется использовать тромбин. Введение тромбина в стекловидное тело иногда помогает купировать внутриглазное кровоизлияние, возникшее во время витреоэктомии. При введении тромбина в глазное яблоко может развиться выраженное воспаление, поэтому нужно тщательно промыть глаз после остановки кровотечения. К конъюнктиве и склере, где из-за богатого кровоснабжения остановить кровотечение бывает особенно трудно, можно прикладывать гемостатическую губку с тромбином.<br />
<br />
Образование тромба в глазном яблоке опасно изменениями внутриглазного давления, дегенерацией сетчатки, постоянным ухудшением зрения (проявления зависят от локализации тромба). Алтеплазу (гл. 55) используют во время офтальмологических операций для опорожнения гифемы (кровоизлияния в переднюю камеру глаза), при небольшом гемофтальме (кровоизлиянии в стекловидное тело), субретинальных тромбах. Ее вводят также субконъюнктивально или в камеры глаза для растворения тромбов, препятствующих оттоку водянистой влаги (Ortiz etal., 1988). Основное осложнение при использовании алтеплазы — кровотечение.<br />
<br />
'''Ботулотоксин А'''. Этот препарат применяют в лечении косоглазия, блефароспазма, лицевого спазма Мейджа, лицевого гемиспазма, спастической кривошеи, для сглаживания морщин лица (Tsui, 1996; Price et al., 1997) (см. также гл. 9). Ботулотоксин А обычно вызывает обратимый парез мышц в месте инъекции, блокируя высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Длительность пареза может зависеть от скорости появления антител к ботулотоксину А, увеличения плотности постси-наптических N-холинорецепторов, аберрантной регенерации двигательных волокон. К осложнениям относят диплопию и птоз.<br />
<br />
'''Средства, применяемые при боли в слепом глазу'''. Эта боль может уменьшиться после ретробульбарной инъекции 95% этанола, но обычно начинают с введения местных анестетиков. Инфильтрационная анестезия ресничных нервов облегчает боль, однако при этом можно повредить другие нервы, что приводит к парезу глазодвигательных мышц, мышцы Мюллера и мышцы, поднимающей верхнее веко, а также к нейропарал итическому кератиту. Чувствительные волокна ресничных нервов могут регенерировать, и иногда для купирования боли требуются повторные инъекции.<br />
<br />
== Диагностические средства ==<br />
<br />
Многие препараты применяют при офтальмологическом обследовании (мидриатики, местные анестетики, красители), во время операций (мидриатики и средства, сужающие зрачок, местные анестетики), в дифференциальной диагностике анизокории (рис. 66.5), заболеваний сетчатки (красители для в/в введения). Вегетотропные средства мы уже обсуждали, а диагностическое и лечебное применение красителей (для местного и в/в введения) и местных анестетиков рассмотрим ниже. Обследование переднего отдела глаза и слезного аппарата. Из заболеваний переднего отдела глаза и слезного аппарата наиболее часто встречаются слезотечение, повреждения роговицы и конъюнктивы. В их диагностике используют красители флюоресцеин и бенгальский розовый, выпускаемые в виде 2% щелочного раствора и пропитанных полосок бумаги. Флюоресцеин помогает выявить дефекты эпителия роговицы и конъюнктивы, а также возникшую после травмы или операции утечку водянистой влаги. При слезотечении его используют для оценки состояния слезоотводящих путей. Флюоресцеин применяют также в ходе измерения внутриглазного давления (при помощи аппланационного тонометра) и при подборе мягких и жестких контактных линз.<br />
<br />
Бенгальский розовый окрашивает только нежизнеспособные ткани роговицы и конъюнктивы. Это свойство ценно для выявления повреждений, возникших вследствие герпетического кератита, паралича Белла, офгальмопатии Грейвса при диффузном токсическом зобе, ксерофталь-мии, ожогов век, осложнившихся контрактурами кожи. Обследование заднего отдела глаза и фотодинамическая терапия. При помощи ангиографии с флюоресцеином или индоцианином зеленым можно оценить целость пигментного эпителия и барьера кровь—сетчатка. Эти препараты (структурные формулы см. ниже) токсичнее всех других диагностических средств. Они часто вызывают тошноту, а у предрасположенных людей — тяжелые аллергические реакции.[[Image:Gm1413.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы флюоресцеина и индоцианина зеленого]]<br />
<br />
В 2000 г. вертепорфин был разрешен ФДА для фотодинамической терапии экссудативно-геморрагической формы возрастной дегенерации желтого пятна с субре-тинальными неоваскулярными мембранами (Fine et al., 2000; Anonymous 1999). В скором времени ФДА собирается разрешить этот препарат и для фотодинамической терапии субретинальных мембран при злокачественной близорукости и гистоплазмозе глаз. Вертепорфин представляет собой смесь двух региоизомеров (I и II). Его структурная формула следующая:<br />
<br />
Вертепорфин вводят в/в и после его попадания в собственно сосудистую оболочку проводят лазерное облучение. В зависимости от размера неоваскулярной мембраны, наличия скрытых мембран и риска рецидивов может потребоваться несколько сеансов фотодинамической терапии. Активация препарата в присутствии кислорода приводит к образованию свободных радикалов, вызывающих повреждение сосудов, активацию тромбоцитов, образование тромба и окклюзию сосудов субретиналь-ной неоваскулярной мембраны. Т1/2 вертепорфина составляет 5—6 ч, он выводится в основном с калом, и лишь менее 0,01% — с мочой. К побочным эффектам относят головную боль, воспаление в месте инъекции, нарушения зрения. Препарат вызывает временную фотосенсибилизацию, поэтому больные должны избегать попадания прямого солнечного или яркого искусственного света на кожу и глаза в течение 5 сут после сеанса терапии.[[Image:Gm1413_1.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы региоизомеров вертепорфина]]<br />
<br />
== Местные и общие анестетики ==<br />
<br />
Из [[Местные анестетики|местных анестетиков]] в офтальмологии применяют кокаин, проксиметакаин, тетракаин. Проксиметакаин и тетракаин используют местно при измерении внутриглазного давления, удалении инородных тел конъюнктивы и роговицы, вмешательствах на слезоотводящих путях. Тетракаин применяют местно при хирургическом лечении нарушений рефракции (с использованием эксимерного лазера или помещением колец в строму роговицы). Интраназальное введение кокаина в сочетании с другими местными анестетиками применяют при зондировании слезоотводящих путей.<br />
<br />
Лидокаин и бупивакаин обычно используют для инфи-льтрационной и ретробульбарной [[Анестезия в предоперационный период|анестезии перед операцией]]. При их применении возможны следующие осложнения: аллергические реакции, прокол глазного яблока, попадание препарата в сосуды и субдуральное пространство. При операциях по поводу катаракты, выполняемых под местной анестезией, в переднюю камеру вводят 1% раствор лидокаина (без консервантов) или наносят на поверхность роговицы 2% лидокаиновый гель.<br />
<br />
Общие анестетики важны при проведении операций и офтальмологического обследования. Почти все ингаляционные анестетики и другие препараты, которые оказывают угнетающее влияние на ЦНС, вызывают снижение внутриглазного давления (противоположным эффектом обладает только кетамин). У больных с разрывом глазного яблока нужно избегать деполяризующих миорелаксантов, способных вызвать сокращение глазодвигательных мышц и выпадение содержимого глазного яблока.<br />
<br />
== Другие офтальмологические средства ==<br />
<br />
=== Витамины и микроэлементы === <br />
<br />
Химические свойства витаминов авитаминозы и суточная потребность в витаминах описаны в [[Витамины]]. В табл. 66.9 перечислены глазные проявления авитаминозов.<br />
<br />
'''Применение'''. Авитаминоз А проявляется ксерофтальмией кератомаляцией (истончением роговицы, которое может привести к ее перфорации) и гемералопией; симптомы проходят после назначения ретинола (WHO/UNICEF/IVAGG Task Force, 1988). При перфорации роговицы сразу наступает необратимая слепота. Полагают, что [[витамин А]] участвует в дифференцировке эпителия и может играть некоторую роль в заживлении повреждений эпителия роговицы. Пока не доказано, что при сухом кератоконъюнктивите в отсутствие авитаминоза А эффективно местное применение ретинола. Действенность ретинола и а-[[токоферол]]а оценивали и при пигментной дегенерации сетчатки; в настоящее время таким больным рекомендуется принимать ежедневно 15 000 ME ретинола пальмитата под наблюдением офтальмолога и избегать высоких доз а-токоферола (Sandberg et al., 1996; Berson et al., 1993).<br />
<br />
Табачно-алкогольная амблиопия обычно сопровождается атрофией височных половин дисков зрительных нервов, проявляясь снижением остроты зрения и образованием характерных скотом (Lessell, 1994). Это заболевание, называемое также алиментарной нейропатией зрительного нерва, часто необратимо.<br />
<br />
Гиперорнитинемия с кольцевидной атрофией сетчатки наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлена недостатком митохондриальной орнитинаминотрансферазы. Характерно повышение уровня орнитина в плазме, ухудшение сумеречного зрения, прогрессирующая атрофия сетчатки, сопровождаемая постепенным сужением полей зрения. Полагают, что при этом заболевании может быть эффективен пиридоксин (Weleberand Kennaway, 1981).<br />
<br />
'''Глазные проявления некоторых авитаминозов и дефицита цинка'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Авитаминоз</p></td><td><br />
<p>Передний отдел глаза</p></td><td><br />
<p>Задний отдел глаза</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Витамины</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>А (ретинол)</p></td><td><br />
<p>Конъюнктива (бляшки Бито, сухость) Роговица (кератомаляция, точечный кератит)</p></td><td><br />
<p>Сетчатка (ухудшение сумеречного зрения, нарушение синтеза родопсина), пигментный эпителий (гипопигментация)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>В1 ([[тиамин]])</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Зрительный нерв (атрофия височных половин дисков зрительных нервов с соответствующими дефектами полей зрения)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>В<sub>6</sub> (пиридоксин)</p></td><td><br />
<p>Роговица (неоваскулярные мембраны)</p></td><td><br />
<p>Сетчатка (кольцевидная атрофия)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>В12 ([[цианокобаламин]])</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Зрительный нерв (атрофия височных половин дисков зрительных нервов с соответствующими дефектами полей зрения)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>С ([[аскорбиновая кислота]])</p></td><td><br />
<p>Хрусталик (катаракта) (?)</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Е (токоферол)</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Сетчатка, в том числе пигментный эпителий (дегенерация желтого пятна) (?)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>[[Фолиевая кислота]]</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Окклюзия центральной вены сетчатки</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>К</p></td><td><br />
<p>Конъюнктива (кровоизлияния) Передняя камера (гифема)</p></td><td><br />
<p>Сетчатка (кровоизлияния)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>[[Цинк]]</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Сетчатка, пигментный эпителий (дегенерация желтого пятна) (?)</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Сегодня много внимания уделяют использованию антиоксидантов (особенно аскорбиновой кислоты и а-токоферола) и микроэлементов для профилактики катаракты (Chylak, 1994) и защиты сетчатки от предположительно вызываемого ультрафиолетовым облучением свободнорадикального окисления (Egan and Seddon, 1994; West etal., 1994). Полагают, что образующиеся при этом свободные радикалы могут участвовать в патогенезе катаракты и дегенерации желтого пятна. Интересно, что содержание аскорбиновой кислоты в водянистой влаге человека в 25 раз выше, чем в плазме (De Berardinis et al., 1965). Это удивительное наблюдение позволяет предположить, что витамин С играет некоторую роль в защите глаз от ультрафиолетового облучения.<br />
<br />
Недавнее испытание «случай—контроль» показало, что при гомоцистеинемии (содержании гомоцистеина в плазме более 11 мкмоль/л) возрастает риск окклюзии центральной вены сетчатки — полиэтиологического заболевания, опасного потерей зрения (Vine, 2000). Сегодня для снижения риска тромбообразования больным с гомоцистеинемией рекомендуют ежедневно принимать поливитамины, содержащие 400 мкг фолиевой кислоты (Omennetal., 1998).<br />
=== Искусственные слезы и другие средства, увлажняющие глаза ===<br />
<br />
В настоящее время при ксерофтальмии обычно назначают искусственные слезы и другие увлажняющие средства. Искусственные слезы — это гипо- или изотонические растворы, в состав которых входят электролиты, поверхностно-активные, а также вязкие вещества, удлиняющие пребывание препарата в конъюнктивальном мешке и прекорнеальной пленке. Из вязких веществ наиболее часто используют полимеры целлюлозы (кармелпозу, гипролозу, гипромеллозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу), поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, вазелиновое масло, глицерин, декстран. Искусственные слезы выпускаются как с консервантами, так и без них. В состав некоторых препаратов входят также сосудосуживающие средства (например, нафазолин, фенил-эфрин, тетризолин). В ряде стран в качестве повышающего вязкость вещества иногда используют гиалуроно-вую кислоту; однако в США она не разрешена для клинического применения.<br />
<br />
Увлажняющие мази содержат белый вазелин, вазелиновое масло, водный или спиртовой раствор ланолина, иногда консерванты. При использовании этих очень вязких средств возникает выраженная нечеткость зрения, из-за чего их назначают в основном на ночь или в тяжелых случаях.<br />
<br />
Все вышеописанные средства имеют лишь отдаленное сходство с покрывающей роговицу пленкой слезной жидкости, которую в настоящее время принято рассматривать как трехслойный барьер (см. выше). Эффективность искусственных слез при ксерофтальмии еще не доказана ни водном испытании. По этой причине ФДА разрешило их использовать только в качестве безрецептурных препаратов. Глазная эмульсия циклоспорина в разных дозах при умеренной и тяжелой ксерофтальмии сейчас проходит 2-ю и 3-ю фазы клинических испытаний (Sail et al., 2000; Stevenson et al., 2000). По-видимому, циклоспорин уменьшает как объективные, так и субъективные симптомы ксерофтальмии, но пока не разрешен для лечения этого заболевания.<br />
<br />
'''Применение'''. При многих глазных и внутренних заболеваниях нарушается целость пленки слезной жидкости,покрывающей роговицу. Так, при блефарите, розовых угрях, рубцующем пемфигоиде, химических ожогах, дистрофиях роговицы могут возникать повреждения роговицы и изменения состава слезной жидкости. При ксерофтальмии нужно прежде всего лечить основное заболевание, а дополнительно можно назначить искусственные слезы. К внутренним заболеваниям, которые могут проявляться ксерофтальмией, относят синдром Шегре-на, ревматоидный артрит, авитаминоз А, синдром Стивенса—Джонсона, трахому. Их лечение не всегда помогает устранить ксерофтапьмию; иногда приходится длительно применять искусственные слезы, прибегать к временному или постоянному закрытию (прижиганию) слезных точек.<br />
<br />
=== Осмотические средства и ингибиторы карбоангидразы ===<br />
<br />
Из [[Осмотические диуретики|осмотических средств]] в офтальмологии применяют глицерин, изосорбид, маннитол, гипертонический раствор NaCl. С их появлением для купирования приступов глаукомы перестали использовать мочевину. [[Ингибиторы карбоангидразы]] для приема внутрь (ацетазоламид, метазоламид) — ценное дополнение к местным средствам, используемым при глаукоме. Кроме того, ингибиторы карбоангидразы показаны при головной боли у больных с идиопатической внутричерепной гипертензией и при нейропатии зрительного нерва, также возникающей на фоне внутричерепной гипертензии.<br />
<br />
'''Применение'''. Иногда глицерин, изосорбид, маннитол назначают, чтобы быстро купировать приступ глаукомы. Изредка их применяют для уменьшения объема стекловидного тела (путем дегидратации) непосредственно перед операцией на переднем отделе глаза. Многие больные во время приступа глаукомы не могут принять препарат внутрь из-за тошноты. В этом случае предпочтительным может быть в/в введение маннитола или ацетазоламида. Все эти средства нужно осторожно применять у больных с сердечной или почечной недостаточностью. Больным сахарным диабетом лучше назначать изосорбид, а не глицерин, так как последний быстро метаболизируется до глюкозы.<br />
<br />
Отек роговицы — признак повреждения ее эндотелия. Прежде всего нужно выявить и устранить причину отека. Применяют местные осмотические средства, которые иногда позволяют отсрочить трансплантацию роговицы или даже обойтись без нее. К таким средствам относятся гипертонический раствор NaCl и мази с NaCl. Кроме того, используют глицерин; однако он вызывает боль при контакте с роговицей и конъюнктивой, поэтому его применяют только в экстренных ситуациях для оценки состояния радужно-роговичного угла. В целом, если причина отека роговицы — приступ глаукомы, то для снижения внутриглазного давления показан прием внутрь осмотических средств; глицерин же при местном применении лишь на некоторое время восстанавливает прозрачность роговицы. Напротив, снижение внутриглазного давления после приема осмотических средств внутрь приводит к более стойкому устранению отека, позволяя хорошо разглядеть радужно-роговичный угол при гониоскопии, а также радужку, что требуется для выполнения лазерной иридотомии.<br />
<br />
== Перспективы ==<br />
<br />
Прогресс в изучении патогенеза хронических заболеваний глаз иммунной природы, сопровождающихся ксерофтальмией, увеитом, или кератомаляцией, позволит эффективнее лечить такие заболевания. Вскоре появятся новые методы лечения ксерофтальмии, а искусственные слезы и прижигание слезных точек уйдут в прошлое. В патогенез ксерофтальмии вносят вклад дефицит андрогенов, выделяемые лимфоцитами цитокины, другие факторы роста и гормоны, нарушения регуляции экспрессии гена, кодирующего муцин (Lemp, 1999). Сейчас изучают использование при ксерофтальмии глазной эмульсии циклоспорина (Stevenson et al., 2000).<br />
<br />
В клинических испытаниях оценивают также эффективность иммунотерапии увеитов (Whitcup and Nussenb-latt, 1997). При этих заболеваниях прием внутрь антигенов сетчатки не оказывает статистически значимого влияния на частоту рецидивов (Nussenblatt et al., 1997). Согласно результатам недавнего неконтролируемого неслепого предварительного испытания, гуманизированные моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-2 (даклизумаб) могут предупреждать развитие увеита даже в отсутствие общепринятой иммуносупрессивной терапии (Nussenblatt et al., 1999). Дальнейшие научные исследования и клинические испытания должны привести к появлению таких методов лечения увеитов, которые будут гораздо избирательнее, чем системная иммуносупрессивная терапия.<br />
<br />
Уже выявлены различные биохимические и генетические дефекты при наследственных дегенерациях сетчатки, в том числе пигментной дегенерации (Sharma and Ehinger, 1999). Предлагались различные способы их лечения: многочисленные нейротрофины и факторы роста (Frassonetal., 1999; LaVailetal., 1998), витамин А (см. выше), антисмысловая генотерапия с использованием ри-бозимов (Crooke, 1999), трансплантация пигментного эпителия (Weisz et al., 1999b) и собственно сетчатки (Мо-hand-Said et al., 2000).<br />
<br />
Возможно, ингибиторы протеинкиназы С помогут предупредить образование неоваскулярных мембран при диабетической ретинопатии (Seo et al., 1999). Есть мнение, что сосудистые осложнения сахарного диабета отчасти обусловлены опосредованной фактором роста эндотелия активацией протеинкиназы С (Aiello et al., 1997). Продолжаются клинические испытания, в которых оценивают избирательные ингибиторы протеинкиназы С для приема внутрь с целью профилактики осложнений диабетической ретинопатии (Jirousek et al., 1996).<br />
<br />
Для профилактики нейропатии зрительного нерва при глаукоме важно выявить факторы, препятствующие гибели ганглиозных клеток сетчатки. Нейропротекторные средства могут влиять на трофические факторы, возбуждающие медиаторы и связанные с ними сигнальные системы, свободные радикалы, кровоток в дисках зрительных нервов, развитие ишемических повреждений (Levin,1999). В экспериментах на крысах с хроническим повышением внутриглазного давления (Neufeld et al., 1999) и передавливанием зрительного нерва (Yoles et al., 1999) доказано, что существуют и внеглазные механизмы снижения внутриглазного давления. В опытах на животных эффективность препаратов можно оценивать по числу ганглиозных клеток и их аксонов (по данным гистологического исследования), но функциональная и клиническая значимость этих показателей пока не установлены. Если в качестве критериев эффективности при изучении нейропротекторных средств использовать прогрессирование глаукоматозной экскавации зрительного нерва и изменения зрения, то на проведение таких клинических испытаний уйдет много лет. Напротив, косвенные показатели (снижение внутриглазного давления) можно оценить быстро. Так, в течение суток можно измерить фармакокинетические параметры препаратов, снижающих внутриглазное давление, а за несколько месяцев — определить их эффективность и побочное действие. Обширные исследования в этой области помогут лучше понять патогенез глаукомы.<br />
<br />
Разрабатываются также новые способы доставки препаратов к радужно-роговичному углу, сетчатке, зрительному нерву.<br />
== Читайте также ==<br />
*[[Строение глаза]]<br />
*[[Глаукома]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%9E%D1%84%D1%82%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BC%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B5_%D1%81%D1%80%D0%B5%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B0_(%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%82%D1%8B)&diff=51344Офтальмологические средства (препараты)2014-11-10T15:08:58Z<p>Dormiz: /* Перспективы */</p>
<hr />
<div>{{Клинфарм4}}<br />
== Офтальмологические средства ==<br />
<br />
В начале статьи мы вкратце рассмотрим анатомию и физиологию глаза, а также особенности фармакодинамики и фармакокинетики и путей введения офтальмологических средств. Многие из обсуждаемых здесь препаратов уже упоминались в других главах. Вегетотропные средства (гл. 6—10) используют в диагностике анизокории и миастении, лечении глаукомы, при проведении офтальмологических операций (в том числе в лазерной хирургии). Антимикробные средства (гл. 43—50) назначают при флегмоне глазницы, конъюнктивите, кератите, эндофтальмите, ретините, увейте. Витамины и микроэлементы, применяемые как вспомогательные средства, обсуждаются в гл. 63 и 64, а противовоспалительные средства, которые важны в лечении увеита, ретинита, неврита зрительного нерва, — в гл. 53. Мы уделим внимание искусственным слезам и другим увлажняющим средствам, назначаемым при ксероф-тальмии, а также осмотическим средствам, применяемым для снижения внутриглазного давления (см. также гл. 29). Кроме того, рассматриваются перспективные методы терапевтической офтальмологии: иммунотерапия, вмешательства на генном, молекулярном и клеточном уровне (в том числе применение ингибиторов протеинкиназы С при диабетической ретинопатии), использование нейропротекторных средств при глаукоме.<br />
<br />
== Историческая справка == <br />
<br />
В Месопотамии (3000—4000 гт. до н. э.) глазные болезни связывали с вселением нечистой силы и лечили их при помощи религиозных обрядов, дополнительно используя растительные, животные и минеральные вещества. Во времена Гиппократа (460—375 гг. до н. э.) — основоположника древнегреческой медицины — были описаны сотни средств для лечения глазных болезней. Гален и Сусрута классифицировали болезни глаз по анатомическому принципу и использовали предложенные Гиппократом методы лечения (в том числе хирургические) (Duke-Elder, 1962; Albert and Edwards, 1996).<br />
<br />
Долгое время глазные болезни лечили эмпирически, используя препараты, предназначавшиеся для лечения внутренних заболеваний. Так, еще в начале XVII века в медицине применяли нитрат серебра. Позже Креде предложил использовать это средство для профилактики конъюнктивита у новорожденных, который часто приводил к слепоте (в то время его основным возбудителем была Neisseria gonorrhoeae). В XIX веке из растений выделили многочисленные органические вещества и стали назначать их при глазных болезнях. Алкалоиды белладонны использовали как яд, в лечении бронхиальной астмы, в косметических целях, а в начале 1800-х гт. белену и белладонну стали применять для лечения ирита. В 1832 г. был выделен атропин, который сразу нашел применение в офтальмологии. В 1875 г. был выделен пилокарпин; в 1877 г. обнаружили, что он способен снижать внутриглазное давление, и это средство стало основой безопасного и эффективного лечения глаукомы.<br />
<br />
== Краткие сведения об анатомии и о физиологии глаза == <br />
<br />
Глаз — это высокоспециализированный сенсорный орган. Он отделен от системного кровотока несколькими барьерами: кровь—сетчатка, кровь—водянистая влага, кровь—стекловидное тело. Благодаря такой изоляции глаз представляет собой уникальную фармакологическую лабораторию для изучения, в частности, вегетативных влияний и воспалительных процессов. Глаз — самый доступный для исследования орган. Тем не менее доставка препаратов в ткани глаза одновременно и проста, и сложна (Robinson, 1993).<br />
<br />
=== Вспомогательные органы глаза === <br />
<br />
Костным вместилищем для глазного яблока служит глазница, имеющая многочисленные расщелины и отверстия, через которые проходят нервы, мышцы, сосуды (рис. 66.1). Жировая клетчатка и соединительнотканные связки (в том числе влагалище глазного яблока, или тенонова капсула) являются его опорой, а шесть глазодвигательных мышц управляют движениями. Позади глазного яблока находится ретробульбарное пространство. Для безопасного введения препаратов под конъюнктиву, в эписклеральное (теноново) или ретробульбарное пространство нужно хорошо знать анатомию глазницы и глазного яблока. Веки выполняют ряд функций, наиболее важная из которых — защита глаза от механических и химических воздействий — возможна благодаря ресницам и обильной чувствительной иннервации. Мигание — это согласованные сокращения круговой мышцы глаза, мышцы, поднимающей верхнее веко, и мышцы Мюллера; при мигании слезная жидкость распределяется по поверхности роговицы и конъюнктивы. В среднем человек мигает 15-20 раз за минуту. Наружная поверхность века покрыта тонкой кожей, а внутренняя выстлана конъюнктивой век — богатой сосудами слизистой, которая продолжается в конъюнктиву глазного яблока. В месте перехода конъюнктивы с верхнего и нижнего век на глазное яблоко образуются верхний и нижний своды конъюнктивы. Лекарственные средства обычно вводят в нижний свод.<br />
<br />
Слезный аппарат состоит из желез и выводящих протоков (рис. 66.2). Слезная железа расположена в верхненаружной части глазницы; кроме того, в конъюнктиве имеются мелкие добавочные слезные железы (рис. 66.1). Слезная железа иннервируется вегетативными волокнами (табл. 66.1; гл. 6). Блокадой ее парасимпатической иннервации объясняются жалобы на сухость глаз у больных, принимающих препараты с М-холиноблокирующим действием, например антидепрессанты (гл. 19), Н,-блокаторы (гл. 25) и антипаркинсонические средства (гл. 22). В толще хряща каждого века располагаются мейбомиевы железы (рис. 66.1), их жировой секрет препятствует испарению слезной жидкости. В случае поражения этих желез (при розовых угрях, мейбомите) структура и функция пленки слезной жидкости, покрывающей роговицу и конъюнктиву, может нарушаться.<br />
<br />
Пленку слезной жидкости можно представить в виде трех слоев. Наружный слой в основном образуют липиды, выделяемые мейбомиевыми железами. Средний слой (на него приходится 98%) состоит из влаги, вырабатываемой слезной железой и добавочными слезными железами. Внутренний слой, граничащий с эпителием роговицы, — это слизь, которую выделяют бокаловидные клетки конъюнктивы. Содержащиеся в слезной жидкости питательные вещества, ферменты и иммуноглобулины питают и защищают роговицу.[[Image:Gm66_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.1. Анатомия глазного яблока, глазницы и век.]][[Image:Gm66_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.2. Анатомия слезных органов.]]<br />
<br />
Слезоотводящие пути начинаются от маленьких слезных точек, расположенных у внутреннего угла глаза на верхнем и нижнем веках. При мигании слезная жидкость попадает в слезные точки, затем в слезные канальцы, слезный мешок, и, наконец, в носослезный проток, который открывается под нижней носовой раковиной (рис. 66.2). Слизистая нижнего носового хода выстлана мерцательным эпителием и обильно кровоснабжается; по этой причине применяемые местно офтальмологические средства могут попадать через слезоотводящие пути непосредственно в кровоток.<br />
<br />
'''Влияние вегетативных нервов на глаз и его вспомогательные органы'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td rowspan="2"><br />
<p>Ткань</p></td><td colspan="2"><br />
<p>Адренорецепторы</p></td><td colspan="2"><br />
<p>Холинорецепторы</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Подтип</p></td><td><br />
<p>Эффекты</p></td><td><br />
<p>Подтип</p></td><td><br />
<p>Эффекты</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эпителий роговицы</p></td><td><br />
<p>β<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p>Не известны</p></td><td><br />
<p>М<sup>а</sup></p></td><td><br />
<p>Не известны</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эндотелий роговицы</p></td><td><br />
<p>β<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p>Не известны</p></td><td><br />
<p>Не определен</p></td><td><br />
<p>Не известны</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Дилататор зрачка</p></td><td><br />
<p>а1</p></td><td><br />
<p>Мидриаз</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Сфинктер зрачка</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>М<sub>3</sub></p></td><td><br />
<p>Миоз</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Трабекулярная сеточка</p></td><td><br />
<p>β<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p>Не известны</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эпителий ресничных отростков<sup>6</sup></p></td><td><br />
<p>а2/β2</p></td><td><br />
<p>Продукция водянистой влаги</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ресничная мышца</p></td><td><br />
<p>β<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p>Расслабление</p></td><td><br />
<p>м,</p></td><td><br />
<p>Сокращение (аккомодация)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Слезная железа</p></td><td><br />
<p>а1</p></td><td><br />
<p>Секреция</p></td><td><br />
<p>М<sub>г</sub>, М<sub>3</sub></p></td><td><br />
<p>Секреция</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Пигментный эпителий сетчатки</p></td><td><br />
<p>а1/β<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p>Не известны; возможно, транспорт воды</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td colspan="5"><br />
<p><sup>а</sup> Эпителий роговицы большинства видов содержит много ацетилхолина и холинацетилтрансферазы, однако функции ацетилхолина здесь пока не ясны (Baratz et al., 1987; Wilson and McKean, 1986).</p><br />
<p><sup>6</sup> Эпителий ресничных отростков является также точкой приложения ингибиторов карбоангидразы. Карбоангидраза 11 представлена во внутреннем (содержащем пигментные клетки) и в наружном (лишенном пигмента) слоях эпителия, покрывающего ресничное тело (Wistrand et al., 1986). <sup>в</sup> Хотя β<sub>2</sub>-адренорецепторы опосредуют расслабление ресничной мышцы, они почти не влияют на аккомодацию.</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
=== Глазное яблоко === <br />
<br />
Выделяют передний и задний отделы глаза (рис. 66.3, А). К переднему отделу относят роговицу (в том числе лимб), переднюю и заднюю камеры, трабекулярную сеточку, венозный синус склеры (шлеммов канал), радужку, хрусталик, ресничный поясок (циннову связку), ресничное тело. Задний отдел состоит из склеры, собственно сосудистой оболочки, стекловидного тела, сетчатки, зрительного нерва.<br />
<br />
'''Передний отдел'''. Роговица прозрачна, лишена сосудов и состоит из пяти слоев: эпителия, передней пограничной пластинки (боуменовой оболочки), стромы, задней пограничной пластинки (десцеметовой оболочки), эндотелия (рис. 66.3, Б).<br />
<br />
Эпителий роговицы препятствует проникновению чужеродных веществ, в том числе лекарственных средств; его клетки располагаются в 5—6 слоев. Под базальной мембраной эпителия лежит слой коллагеновых волокон — передняя пограничная пластинка (боуменова оболочка). Примерно 90% всей толщины роговицы приходится надолго стромы. Строма гидрофильна и состоит из расположенных особым образом пластинок коллагеновых волокон, которые синтезируются плоскими отростчатыми клетками (разновидностью фибробластов). Затем следует задняя пограничная пластинка (десцеметова оболочка) которая является базальной мембраной эндотелия роговицы. Он, в свою очередь, образован одним слоем соединенных плот-ными контактами клеток и отвечает за процессы активного транспорта между роговицей и водянистой влагой передней камеры; как и эпителий, эндотелий является гидрофобным барьером. Таким образом, чтобы проникнуть через роговицу, лекарственное средство должно преодолеть гидрофобно-гидрофильно-гидрофобный барьер.<br />
<br />
Зона перехода роговицы в склеру называется лимбом; его ширина составляет 1—2 мм. Снаружи от лимба располагается эпителий конъюнктивы (содержит стволовые клетки), поблизости берут начало влагалище глазною яблока и эписклера, ниже проходят венозный синус склеры, трабекулярная сеточка, в том числе ее роговично-склеральная часть (рис. 66.3, Б). Как и слезная жидкость, кровеносные сосуды лимба обеспечивают питание и иммунную защиту роговицы. Передняя камера вмещает около 250 мкл водянистой влаги. Радужно-роговичный угол спереди ограничен роговицей, сзади — корнем радужки. Над его вершиной расположены трабекулярная сеточка и венозный синус склеры. Задняя камера вмещает примерно 50 мкл водянистой влаги и ограничена задней поверхностью радужки, передней поверхностью хрусталика, ресничным пояском (цинковой связкой) и частью внутренней поверхности ресничного тела.[[Image:Gm66_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.3. А. Анатомия глазного яблока. Б. Передний отдел глаза: роговица, хрусталик, ресничное тело, радужно-роговичный угол.]]<br />
<br />
Обмен водянистой влаги и регуляция внутриглазного давления. Водянистая влага выделяется ресничными отростками, через зрачок попадает из задней камеры в переднюю, после чего просачивается через трабекулярную сеточку в венозный синус склеры. Оттуда водянистая влага поступает в эписклеральные вены, а затем — в системный кровоток. Этим путем оттекает 80—95% водянистой влаги, и при глаукоме он служит основной точкой приложения М-холиностимуляторов. Другой путь оттока — увеосклеральный (через ресничное тело в перихориоидальное пространство) — точка приложения некоторых аналогов простагландинов (см. ниже и гл. 26).<br />
<br />
По состоянию радужно-роговичного угла различают открытоугольную и закрытоугольную глаукому; первая встречается гораздо чаще. Современное медикаментозное лечение открытоугольной глаукомы направлено на снижение продукции водянистой влаги и усиление ее оттока. Предпочтительный метод лечения закрытоугольной глаукомы — иридэктомия (в том числе лазерная), однако для немедленного купирования приступа и устранения отека роговицы перед операцией используют лекарственные средства. Как уже говорилось в других главах, у людей с предрасположенностью к приступам закрытоугольной глаукомы (обычно с мелкой передней камерой глаза) внутриглазное давление может резко повыситься после приема М-хо-линоблокаторов, адренергических средств и Н1-блокаторов. Однако обычно эти люди не догадываются о грозящей им опасности — они считают себя здоровыми и даже не подозревают, что у них высок риск приступа закрытоугольной глаукомы. В инструкциях же к перечисленным препаратам при описании побочных эффектов не всегда указывают форму глаукомы. По этой причине подобных препаратов избегают больные открытоугольной глаукомой, которая наиболее распространена в США, хотя таким больным эти препараты не противопоказаны. При наличии описанных анатомических особенностей М-холиноблока-торы, адренергические средства и Н1-блокаторы могут вызвать расширение зрачка и чрезмерное смещение хрусталика вперед. В результате нарушается отток водянистой влаги из задней камеры в переднюю, давление в задней камере возрастает, корень радужки прижимается к стенке радужно-роговичного угла и блокирует всасывание в нем водянистой влаги, из-за чего еще больше повышается внутриглазное давление.<br />
<br />
'''Радужка и зрачок'''. В сосудистой оболочке выделяют три отдела: радужку, ресничное тело и собственно сосудистую оболочку. Передняя поверхность радужки образована стромой, которая не имеет четкого строения и содержит меланоциты, кровеносные сосуды, гладкие мышцы, парасимпатические и симпатические нервы. Цвет радужки определяется количеством меланоцитов в строме. От этих индивидуальных различий зависит распределение лекарственных средств, связывающихся с меланином (см. ниже). Задняя поверхность радужки покрыта двухслойным пигментным эпителием. Спереди от него находится гладкомышечный дилататор зрачка, волокна которого расположены радиально и имеют симпатическую иннервацию (рис. 66.4); при сокращении этой мышцы зрачок расширяется. У края зрачка находится гладкомышечный сфинктер зрачка, который состоит из циркулярных волокон и имеет парасимпатическую иннервацию; его сокращение приводит к сужению зрачка. Применение мидриатиков для расширения зрачка (например, при офтальмоскопии) и фармакологических проб (например, при анизокории у больных с синдромами Горнера или Холмса—Эйди) см. в табл. 66.2. На рис. 66.5 описан диагностический алгоритм при анизокории. Ресничное тело. Оно выполняет две важные функции: двухслойный эпителий ресничных отростков выделяет водянистую влагу, а ресничная мышца обеспечивает аккомодацию. Передняя часть ресничного тела, называемая ресничным венцом, состоит из 70—80 ресничных отростков. Задняя часть называется ресничным кружком, или плоской частью. Ресничная мышца состоит из наружных продольных, средних радиальных и внутренних циркулярных волокон. При активации парасимпатической нервной системы они согласованно сокращаются, приводя к расслаблению волокон ресничного пояска, из-за чего хрусталик становится более выпуклым и смещается несколько вперед, а на сетчатке фокусируется изображение близко расположенных предметов. Этот процесс, называемый аккомодацией, позволяет проецировать на сетчатку изображения предметов, расположенных на различном расстоянии от глаза; его подавляют М-холиноблокаторы (паралич аккомодации). При сокращении ресничной мышцы склеральная шпора отходит назад и внутрь, из-за чего расширяются пространства между пластинами трабекулярной сеточки. С этим, по крайней мере отчасти, связано снижение внутриглазного давления при приеме М-холиностимуляторов и ингибиторов АХЭ.[[Image:Gm66_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.4. Вегетативная иннервация глаза (А — симпатические нервы, Б — парасимпатические нервы).]]<br />
<br />
'''Реакция зрачка на лекарственные средства'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Клиническая ситуация</p></td><td><br />
<p>Препарат*</p></td><td><br />
<p>Реакция зрачка</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Норма</p></td><td><br />
<p>Адреностимуляторы</p></td><td><br />
<p>Мидриаз</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Норма</p></td><td><br />
<p>М -холиностимуляторы</p></td><td><br />
<p>Миоз</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Синдром Горнера</p></td><td><br />
<p>Кокаин 4—10%</p></td><td><br />
<p>Не расширяется</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Преганглионарное повреждение</p></td><td><br />
<p>Гидроке иамфета м и н 1%</p></td><td><br />
<p>Мидриаз</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Постганглионарное повреждение</p></td><td><br />
<p>Гидроксиамфетамин 1%</p></td><td><br />
<p>Не расширяется</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Синдром Холмса—Эйди</p></td><td><br />
<p>Пилокарпин 0,05— 0,1%<sup>6</sup></p></td><td><br />
<p>Миоз</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Норма</p></td><td><br />
<p>Опиоиды (внутрь или в/в)</p></td><td><br />
<p>Точечные</p><br />
<p>зрачки</p></td></tr><br />
</table><br />
Растворы пилокарпина указанной концентрации не выпускаются, обычно их готовит лечащий врач или фармацевт. Перед пилокарпиновой пробой нельзя проводить манипуляций на роговице (измерять внутриглазное давление или проверять ее чувствительность), чтобы не нарушить ее барьерную функцию. В норме зрачок не реагирует на пилокарпин в такой низкой концентрации; однако при синдроме Холмса—Эйди наблюдается феномен повышения чувствительности денервированных структур, из-за чего зрачок сужается.<br />
<br />
'''Хрусталик'''. Диаметр хрусталика составляет около 10 мм. Он имеет форму двояковыпуклой линзы, прозрачен, заключен в капсулу и поддерживается волокнами ресничного пояска, отходящими от ресничного тела. В основном хрусталик состоит из хрусталиковых волокон, а эпителий, из которого они образуются, покрывает изнутри лишь переднюю часть капсулы. Образование волокон происходит на протяжении всей жизни.<br />
<br />
'''Задний отдел'''. Доставка лекарственных средств (как при местном, так и при системном применении) в задний отдел глаза особенно сложна из-за наличия различных барьеров (см. выше).<br />
<br />
'''Склера'''. Это самая наружная оболочка глазного яблока. Склера покрыта эписклерой, снаружи от которой располагается влагалище глазного яблока (тенонова капсула) либо конъюнктива. Между поверхностными коллагено-выми волокнами склеры берут начало сухожилия шести глазодвигательных мышц. Склеру пронизывают многочисленные сосуды, снабжающие собственно сосудистую оболочку, ресничное тело, зрительный нерв, радужку.<br />
<br />
Сосуды собственно сосудистой оболочки снабжают наружную часть сетчатки посредством капиллярной сети, расположенной в хориокапиллярной пластинке. Между наружными слоями сетчатки и хориокапиллярной пластинкой расположены базальная пластинка (мембрана Бруха) и пигментный эпителий; благодаря плотным контактам между его клетками сетчатка отделена от собственно сосудистой оболочки. Пигментный эпителий выполняет много функций, в том числе участвует в метаболизме витамина А (гл. 64), фагоцитозе наружного сегмента фоторецепторов, во многих транспортных процессах. Сетчатка. Эта тонкая, прозрачная, высокоорганизованная оболочка состоит из нейронов, глиальных клеток и кровеносных сосудов. Из всех отделов глаза зрительная часть сетчатки изучалась наиболее интенсивно (Dowling, 1987). На основе уникального строения и биохимии фоторецепторов была предложена модель зрительного восприятия (Stryer, 1987). Изучены гены, кодирующие родопсин, и его молекулярная структура (Khorana, 1992), благодаря чему он стал отличной моделью для изучения рецепторов, сопряженных с G-белками (гл. 2). Возможно,это поможет создать направленные методы лечения некоторых врожденных заболеваний сетчатки.[[Image:Gm66_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 66.5. Диагностический алгоритм при анизокории.]]<br />
<br />
'''Стекловидное тело'''. Оно находится в центре глазного яблока, занимает около 80% его объема и на 99% состоит из воды, коллагена II типа, гиалуроновой кислоты и проте-огликанов. Кроме того, в нем содержатся глюкоза, аскорбиновая кислота, аминокислоты, множество неорганических солей (Sebag, 1989).<br />
<br />
'''Зрительный нерв'''. Его функция — передача нервных импульсов от сетчатки в ЦНС. Зрительный нерв покрыт миелином и состоит из 1) внутриглазной части (при офтальмоскопии имеет вид диска зрительного нерва диаметром 1,5 мм), 2) глазничной части, 3) внутриканальной части, 4) внутричерепной части. Оболочки зрительного нерва являются непосредственным продолжением оболочек головного мозга. Сегодня стало возможным патогенетическое лечение некоторых заболеваний зрительного нерва. Например, при неврите зрительного нерва наиболее эффективен метилпреднизолон в/в (Beck et al., 1992,1993), а у больных с нейропатией зрительного нерва, обусловленной глаукомой, нужно прежде всего снизить внутриглазное давление.<br />
<br />
== Фармакокинетика и побочные эффекты офтальмологических средств ==<br />
<br />
=== Пути повышения биодоступности лекарственных средств === <br />
<br />
На биодоступность офтальмологических средств влияют pH, вид соли, лекарственная форма, состав растворителя, осмоляльность, вязкость. Особенности различных путей введения перечислены в табл. 66.3. Большинство офтальмологических средств выпускаются в водных растворах, а плохо растворимые вещества — в суспензиях.<br />
<br />
Чем дольше препарат находится в конъюнктивальном мешке, тем лучше он всасывается. С этой целью разработаны многие лекарственные формы — глазные гели, мази, пленки, одноразовые мягкие контактные линзы, коллагеновые линзы. Глазные гели (например, 4% гель с пилокарпином) всасываются путем диффузии после разрушения оболочки из растворимого полимера. В качестве полимеров применяют эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт, карбомер, полиакриламид, сополимер винилметилового эфира с малеиновым ангидридом, полоксамер 407. Мази обычно делают на основе вазелинового масла или вазелина; в этой лекарственной форме выпускаются многие антибактериальные препараты и средства, расширяющие и сужающие зрачок. Выделение препарата из глазных пленок благодаря равномерной диффузии подчиняется кинетике первого порядка, поэтому в течение некоторого времени препарат выделяется в слезную жидкость с более постоянной скоростью (например, пилокарпин со скоростью 20 или 40 мкг/ч), чем при одномоментном введении той же дозы. Несмотря на эти преимущества, глазные пленки так и не получили широкого распространения, возможно, из-за высокой стоимости и сложностей в применении.<br />
<br />
=== Фармакокинетика === <br />
<br />
Основные законы фармакокинетики, которые справедливы для системного применения (гл. 1), не вполне применимы к офтальмологическим средствам (Schoenwald, 1993; DeSantis and Patil, 1994). Принципы всасывания, распределения и элиминации те же, но из-за особых путей введения офтальмологических средств приходится учитывать и другие важные параметры (табл. 66.3, рис. 66.6). Выпускается множество лекарственных форм для наружного применения. Кроме того, препараты можно вводить субконъюнктивально, в эписклеральное (теноново) пространство, ретробульбарно (рис. 66.1, табл. 66.3). Например, для повышения биодоступности антибактериальные препараты и глюкокортикоиды, а также анестетики перед операцией назначают в виде инъекций. После операции по поводу глаукомы можно субконъюнктивально ввести антиметаболит фторурацил, чтобы замедлить пролиферацию фибробластов и предупредить рубцевание. При эндофтальмите антибактериальные препараты вводят в глазное яблоко (например, в стекловидное тело). Некоторые антибактериальные препараты даже при небольшом превышении терапевтической концентрации могут оказывать токсическое действие на сетчатку; следовательно, дозу препарата для введения в стекловидное тело нужно тщательно подбирать.[[Image:Gm66_6.jpg|250px|thumb|Рисунок 66.6. Возможные пути всасывания местных офтальмологических средств.]]<br />
<br />
'''Особенности некоторых путей введения офтальмологических средств'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Путь введения</p></td><td><br />
<p>Всасывание</p></td><td><br />
<p>Достоинства и показания</p></td><td><br />
<p>Недостатки и меры предосторожности</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Наружно</p></td><td><br />
<p>Быстрое, зависит от лекарственной формы</p></td><td><br />
<p>Простой, дешевый, относительно безопасный</p></td><td><br />
<p>Выполняется самостоятельно, поэтому возможно несоблюдение предписаний врача; токсическое влияние на роговицу, конъюнктиву, слизистую носа; системные побочные эффекты из-за всасывания в полости носа</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Субконъюнктивально, в эписклеральное пространство, ретробульбарно</p></td><td><br />
<p>Быстрое или медленное, зависит от лекарственной формы</p></td><td><br />
<p>Воспалительные процессы переднего отдела глаза, хориоидит, кистовидный отек желтого пятна</p></td><td><br />
<p>Местные побочные эффекты, повреждение тканей (в том числе глазного яблока, зрительного нерва и глазодвигательных мышц), окклюзия центральной артерии или вены сетчатки, прямое токсическое действие на сетчатку при случайном проколе глазного яблока</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>В глазное яблоко (переднюю и заднюю камеры)</p></td><td><br />
<p>Быстрое</p></td><td><br />
<p>Операции на переднем отделе глаза</p></td><td><br />
<p>Токсическое влияние на роговицу</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>В стекловидное тело</p></td><td><br />
<p>Немедленная и полная доставка к мишени, мгновенный местный эффект</p></td><td><br />
<p>Эндофтальмит, ретинит</p></td><td><br />
<p>Токсическое влияние на сетчатку</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Фармакокинетику препаратов для системного применения легко изучать, измеряя их концентрацию в крови, а при исследовании офтальмологических средств нужно получить образцы тканей и жидких сред глаза, что гораздо сложнее. По этой причине фармакокинетику офтальмологических средств изучают на животных (обычно на кроликах) (McDonald and Shadduck, 1977). Всасывание. При местном применении скорость и степень всасывания офтальмологических средств зависит от следующих факторов: времени пребывания в конъюнктивальном мешке и слезной жидкости, покрывающей роговицу, степени оттока через слезоотводящие пути, связывания с белками слезной жидкости, разрушения ферментами тканей и слезной жидкости, диффузии через роговицу и конъюнктиву (Lee, 1993). Время пребывания в конъюнктивальном мешке и на поверхности роговицы можно увеличить, меняя лекарственную форму препарата. Всасываясь со слизистой носа, куда офтальмологические средства поступают через носослезный проток, они могут попасть в кровоток, минуя печень (гл. 1), а значит, вызвать системные побочные эффекты, особенно при длительном применении. Возможные пути попадания офтальмологических средств в системный кровоток схематично показаны на рис. 66.6.<br />
<br />
Чтобы препарат оказывал местные эффекты, он должен проникнуть через роговицу либо через конъюнктиву и склеру. Поэтому после закапывания в глаз препарат появляется в водянистой влаге не сразу, а лишь через определенное время. Простая диффузия происходит благодаря градиенту концентрации между пленкой слезной жидкости и эпителием роговицы или конъюнктивы. На этот процесс влияет химическая структура вещества, в том числе размер и пространственное строение молекул. Мы уже говорили о том, что роговицу можно рассматривать как гидрофобно-гидрофильно-гидрофобный барьер (эпителий и эндотелий препятствуют проникновению гидрофильных, а строма — гидрофобных веществ). Таким образом, в идеале офтальмологический препарат должен быть амфифильным (то есть растворяться как в воде, так и в липидах).<br />
<br />
Степень всасывания препарата приблизительно линейно зависит от его концентрации в слезной жидкости, покрывающей роговицу. При некоторых заболеваниях роговицы (например, эпителиальном или стромальном кератите, язве роговицы) всасывание может меняться. Проницаемость роговицы для нового препарата можно определить в эксперименте, а также предсказать теоретически, зная коэффициент распределения препарата между октанолом и водой (степень липофильности) или степень его ионизации (для ионизируемых препаратов). Однако это дает лишь приблизительную оценку, так как не учитываются многие другие факторы, влияющие на всасывание через роговицу (например, частота мигания, разбавление слезной жидкостью, отток через слезоотводящие пути, связывание препарата с белками и тканями, всасывание через конъюнктиву). Распределение. Офтальмологические средства могут попадать в кровоток, всасываясь через слизистую носа. Кроме того, проникая через роговицу либо через конъюнктиву и склеру, препарат накапливается в водянистой влаге, которая затем через трабекулярную сеточку оттекает в венозный синус склеры; это другой возможный путь попадания препарата в кровоток (рис. 66.3, Б). В некоторых отделах глаза большое значение имеет связывание препаратов с меланином. Например, при введении а-адреностимуляторов зрачок медленнее расширяется у здоровых добровольцев с темной радужкой (Obianwu and Rand, 1965). Атропин, меченный радиоактивным изотопом, в радужке обычных кроликов (не альбиносов) активно связывается с меланином (Salazar et al., 1976). Вместе с тем подмечено, что при введении атропина расширение зрачка у обычных кроликов длится дольше, чем у альбиносов, а потому полагают, что связывание с меланином — это своего рода естественное депо, обеспечивающее длительное высвобождение препарата. Препараты могут связываться также с меланином, содержащимся в пигментном эпителии сетчатки. Накопление в последнем хлорохина (гл. 40) вызывает токсическую ретинопатию, которая сопровождается ухудшением зрения (кроме того, хлорохин вызывает помутнение роговицы и хрусталика).<br />
<br />
=== Метаболизм === <br />
<br />
Офтальмологические средства могут в значительной степени разрушаться многочисленными ферментами тканей глаза: эстеразами, оксидоредуктазами, лизосомными ферментами, пептидазами, глюкуронил- и сульфотрансферазами, глутатионтрансферазами, K.OMT, МАО, 6(3-гидроксилазой (Lee,1992). Созданы препараты-предшественники, из которых под действием эстераз образуются активные соединения. Например, из дипивефрина (Mandell et al., 1978) образуется адреналин, а из латанопроста — простагландин F2a (Stjemschantz and Resul, 1992); оба препарата используют при глаукоме. При попадании в системный кровоток офтальмологические средства элиминируются печенью и почками.[[Image:Gm1409.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула латанопроста]]<br />
<br />
=== Побочные эффекты === <br />
<br />
Все офтальмологические средства могут попадать в кровоток, а значит, способны оказывать системные побочные эффекты. Поскольку почти все такие средства применяются местно, то могут возникать и местные побочные эффекты, связанные с аллергическими реакциями или прямым токсическим действием на роговицу, конъюнктиву, кожу вокруг глаз, слизистую носа. Глазные капли и растворы для контактных линз обычно содержат антисептики, например бензал-кония хлорид, хлорбутанол, комплексобразующие средства, тиомерсал. В частности, бензалкония хлорид может стать причиной точечного кератита или язвы роговицы (Grant and Schu-man, 1993).<br />
<br />
== Лечебное и диагностическое применение офтальмологических средств ==<br />
<br />
=== Антимикробные препараты === <br />
<br />
'''Антибактериальные средства'''. Сегодня для местного применения в офтальмологии выпускается много таких средств (табл. 66.4). Фармакология и химическая структура отдельных препаратов уже обсуждались в других главах. При выборе препарата и пути введения нужно руководствоваться данными физикального обследования, посева и определения чувствительности к антибактериальным средствам. При тяжелых инфекциях глаз (например, язвах роговицы, эндофтальмите) можно использовать специально приготовленные лекарственные формы. Для их приготовления фармацевт должен знать особенности стерилизации офтальмологических средств. <br />
<br />
'''Применение'''. В клинической практике часто встречаются инфекции кожи, век, конъюнктивы, слезных органов, флегмона глазницы по отношению к глазничной перегородке может быть пресептальной и постсептальной. Врач должен знать об изменениях спектра возбудителей, вызывающих флегмону глазницы; так, после внедрения в 1985 г. вакцины против Haemophilus influenzae типа В этот возбудитель стал встречаться гораздо реже (Ambati et al., 2000). В зависимости от конкретной клинической ситуации (предшествующая травма, синуситы, возраст больного, нарушения иммунитета) антибактериальные средства назначают внутрь или парентерально.<br />
<br />
'''Дакриоцистит''' — это воспаление слезного мешка. У детей (чаще грудного возраста) он возникает обычно с одной стороны и обусловлен обструкцией носослезного протока. У взрослых дакриоцистит и дакриоканаликулит (воспаление слезных канальцев) могут вызвать Staphylococcus aureus, Actinomyces israelii, различные виды Streptococcus и Candida.<br />
<br />
К воспалительным заболеваниям век относят ячмень и блефарит. '''Ячмень''' — это воспаление сальных (мейбомиевых, Цейса) или потовых (Молля) желез, расположенных по краю века. Типичный возбудитель — Staphylococcus aureus; обычно назначают согревающие компрессы и мазь с антибактериальным средством. '''Блефарит''' — часто встречающееся воспаление краев век, при котором возникают их жжение и покраснение; чаще всего эту болезнь тоже вызывают стафилококки. Основа лечения — промывание глаз; часто местно применяют антибактериальные средства (обычно в виде мазей), особенно в случае присоединения конъюнктивита и кератита.<br />
<br />
'''Конъюнктивит''' — это воспаление конъюнктивы разной тяжести: от легкой гиперемии до выраженного гнойного процесса. Наиболее часто конъюнктивит вызывают вирусы, аллергены, загрязнители воздуха, контактные линзы, химические вещества. Причиной конъюнктивита могут быть и другие микроорганизмы, иммунные реакции, системные заболевания, новообразования века или конъюнктивы. Из возбудителей чаще всего встречаются аденовирус и вирус простого герпеса, реже — другие вирусы (энтеровирус, вирусы Коксаки, кори, varicella-zos-ter, осповакцины) и бактерии (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella lacunata, Neisseria spp., Haemophilus spp., хламидии). Риккетсии, грибы и паразиты (в виде цист и трофозоитов) вызывают конъюнктивит редко. Важно правильно выбрать антибактериальное средство, действующее на предполагаемого возбудителя. Если нет подозрения на атипичные микроорганизмы, бактериальный конъюнктивит лечат эмпирически.<br />
<br />
'''Кератит''' может поражать любой слой роговицы (эпителий, переднюю и заднюю пограничные пластинки, строму, эндотелий). Кератит могут вызывать бактерии, вирусы, грибы, спирохеты, паразиты (в виде цист и трофозоитов). При быстропрогрессирующем бактериальном кератите сразу эмпирически назначают антибактериальные средства в высоких дозах, чтобы предупредить потерю зрения из-за перфорации роговицы и последующего рубцевания. При необходимости лечение корректируют на основании результатов посевов и определения чувствительности к антибактериальным средствам.<br />
<br />
'''Антибактериальные средства для наружного применения в офтальмологии'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Препарат</p></td><td><br />
<p>Лекарственная форма</p></td><td><br />
<p>Побочные эффекты</p></td><td><br />
<p>Показания</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Бацитрацин</p></td><td><br />
<p>500 ед/г мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Хлорамфеникол</p></td><td><br />
<p>0,5% раствор </p><br />
<p>1% мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции, гематологические осложнения</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Хлортетрациклин</p></td><td><br />
<p>1 % мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ципрофлоксацин</p></td><td><br />
<p>0,3% раствор</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции, отложение препарата в роговице</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эритромицин</p></td><td><br />
<p>0,5% мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Блефарит, конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Гентамицин</p></td><td><br />
<p>0,3% раствор 0,3% мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Норфлоксацин</p></td><td><br />
<p>0,3% раствор</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Офлоксацин</p></td><td><br />
<p>0,3% раствор</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Сульфацетамид</p></td><td><br />
<p>10,15, 30% раствор 10% мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции, гематологические осложнения</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Сульфафуразол</p></td><td><br />
<p>4% раствор</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции, гематологические осложнения</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Полимиксин В (комбинированные препараты)</p></td><td><br />
<p>Разные растворы и мази</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тетрациклин</p></td><td><br />
<p>1 % раствор</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тобрамицин</p></td><td><br />
<p>0,3% раствор 0,3% мазь</p></td><td><br />
<p>Аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, блефарит, кератит</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
'''Эндофтальмит''' - тяжелое воспаление (обычно инфекционной природы) глазного яблока. Воспаление всех оболочек глазного яблока называют панофтальмитом. Эндофтальмит, как правило, вызывают бактерии, грибы, редко — спирохеты. Обычно он возникает в раннем послеоперационном периоде (после операций по поводу глаукомы, катаракты, вмешательств на роговице и сетчатке), после травм, а также в случае гематогенного инфицирования у инъекционных наркоманов или больных с ослабленным иммунитетом. Лечение включает витреоэктомию и эмпирическую антибактериальную терапию с введением антибиотиков в стекловидное тело (Peyman and Schulman, 1994; Meredith, 1994). При гематогенном инфицировании антибиотики вводят парентерально для санации инфекционного очага. Эффективность системного применения антибиотиков при эндофтальмите, возникшем в послеоперационном периоде или после травмы, не доказана.<br />
<br />
=== Противовирусные средства ===<br />
<br />
Применяемые в офтальмологии противовирусные средства представлены в табл. 66.5 (см. также гл. 50).<br />
<br />
'''Применение'''. Основными показаниями к противовирусным средствам являются вирусный кератит (Kaufman, 2000), глазная форма опоясывающего лишая (Liesegang, 1999; Chem and Maigolis, 1998), вирусный ретинит (Cas-soux et al., 1999; Yoser et al., 1993). Для аденовирусного конъюнктивита, который обычно проходит самостоятельно и лечится симптоматически, пока не существует эффективных противовирусных средств.<br />
<br />
'''Вирусный кератит''' — инфекция роговицы, которая может поражать эпителий или строму; обычно ее вызывают вирусы простого герпеса типа 1 или varicella-zoster. Реже встречаются вирус простого герпеса типа 2, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус. При герпетическом кератите показаны местные противовирусные средства. Эти препараты даже при незначительном превышении терапевтической концентрации оказывают токсическое влияние на роговицу (то есть имеют очень узкий терапев-| тический диапазон), поэтому за больным нужно тщательно наблюдать. В Исследовании герпетических поражений глаз (Herpetic Eye Disease Study) оценивали эффективность ацикловира для приема внутрь и глюкокортикоидов при поражении наружного отдела глаза, в том числе роговицы (Anonymous, 1996,1997а, 1998). При герпетическом эпителиальном кератите местное применение глюкокортикоидов противопоказано, так как они активируют репликацию вируса. Напротив, эти препараты рекомендуются при герпетическом стромальном кератите, так как полагают, что в его патогенезе важную роль играют аллергические реакции замедленного типа (Wilhelmus et al., 1994). У больных рецидивирующим герпетическим стромальном кератитом ацикловир для приема внутрь снижает риск рецидивов (Moyes et al., 1994; Anonymous, 1998).<br />
<br />
Глазная форма опоясывающего лишая — это реактивация вируса varicella-zoster, персистирующего в ганглиях тройничного нерва. При системном применении ацикловира уменьшается тяжесть этой инфекции и риск осложнений (Cobo et al., 1986). В настоящее время ни одна из лекарственных форм ацикловира не разрешена ФДАдля применения в офтальмологии; на стадии исследования находится глазная мазь.<br />
<br />
'''Вирусный ретинит''' вызывают вирус простого герпеса, цитомегаловирус, аденовирусы, вирус varicella-zoster. У больных ВИЧ-инфекцией, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (HAART) (гл. 51), ци-томегаловирусный ретинит не прогрессирует даже после прекращения специфического (направленного на цитомегаловирус) лечения. Однако в некоторых случаях из-за увеличения числа лимфоцитов CD4 развивается увеит (Jacobson et al., 2000; Whitcup, 2000). При вирусном ретините обычно показано длительное парентеральное введение противовирусных средств. Обнаружено, что введение ганцикловира в стекловидное тело не менее эффективно, чем системное применение (Sanborn et al., 1992). Противогрибковые средства. Сегодня выпускается только одно офтальмологическое противогрибковое средство— палиеновый антибиотик натамицин. Его структурная формула следующая:[[Image:Gm1406.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула натамицина ]]<br />
<br />
'''Противовирусные средства, применяемые в офтальмологии'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Препарат</p></td><td><br />
<p>Путь введения</p></td><td><br />
<p>Побочные эффекты</p></td><td><br />
<p>Показания </p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Идоксуридин</p></td><td><br />
<p>Наружно (0,1 % раствор)</p></td><td><br />
<p>Точечное помутнение роговицы, аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Герпетический кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Трифлуридин</p></td><td><br />
<p>Наружно (1% раствор)</p></td><td><br />
<p>Точечное помутнение роговицы, аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Герпетический кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Видарабин</p></td><td><br />
<p>Наружно (3% мазь)</p></td><td><br />
<p>Точечное помутнение роговицы, аллергические реакции</p></td><td><br />
<p>Герпетический кератит и конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ацикловир</p></td><td><br />
<p>Внутрь (капсулы по 200 мг, таблетки по 400 и 800 мг)</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Глазная форма опоясывающего лишая, герпетический иридоциклит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Фоскарнет</p></td><td><br />
<p>В/в, в стекловидное тело</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Цитомегаловирусный ретинит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ганцикловир</p></td><td><br />
<p>В/в, внутрь, в стекловидное тело</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Цитомегаловирусный ретинит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Фомивирсен</p></td><td><br />
<p>В стекловидное тело</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Цитомегаловирусный ретинит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Цидофовир</p></td><td><br />
<p>В/в</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Цитомегаловирусный ретинит</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Другие противогрибковые средства можно специально приготовить в лекарственной форме для наружного применения, введения под конъюнктиву или в стекловидное тело (табл. 66.6). Фармакология и химическая структура противогрибковых препаратов описаны в гл. 49. <br />
<br />
'''Применение'''. По мере увеличения количества больных с ослабленным иммунитетом растет заболеваемость грибковыми инфекциями, в том числе глаз. Противогрибковые средства показаны при грибковом кератите, склерите, эндофтальмите, грибковом поражении слезных канальцев, мукорозе (Behlau and Baker, 1994). Препарат выбирают с учетом возбудителя и, по возможности, чувствительности последнего к противогрибковым средствам.<br />
<br />
=== Антипаразитарные средства ===<br />
<br />
Паразитарные инвазии глаз обычно сопровождаются увеитом — воспалением переднего или заднего отделов сосудистой оболочки; реже они протекают в форме конъюнктивита, кератита, ретинита. <br />
<br />
'''Применение'''. В США паразитарные инвазии наиболее часто бывают вызваны Acanthamoeba spp. и Toxoplasma gondii. У больных, носящих контактные линзы, наиболее вероятные возбудители кератита — Acanthamoeba spp. (McCulley et al., 2000). Обычно назначают сразу несколько средств для местного применения: полимиксин В, ба-цитрацин и неомицин, иногда — имидазолы (клотримазол, миконазол, кетоконазол). В Великобритании для лечения этой инфекции успешно применяют ароматические диа-мидины (пропамидин местно в виде раствора или мази) (Hargrave et al., 1999). Другой препарат для лечения инфекций, вызванных этим довольно устойчивым возбудителем, — катионное поверхностно-активное соединение полигексаметилена бигуанид; пока этот препарат не утвержден ФДА в качестве антипротозойного средства (Lindquist, 1998).<br />
<br />
Токсоплазмоз может протекать в виде хориоретинита, папиллита, витреита, ретинита, абсцесса стекловидного тела, иногда — иридоциклита. Если очаги достигают желтого пятна и угрожают утратой центрального зрения, требуется немедленное лечение. Существует несколько схем: 1) пириметамин, сульфадиазин, фол и на т кальция, 2) пириметамин, сульфадиазин, клиндамицин, фолинат кальция, 3) сульфадиазин, клиндамицин, 4) клиндамицин, 5) триметоприм/сульфаметоксазол в сочетании с клиндамицином или без него (Engstrom et al., 1991; Opremcak et al., 1992). Одновременно назначают глюкокортикоиды для системного применения.<br />
<br />
Другие паразитарные (например, лямблиоз, лейшма-ниоз, малярия) и глистные инвазии в США реже сопровождаются поражением глаз (DeFreitas and Dunkel, 1994). В некоторых случаях показано системное медикаментозное лечение и витреоэкгомия.<br />
<br />
== Вегетотропные средства ==<br />
<br />
Вегетотропные средства, применяемые в офтальмологии, представлены в табл. 66.7. Подробнее фармакология вегетотропных средств обсуждается в гл. 6—10. Применение. Вегетотропные средства широко применяют в диагностике и при некоторых офтальмологических операциях, а также влечении глаукомы, увеита, косоглазия.<br />
<br />
'''Глаукома'''. В США глаукома является основной причиной слепоты среди темнокожих и третьей по частоте — среди белых. Для нее характерно нарастание экскавации диска зрительного нерва и постепенное сужение полей зрения. Глаукома служит причиной ухудшения зрения у 80 000 американцев; всего же ею страдают не менее 2— 3 млн американцев (Tielsch, 1993). К факторам риска относят высокое внутриглазное давление, принадлежность к черной расе, отягощенный семейный анамнез, близорукость, артериальную гипертонию. Обычно глаукома возникает при высоком внутриглазном давлении (выше 30 мм рт. ст.), однако у молодых людей (25—29 лет) его повышение может не сопровождаться нейропатией зрительного нерва. В таких случаях говорят об офтальмогипертензии. Сейчас в проспективном кооперированном испытании изучают, помогает ли рано начатое лечение, направленное на снижение внутриглазного давления, избежать развития глаукомы. У многих заболевание прогрессирует даже при нормальном внутриглазном давлении; эту форму глаукомы иногда называют нормотензивной. Выше мы уже обсуждали обмен водянистой влаги, однако его роль в патогенезе глаукомы пока мало изучена.<br />
<br />
'''Противогрибковые средства, применяемые в офтальмологии'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Класс/препарат</p></td><td><br />
<p>Путь введения</p></td><td><br />
<p>Показания</p></td></tr><br />
<tr><td colspan="3"><br />
<p>Полиеновые антибиотики</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="4"><br />
<p>Амфотерицин В</p></td><td><br />
<p>0,1—0,5% раствор для наружного применения</p></td><td><br />
<p>Грибковый кератит и эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>0,8—1 мг субконъюнктивально</p></td><td><br />
<p>Грибковый эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>5 мкг в стекловидное тело</p></td><td><br />
<p>Грибковый эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>в/в</p></td><td><br />
<p>Грибковый эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Натамицин</p></td><td><br />
<p>5% суспензия для наружного применения</p></td><td><br />
<p>Грибковый блефарит, конъюнктивит, кератит</p></td></tr><br />
<tr><td colspan="3"><br />
<p>Имидазолы</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Флуконазол</p></td><td><br />
<p>внутрь</p></td><td><br />
<p>Кандидозный кератит и эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Кетоконазол</p></td><td><br />
<p>внутрь</p></td><td><br />
<p>Кандидозный кератит и эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="3"><br />
<p>Миконазол</p></td><td><br />
<p>1 % раствор для наружного применения</p></td><td><br />
<p>Грибковый кератит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>5—10 мг субконъюнктивально</p></td><td><br />
<p>Грибковый эндофтальмит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>10 мкг в стекловидное тело</p></td><td><br />
<p>Грибковый эндофтальмит</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Современное медикаментозное лечение глаукомы преследует две цели — снизить продукцию водянистой влаги ресничными отростками и повысить ее отток через трабекулярную сеточку и увеосклеральный путь. Пока нет единого мнения о том, какой метод лечения предпочтителен. В настоящее время Национальный глазной институт США проводит исследование C1GTS (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study — Кооперированное испытание начальной терапии глаукомы), цель которого — выяснить, как лучше лечить больных с впервые выявленной открытоугольной глаукомой (хирургически или ме-дикаментозно); критериями эффективности служат сохранение зрения и качество жизни (Musch et al., 1999). Общепринятым пока остается поэтапное лечение глаукомы, которое назначают с учетом возраста, состояния здоровья и зрения больного. В основе такого лечения лежат следующие принципы: 1) при бронхиальной астме и ХОЗЛ с бронхоспастическим компонентом местное применение β-адреноблокаторов относительно противопоказано из-за риска выраженных системных побочных эффектов, связанных с поступлением препарата в кровоток (после всасывания со слизистой носа, куда он попадает через слезоотводящие пути), 2) по тем же причинам β-адреноблокаторы относительно противопоказаны при некоторых аритмиях (например, брадикардии и АВ-блокаде), 3) при мочекаменной болезни иногда противопоказаны ингибиторы карбоангидразы, 4) молодые больные обычно не переносят средства, сужающие зрачок, так как вызываемая ими близорукость приводит к нечеткости зрения; таким больным эти препараты лучше назначать в виде глазных пленок, 5) больным, которым не удаляли хрусталик, лучше назначить М-холиностимуляторы, а не ингибиторы АХЭ, так как последние могут способствовать развитию катаракты, 6) при высоком риске отслойки сетчатки средства, сужающие зрачок, нужно использовать осторожно, так как они могут способствовать разрывам сетчатки; возможно, причина в том, что из-за сокращения ресничной мышцы меняются силы, действующие на основание стекловидного тела.<br />
<br />
В отсутствие противопоказаний лечение можно начать с β-адреноблокаторов; основная цель — предупредить прогрессирование глаукомы и свести к минимуму риск местных и системных побочных эффектов. Если же имеются противопоказания к β-адреноблокаторам, то в качестве препаратов первого ряда рекомендуется назначить а2-адреностимулятор или аналог простагландина F2o — латанопрост. Структурная формула последнего следующая:<br />
<br />
К препаратам второго и третьего ряда относят применяемые местно ингибиторы карбоангидразы, дипивефрин и средства, сужающие зрачок. Как это ни парадоксально, но дипивефрин — предшественник адреналина — можно сочетать с β-адреноблокаторами. Адреналин снижает внутриглазное давление, усиливая увеосклеральный отток; кроме того, он может повышать отток водянистой влаги через трабекулярную сеточку и снижать кровоток в ресничном теле (тем самым уменьшая продукцию водянистой влаги). Если при местном использовании нескольких препаратов не удается снизить внутриглазное давление до нужного уровня и остановить прогрессирование глаукомы, показано системное лечение ингибиторами карбоангидразы, а в случае его неэффективности — операция (например, лазерная коагуляция). Из препаратов для приема внутрь (гл. 29) лучше всех переносятся ацетазоламид в капсулах длительного действия и метазоламид, а хуже — ацетазоламид в таблетках (Lichter et al., 1978). С целью снижения риска побочных эффектов созданы ингибиторы карбоангидразы для местного применения — дорзоламид и бринзоламид (их структура показана ниже). Однако последние снижают внутриглазное давление в меньшей степени, чем препараты для приема внутрь.[[Image:Gm1409_1.jpg |250px|thumb|Структурная формула дорзоламида и бринзоламида]]<br />
<br />
'''Побочные эффекты'''. М-холиностимуляторы могут вызвать спазм ресничной мышцы и мышц радужки, что чревато развитием близорукости и других нарушений рефракции; степень нарушений колеблется параллельно изменениям концентрации препарата в интервале между приемами. Спазм этих мышц может привести и к головной боли. Дипивефрин может вызвать спазм сосудов, а при отмене — их рикошетное расширение, проявляющееся покраснением глаз. При местном применении адреналина, дипивефрина и апраклонидина часто возникают аллергические реакции. В случае попадания дипивефрина в кровоток возможны системные побочные эффекты. Попадая в кровоток после всасывания со слизистой носа, β-адреноблокаторы также могут вызвать побочные эффекты. Системное применение ингибиторов карбоангидразы у некоторых больных сопровождается недомоганием, утомляемостью, депрессией, парестезией, камнеобразованием в почках; при местном применении эти побочные эффекты встречаются реже. Медикаментозное лечение помогает замедлить прогрессирование глаукомы, однако все перечисленные препараты могут вызывать побочные эффекты и порой приносят больному определенные неудобства. <br />
<br />
'''Увеиты'''. Воспаление сосудистой оболочки может иметь инфекционную либо неинфекционную природу; по возможности проводят этиотропное лечение. Циклопенто-лат, а иногда М-холиноблокаторы более длительного действия (например, атропин) часто используют для предупреждения образования задних синехий (спаек) и купирования спазма ресничной мышцы — основной причины боли при иридоциклите (переднем увейте). Если задние синехии уже образовались, то для их разрушения можно использовать а-адреностимуляторы (разрывы синехий под действием этих средств обусловлены расширением зрачка). Глюкокортикоиды для местного применения обычно обладают достаточным противовоспалительным действием, но иногда дополнительно требуется системное введение.<br />
<br />
'''Косоглазие'''. Это состояние возникает по разным причинам и встречается в любом возрасте. У детей косоглазие может привести к ухудшению зрения — амблиопии. К нехирургическим методам лечения амблиопии относят окклюзию глаза, ортоптические упражнения, различные оптические устройства, лекарственные средства. У детей с дальнозоркостью для зрения вдаль требуется напряжение аккомодации, что стимулирует усиленную конвергенцию, а потому иногда развивается сходящееся косоглазие. Глаз, зрительная ось которого отклонена, не способен выполнять свою функцию в полной мере, что со временем приводит к амблиопии. В таких случаях каждые 5 дней в ведущий глаз закапывают 1% раствор атропина, вызывающий паралич аккомодации, и ребенок вынужден смотреть амблиопическим глазом. С другой стороны, применяют эхотиофат и другие обратимые ингибиторы АХЭ, вызывающие миоз и спазм аккомодации; при этом необходимость в аккомодации устраняется, и поэтому уменьшается и конвергенция.<br />
<br />
Применение в диагностике и офтальмологических операциях. При офтальмоскопии и некоторых операциях необходим хороший обзор сетчатки и хрусталика. С этой целью часто используют М-холиноблокаторы и а2-адреностимуляторы по отдельности или в сочетании (табл. 66.7).<br />
<br />
В некоторых случаях во время операции нужно сузить зрачок; с этой целью выпускаются два холиностимулято-ра для местного применения: ацетилхолин и карбахол. Первыми жалобами при миастении могут быть двоение в глазах или опущение века, из-за чего такие больные сначала приходят к офтальмологу; поставить диагноз помогает проба с эдрофонием (гл. 8).<br />
<br />
== Противовоспалительные средства, цитостатики и иммунодепрессанты ==<br />
<br />
'''Глюкокортикоиды'''. Эти препараты играют важную роль в лечении воспалительных заболеваний глаз; их химические свойства и фармакология описаны в гл. 60.<br />
<br />
'''Применение'''. Благодаря противовоспалительному эффекту глюкокортикоиды используют местно при иридоциклите, воспалении наружного отдела глаза, связанном с некоторыми инфекциями или рубцующим пемфигои-дом, а также при послеоперационных воспалительных процессах. После операции по поводу глаукомы глюкокортикоиды для местного применения уменьшают рубцевание, подавляя инфильтрацию фибробластами. При хориоидите глюкокортикоиды часто вводят системно и в эписклеральное пространство. При неврите зрительного нерва рекомендуется в/в введение глюкокортикоидов с последующим переходом на прием внутрь и постепенным снижением доз (Kaufman et al., 2000; Trobe et al.,1999).<br />
<br />
'''Побочные эффекты'''. Множество работ было посвящено офтальмологическим побочным эффектам глюкокортикоидов при местном и системном применении. К этим эффектам относят заднюю субкапсулярную катаракту, вторичные инфекции (гл. 60), вторичную открытоугольную глаукому (Becker and Mills, 1963; Armaly, 1963a, b). При открытоугольной глаукоме в семейном анамнезе местное или длительное системное применение глюкокортикоидов может привести к умеренному или выраженному повышению внутриглазного давления почти у 90% больных, а в ее отсутствие — примерно у 5%; Патогенез стероидной глаукомы пока мало изучен, но есть данные об участии гена GLC1A (Stone et al., 1997). Как правило, после отмены глюкокортикоидов внутриглазное давление возвращается к норме.<br />
<br />
'''НПВС'''. Сегодня эти препараты стали применяться в офтальмологии. Подробнее о них см. гл. 27.<br />
<br />
'''Применение'''. Для местного применения в офтальмологии разрешены четыре препарата: дикпофенак, флурбипрофен, кеторолак, супрофен. Дикпофенак и флурбипрофен обсуждаются в гл. 27. Структурные формулы кеторолака (производного пирролизина) и супрофена (арилалкано-вой кислоты) следующие:[[Image:Gm1410.jpg|250px|thumb|right| Структурные формулы кеторолака и супрофена ]]<br />
<br />
Флурбипрофен и супрофен применяют для профилактики миоза во время операций по поводу катаракты. Кеторолак показан при сезонном аллергическом конъюнктивите. Диклофенак используют при воспалительных процессах в послеоперационном периоде. Установлено, что кеторолак (Weisz et al., 1999а) и диклофенак (Anonymous, 1997b) эффективны при кистовидном отеке желтого пятна, возникающем после операции по поводу катаракты.<br />
<br />
'''Н1-блокаторы и ингибиторы дегрануляции тучных клеток'''. В состав комбинированных препаратов (вместе с сосудосуживающим средством нафазолином), используемых в лечении аллергического конъюнктивита, входят Н,-блокаторы фенирамин (гл. 25) и антазолин. Структурная формула антазолина следующая:[[Image:Gm1411.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула антазолина]]<br />
<br />
К современным Н1-блокаторам для местного применения относят эмедастин, олопатадин, левокабастин, кетотифен.<br />
<br />
Кромолин предупреждает дегрануляцию тучных клеток (гл. 28). Иногда он используется при конъюнктивите, предположительно имеющем аллергическую природу (например, весеннем). При аллергических заболеваниях глаз местно применяют и другие ингибиторы дегрануляции тучных клеток — лодоксамид и пемироласт. Цитостатики и иммунодепрессанты. После хирургических вмешательств на роговице и операций по поводу глаукомы местно назначают фторурацил и митомицин. Кроме того, при некоторых системных заболеваниях, угрожающих ухудшением зрения (например, болезни Бехчета, гра-нулематозе Вегенера, синдроме Рейтера, ревматоидном артрите), показано системное применение иммунодепрессантов (гл. 53).<br />
<br />
'''Применение'''. Фторурацил и митомицин улучшают результаты операций по поводу глаукомы, предупреждая рубцевание в послеоперационном периоде. Митомицин наносят во время операции на место удаления трабекулярной сеточки (Chen, 1983). Нужно избегать попадания ми-томицина в глазное яблоко, так как он очень токсичен. Фторурацил вводят субконъюнктивально в ходе операции или в послеоперационном периоде (Fluorouracil Filtering Surgery Study Group, 1989).<br />
<br />
Кроме того, митомицин применяют местно после иссечения птеригия — богатой сосудами соединительнотканной мембраны, которая может наползать на роговицу (Sugar, 1992). В целом использование митомицина при описанных операциях дает неплохие результаты, но нужно учитывать риск тяжелых отдаленных офтальмологических осложнений (Rubinfeld et al., 1992; Greenfield, 1998; Hardten and Samuelson, 1999).<br />
<br />
== Препараты, используемые в хирургической офтальмологии ==<br />
<br />
'''Вспомогательные средства при операциях на переднем отделе глаза'''. Гиалуронидаза катализирует реакцию деполимеризации гиалуроновой кислоты — гликозаминоглика-на межклеточного вещества соединительной ткани. Гиалуронидазу часто используют, чтобы усилить проникновение в ткани местных анестетиков (например, при рет-робульбарной анестезии — проводниковой анестезии глазного яблока). Сама по себе гиалуронидаза не вызывает осложнений, однако при неправильно выполненной ретробульбарной инъекции можно проколоть глазное яблоко либо повредить зрительный нерв (проникнув вдоль его оболочки, местный анестетик может оказать угнетающее влияние на ЦНС).<br />
<br />
Вязкоупругие средства используют при офтальмологических операциях для заполнения пространств (например, передней камеры), разделения тканей, защиты некоторых поверхностей (например, роговицы) (Liesegang, 1990; Goa and Benfield, 1994). К ним относят гиалуронат натрия, хондроитинсульфат, гипромеллозу. Все они обладают важными физическими свойствами: вязкостью, упругостью, когезионными и обволакивающими качествами. Эти препараты используют почти исключительно при операциях на переднем отделе глаза. После операции с их применением возможно преходящее повышение внутриглазного давления.<br />
<br />
'''ЭДТА'''. Это комплексобразующее средство можно применять для лечения лентовидной кератопатии (удаления очагов обызвествления в передней пограничной пластинке роговицы).<br />
<br />
'''Заменители стекловидного тела'''. В основном их используют для тампонады сетчатки после витреоэктомии с удалением эпиретинальной и задней гиалоидной мембраны при осложненной пролиферативной ретинопатии и тракционной отслойке сетчатки (Peyman and Schulman, 1994; Chang, 1994). С этой целью применяют газы, жидкости на основе перфторуглеродов, силиконовые масла (табл. 66.8).[[Image:Gmt66_8.jpg|250px|thumb|right|Таблица 66.8. Заменители стекловидного тела]] Многие газы расширяются, когда в них переходит растворенный в тканях кислород, углекислый газ или азот, а потому хорошо подходят для временной тампонады сетчатки. Однако их использование чревато осложнениями: повышением внутриглазного давления, попаданием газа под сетчатку, отеком роговицы, катарактой. Для всасывания газов требуется от нескольких суток (воздух) до двух месяцев (перфторпропан).<br />
<br />
Плотности жидкостей на основе перфторуглеродов очень высоки — от 1,76 до 1,94. Благодаря этому можно выполнить тампонаду сетчатки даже в присутствии стекловидного тела, плотность которого ниже. Жидкость на основе перфторуглерода можно ввести со стороны заднего полюса при смещении хрусталика в стекловидное тело — она оттеснит хрусталик вперед, облегчая хирургические манипуляции. При длительном контакте с сетчаткой эти жидкости могут оказывать на нее токсическое действие.<br />
<br />
Силиконовые масла широко применяют в Европе и в США для долгосрочной тампонады сетчатки (Peyman and Schulman, 1994; Parel and Villain, 1994). Они могут вызывать следующие побочные эффекты: глаукому, катаракту, отек роговицы, лентовидную кератопатию, токсическую ретинопатию.<br />
<br />
'''Гемостатические средства и тромболит'''ики. Неотъемлемой составляющей почти всех операций служит остановка кровотечения, обычно выполняемая путем электрокоагуляции. При некоторых офтальмологических операциях рекомендуется использовать тромбин. Введение тромбина в стекловидное тело иногда помогает купировать внутриглазное кровоизлияние, возникшее во время витреоэктомии. При введении тромбина в глазное яблоко может развиться выраженное воспаление, поэтому нужно тщательно промыть глаз после остановки кровотечения. К конъюнктиве и склере, где из-за богатого кровоснабжения остановить кровотечение бывает особенно трудно, можно прикладывать гемостатическую губку с тромбином.<br />
<br />
Образование тромба в глазном яблоке опасно изменениями внутриглазного давления, дегенерацией сетчатки, постоянным ухудшением зрения (проявления зависят от локализации тромба). Алтеплазу (гл. 55) используют во время офтальмологических операций для опорожнения гифемы (кровоизлияния в переднюю камеру глаза), при небольшом гемофтальме (кровоизлиянии в стекловидное тело), субретинальных тромбах. Ее вводят также субконъюнктивально или в камеры глаза для растворения тромбов, препятствующих оттоку водянистой влаги (Ortiz etal., 1988). Основное осложнение при использовании алтеплазы — кровотечение.<br />
<br />
'''Ботулотоксин А'''. Этот препарат применяют в лечении косоглазия, блефароспазма, лицевого спазма Мейджа, лицевого гемиспазма, спастической кривошеи, для сглаживания морщин лица (Tsui, 1996; Price et al., 1997) (см. также гл. 9). Ботулотоксин А обычно вызывает обратимый парез мышц в месте инъекции, блокируя высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Длительность пареза может зависеть от скорости появления антител к ботулотоксину А, увеличения плотности постси-наптических N-холинорецепторов, аберрантной регенерации двигательных волокон. К осложнениям относят диплопию и птоз.<br />
<br />
'''Средства, применяемые при боли в слепом глазу'''. Эта боль может уменьшиться после ретробульбарной инъекции 95% этанола, но обычно начинают с введения местных анестетиков. Инфильтрационная анестезия ресничных нервов облегчает боль, однако при этом можно повредить другие нервы, что приводит к парезу глазодвигательных мышц, мышцы Мюллера и мышцы, поднимающей верхнее веко, а также к нейропарал итическому кератиту. Чувствительные волокна ресничных нервов могут регенерировать, и иногда для купирования боли требуются повторные инъекции.<br />
<br />
== Диагностические средства ==<br />
<br />
Многие препараты применяют при офтальмологическом обследовании (мидриатики, местные анестетики, красители), во время операций (мидриатики и средства, сужающие зрачок, местные анестетики), в дифференциальной диагностике анизокории (рис. 66.5), заболеваний сетчатки (красители для в/в введения). Вегетотропные средства мы уже обсуждали, а диагностическое и лечебное применение красителей (для местного и в/в введения) и местных анестетиков рассмотрим ниже. Обследование переднего отдела глаза и слезного аппарата. Из заболеваний переднего отдела глаза и слезного аппарата наиболее часто встречаются слезотечение, повреждения роговицы и конъюнктивы. В их диагностике используют красители флюоресцеин и бенгальский розовый, выпускаемые в виде 2% щелочного раствора и пропитанных полосок бумаги. Флюоресцеин помогает выявить дефекты эпителия роговицы и конъюнктивы, а также возникшую после травмы или операции утечку водянистой влаги. При слезотечении его используют для оценки состояния слезоотводящих путей. Флюоресцеин применяют также в ходе измерения внутриглазного давления (при помощи аппланационного тонометра) и при подборе мягких и жестких контактных линз.<br />
<br />
Бенгальский розовый окрашивает только нежизнеспособные ткани роговицы и конъюнктивы. Это свойство ценно для выявления повреждений, возникших вследствие герпетического кератита, паралича Белла, офгальмопатии Грейвса при диффузном токсическом зобе, ксерофталь-мии, ожогов век, осложнившихся контрактурами кожи. Обследование заднего отдела глаза и фотодинамическая терапия. При помощи ангиографии с флюоресцеином или индоцианином зеленым можно оценить целость пигментного эпителия и барьера кровь—сетчатка. Эти препараты (структурные формулы см. ниже) токсичнее всех других диагностических средств. Они часто вызывают тошноту, а у предрасположенных людей — тяжелые аллергические реакции.[[Image:Gm1413.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы флюоресцеина и индоцианина зеленого]]<br />
<br />
В 2000 г. вертепорфин был разрешен ФДА для фотодинамической терапии экссудативно-геморрагической формы возрастной дегенерации желтого пятна с субре-тинальными неоваскулярными мембранами (Fine et al., 2000; Anonymous 1999). В скором времени ФДА собирается разрешить этот препарат и для фотодинамической терапии субретинальных мембран при злокачественной близорукости и гистоплазмозе глаз. Вертепорфин представляет собой смесь двух региоизомеров (I и II). Его структурная формула следующая:<br />
<br />
Вертепорфин вводят в/в и после его попадания в собственно сосудистую оболочку проводят лазерное облучение. В зависимости от размера неоваскулярной мембраны, наличия скрытых мембран и риска рецидивов может потребоваться несколько сеансов фотодинамической терапии. Активация препарата в присутствии кислорода приводит к образованию свободных радикалов, вызывающих повреждение сосудов, активацию тромбоцитов, образование тромба и окклюзию сосудов субретиналь-ной неоваскулярной мембраны. Т1/2 вертепорфина составляет 5—6 ч, он выводится в основном с калом, и лишь менее 0,01% — с мочой. К побочным эффектам относят головную боль, воспаление в месте инъекции, нарушения зрения. Препарат вызывает временную фотосенсибилизацию, поэтому больные должны избегать попадания прямого солнечного или яркого искусственного света на кожу и глаза в течение 5 сут после сеанса терапии.[[Image:Gm1413_1.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы региоизомеров вертепорфина]]<br />
<br />
== Местные и общие анестетики ==<br />
<br />
Из местных анестетиков в офтальмологии применяют кокаин, проксиметакаин, тетракаин (гл. 15). Проксиметакаин и тетракаин используют местно при измерении внутриглазного давления, удалении инородных тел конъюнктивы и роговицы, вмешательствах на слезоотводящих путях. Тетракаин применяют местно при хирургическом лечении нарушений рефракции (с использованием эксимерного лазера или помещением колец в строму роговицы). Интраназальное введение кокаина в сочетании с другими местными анестетиками применяют при зондировании слезоотводящих путей.<br />
<br />
Лидокаин и бупивакаин обычно используют для инфи-льтрационной и ретробульбарной анестезии перед операцией (химическая структура и фармакология описаны в гл. 15). При их применении возможны следующие осложнения: аллергические реакции, прокол глазного яблока, попадание препарата в сосуды и субдуральное пространство. При операциях по поводу катаракты, выполняемых под местной анестезией, в переднюю камеру вводят 1% раствор лидокаина (без консервантов) или наносят на поверхность роговицы 2% лидокаиновый гель.<br />
<br />
Общие анестетики важны при проведении операций и офтальмологического обследования. Почти все ингаляционные анестетики и другие препараты, которые оказывают угнетающее влияние на ЦНС, вызывают снижение внутриглазного давления (противоположным эффектом обладает только кетамин). У больных с разрывом глазного яблока нужно избегать деполяризующих миорелаксантов, способных вызвать сокращение глазодвигательных мышц и выпадение содержимого глазного яблока.<br />
<br />
== Другие офтальмологические средства ==<br />
<br />
Витамины и микроэлементы. Химические свойства витаминов авитаминозы и суточная потребность в витаминах описаны в гл. 63 и 64. В табл. 66.9 перечислены глазные проявления авитаминозов.<br />
<br />
Применение. Авитаминоз А проявляется ксерофтальмией кератомаляцией (истончением роговицы, которое может привести к ее перфорации) и гемералопией; симптомы проходят после назначения ретинола (WHO/UNICEF/IVAGG Task Force, 1988). При перфорации роговицы сразу наступает необратимая слепота. Полагают, что витамин А участвует в дифференцировке эпителия и может играть некоторую роль в заживлении повреждений эпителия роговицы. Пока не доказано, что при сухом кератоконъюнк-тивите в отсутствие авитаминоза А эффективно местное применение ретинола. Действенность ретинола и а-то-коферола оценивали и при пигментной дегенерации сетчатки; в настоящее время таким больным рекомендуется принимать ежедневно 15 000 ME ретинола пальмитата под наблюдением офтальмолога и избегать высоких доз а-токоферола (Sandberg et al., 1996; Berson et al., 1993).<br />
<br />
Табачно-алкогольная амблиопия обычно сопровождается атрофией височных половин дисков зрительных нервов, проявляясь снижением остроты зрения и образованием характерных скотом (Lessell, 1994). Это заболевание, называемое также алиментарной нейропатией зрительного нерва, часто необратимо.<br />
<br />
Гиперорнитинемия с кольцевидной атрофией сетчатки наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлена недостатком митохондриальной орнитинаминотрансферазы. Характерно повышение уровня орнитина в плазме, ухудшение сумеречного зрения, прогрессирующая атрофия сетчатки, сопровождаемая постепенным сужением полей зрения. Полагают, что при этом заболевании может быть эффективен пиридоксин (Weleberand Kennaway, 1981).<br />
<br />
'''Глазные проявления некоторых авитаминозов и дефицита цинка'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Авитаминоз</p></td><td><br />
<p>Передний отдел глаза</p></td><td><br />
<p>Задний отдел глаза</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Витамины</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>А (ретинол)</p></td><td><br />
<p>Конъюнктива (бляшки Бито, сухость) Роговица (кератомаляция, точечный кератит)</p></td><td><br />
<p>Сетчатка (ухудшение сумеречного зрения, нарушение синтеза родопсина), пигментный эпителий (гипопигментация)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>В, (тиамин)</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Зрительный нерв (атрофия височных половин дисков зрительных нервов с соответствующими дефектами полей зрения)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>В<sub>6</sub> (пиридоксин)</p></td><td><br />
<p>Роговица (неоваскулярные мембраны)</p></td><td><br />
<p>Сетчатка (кольцевидная атрофия)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>В1<sub>2</sub> (цианокобаламин)</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Зрительный нерв (атрофия височных половин дисков зрительных нервов с соответствующими дефектами полей зрения)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>С (аскорбиновая кислота)</p></td><td><br />
<p>Хрусталик (катаракта) (?)</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Е (токоферол)</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Сетчатка, в том числе пигментный эпителий (дегенерация желтого пятна) (?)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Фолиевая кислота</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Окклюзия центральной вены сетчатки</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>К</p></td><td><br />
<p>Конъюнктива (кровоизлияния) Передняя камера (гифема)</p></td><td><br />
<p>Сетчатка (кровоизлияния)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Цинк</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Сетчатка, пигментный эпителий (дегенерация желтого пятна) (?)</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Сегодня много внимания уделяют использованию антиоксидантов (особенно аскорбиновой кислоты и а-токоферола) и микроэлементов для профилактики катаракты (Chylak, 1994) и защиты сетчатки от предположительно вызываемого ультрафиолетовым облучением свободнорадикального окисления (Egan and Seddon, 1994; West etal., 1994). Полагают, что образующиеся при этом свободные радикалы могут участвовать в патогенезе катаракты и дегенерации желтого пятна. Интересно, что содержание аскорбиновой кислоты в водянистой влаге человека в 25 раз выше, чем в плазме (De Berardinis et al., 1965). Это удивительное наблюдение позволяет предположить, что витамин С играет некоторую роль в защите глаз от ультрафиолетового облучения.<br />
<br />
Недавнее испытание «случай—контроль» показало, что при гомоцистеинемии (содержании гомоцистеина в плазме более 11 мкмоль/л) возрастает риск окклюзии центральной вены сетчатки — полиэтиологического заболевания, опасного потерей зрения (Vine, 2000). Сегодня для снижения риска тромбообразования больным с гомоцистеинемией рекомендуют ежедневно принимать поливитамины, содержащие 400 мкг фолиевой кислоты (Omennetal., 1998).<br />
<br />
Искусственные слезы и другие средства, увлажняющие глаза. В настоящее время при ксерофтальмии обычно назначают искусственные слезы и другие увлажняющие средства. Искусственные слезы — это гипо- или изотонические растворы, в состав которых входят электролиты, поверхностно-активные, а также вязкие вещества, удлиняющие пребывание препарата в конъюнктивальном мешке и прекорнеальной пленке. Из вязких веществ наиболее часто используют полимеры целлюлозы (кар-мелпозу, гипролозу, гипромеллозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу), поливиниловый спирт, полиэтиленгли-коль, вазелиновое масло, глицерин, декстран. Искусственные слезы выпускаются как с консервантами, так и без них. В состав некоторых препаратов входят также сосудосуживающие средства (например, нафазолин, фенил-эфрин, тетризолин). В ряде стран в качестве повышающего вязкость вещества иногда используют гиалуроно-вую кислоту; однако в США она не разрешена для клинического применения.<br />
<br />
Увлажняющие мази содержат белый вазелин, вазелиновое масло, водный или спиртовой раствор ланолина, иногда консерванты. При использовании этих очень вязких средств возникает выраженная нечеткость зрения, из-за чего их назначают в основном на ночь или в тяжелых случаях.<br />
<br />
Все вышеописанные средства имеют лишь отдаленное сходство с покрывающей роговицу пленкой слезной жидкости, которую в настоящее время принято рассматривать как трехслойный барьер (см. выше). Эффективность искусственных слез при ксерофтальмии еще не доказана ни водном испытании. По этой причине ФДА разрешило их использовать только в качестве безрецептурных препаратов. Глазная эмульсия циклоспорина в разных дозах при умеренной и тяжелой ксерофтальмии сейчас проходит 2-ю и 3-ю фазы клинических испытаний (Sail et al., 2000; Stevenson et al., 2000). По-видимому, циклоспорин уменьшает как объективные, так и субъективные симптомы ксерофтальмии, но пока не разрешен для лечения этого заболевания.<br />
<br />
Применение. При многих глазных и внутренних заболеваниях нарушается целость пленки слезной жидкости,покрывающей роговицу. Так, при блефарите, розовых угрях, рубцующем пемфигоиде, химических ожогах, дистрофиях роговицы могут возникать повреждения роговицы и изменения состава слезной жидкости. При ксерофтальмии нужно прежде всего лечить основное заболевание, а дополнительно можно назначить искусственные слезы. К внутренним заболеваниям, которые могут проявляться ксерофтальмией, относят синдром Шегре-на, ревматоидный артрит, авитаминоз А, синдром Стивенса—Джонсона, трахому. Их лечение не всегда помогает устранить ксерофтапьмию; иногда приходится длительно применять искусственные слезы, прибегать к временному или постоянному закрытию (прижиганию) слезных точек.<br />
<br />
Осмотические средства и ингибиторы карбоангидразы. Из осмотических средств в офтальмологии применяют глицерин, изосор-бид, маннитол (гл. 29), гипертонический раствор NaCl. С их появлением для купирования приступов глаукомы перестали использовать мочевину. Ингибиторы карбоангидразы для приема внутрь (ацетазоламид, метазоламид) — ценное дополнение к местным средствам, используемым при глаукоме. Фармакология диуретиков этого класса описана в гл. 29, а их применение при глаукоме мы обсуждали выше. Кроме того, ингибиторы карбоангидразы показаны при головной боли у больных с идиопатической внутричерепной гипертензией и при нейропатии зрительного нерва, также возникающей на фоне внутричерепной гипертензии.<br />
<br />
Применение. Иногда глицерин, изосорбид, маннитол назначают, чтобы быстро купировать приступ глаукомы. Изредка их применяют для уменьшения объема стекловидного тела (путем дегидратации) непосредственно перед операцией на переднем отделе глаза. Многие больные во время приступа глаукомы не могут принять препарат внутрь из-за тошноты. В этом случае предпочтительным может быть в/в введение маннитола или ацетазоламида. Все эти средства нужно осторожно применять у больных с сердечной или почечной недостаточностью. Больным сахарным диабетом лучше назначать изосорбид, а не глицерин, так как последний быстро метаболизируется до глюкозы.<br />
<br />
Отек роговицы — признак повреждения ее эндотелия. Прежде всего нужно выявить и устранить причину отека. Применяют местные осмотические средства, которые иногда позволяют отсрочить трансплантацию роговицы или даже обойтись без нее. К таким средствам относятся гипертонический раствор NaCl и мази с NaCl. Кроме того, используют глицерин; однако он вызывает боль при контакте с роговицей и конъюнктивой, поэтому его применяют только в экстренных ситуациях для оценки состояния радужно-роговичного угла. В целом, если причина отека роговицы — приступ глаукомы, то для снижения внутриглазного давления показан прием внутрь осмотических средств; глицерин же при местном применении лишь на некоторое время восстанавливает прозрачность роговицы. Напротив, снижение внутриглазного давления после приема осмотических средств внутрь приводит к более стойкому устранению отека, позволяя хорошо разглядеть радужно-роговичный угол при гониоскопии, а также радужку, что требуется для выполнения лазерной иридотомии.<br />
<br />
== Перспективы ==<br />
<br />
Прогресс в изучении патогенеза хронических заболеваний глаз иммунной природы, сопровождающихся ксерофтальмией, увеитом, или кератомаляцией, позволит эффективнее лечить такие заболевания. Вскоре появятся новые методы лечения ксерофтальмии, а искусственные слезы и прижигание слезных точек уйдут в прошлое. В патогенез ксерофтальмии вносят вклад дефицит андрогенов, выделяемые лимфоцитами цитокины, другие факторы роста и гормоны, нарушения регуляции экспрессии гена, кодирующего муцин (Lemp, 1999). Сейчас изучают использование при ксерофтальмии глазной эмульсии циклоспорина (Stevenson et al., 2000).<br />
<br />
В клинических испытаниях оценивают также эффективность иммунотерапии увеитов (Whitcup and Nussenb-latt, 1997). При этих заболеваниях прием внутрь антигенов сетчатки не оказывает статистически значимого влияния на частоту рецидивов (Nussenblatt et al., 1997). Согласно результатам недавнего неконтролируемого неслепого предварительного испытания, гуманизированные моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-2 (даклизумаб) могут предупреждать развитие увеита даже в отсутствие общепринятой иммуносупрессивной терапии (Nussenblatt et al., 1999). Дальнейшие научные исследования и клинические испытания должны привести к появлению таких методов лечения увеитов, которые будут гораздо избирательнее, чем системная иммуносупрессивная терапия.<br />
<br />
Уже выявлены различные биохимические и генетические дефекты при наследственных дегенерациях сетчатки, в том числе пигментной дегенерации (Sharma and Ehinger, 1999). Предлагались различные способы их лечения: многочисленные нейротрофины и факторы роста (Frassonetal., 1999; LaVailetal., 1998), витамин А (см. выше), антисмысловая генотерапия с использованием ри-бозимов (Crooke, 1999), трансплантация пигментного эпителия (Weisz et al., 1999b) и собственно сетчатки (Мо-hand-Said et al., 2000).<br />
<br />
Возможно, ингибиторы протеинкиназы С помогут предупредить образование неоваскулярных мембран при диабетической ретинопатии (Seo et al., 1999). Есть мнение, что сосудистые осложнения сахарного диабета отчасти обусловлены опосредованной фактором роста эндотелия активацией протеинкиназы С (Aiello et al., 1997). Продолжаются клинические испытания, в которых оценивают избирательные ингибиторы протеинкиназы С для приема внутрь с целью профилактики осложнений диабетической ретинопатии (Jirousek et al., 1996).<br />
<br />
Для профилактики нейропатии зрительного нерва при глаукоме важно выявить факторы, препятствующие гибели ганглиозных клеток сетчатки. Нейропротекторные средства могут влиять на трофические факторы, возбуждающие медиаторы и связанные с ними сигнальные системы, свободные радикалы, кровоток в дисках зрительных нервов, развитие ишемических повреждений (Levin,1999). В экспериментах на крысах с хроническим повышением внутриглазного давления (Neufeld et al., 1999) и передавливанием зрительного нерва (Yoles et al., 1999) доказано, что существуют и внеглазные механизмы снижения внутриглазного давления. В опытах на животных эффективность препаратов можно оценивать по числу ганглиозных клеток и их аксонов (по данным гистологического исследования), но функциональная и клиническая значимость этих показателей пока не установлены. Если в качестве критериев эффективности при изучении нейропротекторных средств использовать прогрессирование глаукоматозной экскавации зрительного нерва и изменения зрения, то на проведение таких клинических испытаний уйдет много лет. Напротив, косвенные показатели (снижение внутриглазного давления) можно оценить быстро. Так, в течение суток можно измерить фармакокинетические параметры препаратов, снижающих внутриглазное давление, а за несколько месяцев — определить их эффективность и побочное действие. Обширные исследования в этой области помогут лучше понять патогенез глаукомы.<br />
<br />
Разрабатываются также новые способы доставки препаратов к радужно-роговичному углу, сетчатке, зрительному нерву.<br />
== Читайте также ==<br />
*[[Строение глаза]]<br />
*[[Глаукома]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A1%D1%82%D1%80%D0%BE%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5_%D0%B3%D0%BB%D0%B0%D0%B7%D0%B0&diff=51343Строение глаза2014-11-10T15:08:23Z<p>Dormiz: /* Литература */</p>
<hr />
<div>{{Шаблон:КлинПодход}}<br />
== СТРОЕНИЕ ГЛАЗА И ПРИНЦИПЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ==<br />
[[Image:Ph_19_1.jpg|250px|thumb|right|Рис. 19.1 Анатомия глаза. Основные анатомические особенности.]]<br />
== Анатомия и физиология глаза ==<br />
<br />
Сетчатка глаза получает зрительную информацию о внешнем мире, конвертируя ее в электрические сигналы, поступающие в головной мозг. Зрение является основным источником информации для центральной нервной системы, поэтому для ее обработки используют самые большие по площади области коры мозга. Глазные яблоки связаны с центральной нервной системой оптическими нервами.<br />
<br />
'''Глазное яблоко''' — орган сферической формы, имеющий ~ 25 мм в диаметре. Он образован четырьмя специализированными тканями, формирующими хрусталик и две заполненные жидкостью камеры (рис. 19.1):<br />
<br />
*роговица и склера (внешние оболочки глаза);<br />
<br />
*увеальный тракт, включающий радужку, цилиарное тело и хориоидею;<br />
<br />
*эпителиальным пигмент;<br />
<br />
*сетчатка глаза.<br />
<br />
Слизистая оболочка глазного яблока (бульбарная конъюнктива) покрывает внутреннюю часть века, переходя в конъюнктивальную оболочку.<br />
<br />
Роговица — прозрачная ткань передней стороны глаза, позволяющая свету входить в глазное яблоко и содержащая многочисленные чувствительные нервные окончания. Функции роговицы — преломление и проведение лучей света и защита глазного яблока от неблагоприятных внешних воздействий. Под роговицей расположен увеальный тракт (слой ткани под склерой), который формирует радужку (пигментированные гладкие мышцы), цилиарное тело и хориоидею.<br />
<br />
Сетчатка — нервная ткань, содержащая фоторецепторы (палочки и колбочки), которая формирует внутренний слой оболочки глазного яблока. Чтобы быть воспринятыми, фотоны света должны пройти через роговицу, затем через заполненную жидкостью переднюю камеру глаза, хрусталик, заполненную жидкостью заднюю камеру глаза и клеточные слои сетчатки. Все ткани на этом пути должны быть прозрачными, чтобы позволить свету проходить через них беспрепятственно. Любая патология, уменьшающая прозрачность тканей глаза, ухудшает зрение.<br />
<br />
'''Глазное яблоко в пределах орбиты глаза вращают шесть мышц'''<br />
<br />
Существуют шесть экстраокулярных мышц глаза:<br />
<br />
*средние и боковые прямые мышцы;<br />
<br />
*верхняя прямая и косые мышцы;<br />
<br />
*нижняя прямая и косые мышцы.<br />
<br />
Эти поперечнополосатые мышцы контролирует ЦНС. В состав эфферентной рефлекторной цепи входят нейроны глазодвигательного, блочного и приводящего нервов. В отличие от большинства поперечнополосатых мышц, имеющих 1-3 нейро-мышечных концевых пластинки, волокна прямой мышцы могут иметь до 80 пластинок.<br />
<br />
'''Величина зрачка зависит от освещенности и регулируется СНС и ПСНС'''<br />
<br />
Яркий свет вызывает миоз (сужение), а уменьшение освещенности — мидриаз (расширение) зрачка. Свет, попадающий в один глаз, заставляет сужаться и зрачок парного глаза. Этот рефлекс, называемый согласованным ответом зрачков, является результатом работы головного мозга. Это происходит только тогда, когда мозг способен обработать визуальную информацию, получаемую с двух сетчаток. Согласованный ответ зрачка — полезный диагностический инструмент для оценки степени повреждения головного мозга у пациентов, находящихся в коматозном состоянии. Для оценки реакции на свет используют маленький фонарь.<br />
<br />
Деятельность парасимпатической нервной системы сужает зрачок. Стимуляция симпатической нервной системы, например при испуге, вызывает мидриаз и уменьшает влияние ПСНС, хотя последняя все равно преобладает в рефлекторной регуляции размера зрачков.<br />
[[Image:Ph_19_2.jpg|250px|thumb|right|Рис. 19.2 Механизмы регуляции размера зрачка.]]<br />
Радиальная гладкая мышца радужки, расширяющая зрачок, иннервируется симпатической вегетативной нервной системой через волокна от верхнего шейного нервного узла. [[Нейромедиаторы|Нейромедиатор]]ом является [[норадреналин]], который действует на а-адренорецепторы, что вызывает ограниченное расширение зрачка. Препараты, являющиеся агонистами а1адренорецепторов, активируют их и вызывают мидриаз (рис. 19.2).<br />
<br />
Круговая гладкая мышца радужки, сужающая зрачок, иннервируется волокнами ресничного узла ПСНС. Нейромедиатором выступает ацетилхолин, который действует на мускариновые рецепторы. Средства, стимулирующие М-рецепторы, вызывают миоз.<br />
<br />
Лекарства, вызывающие миоз, называют миотиками. [[Альфа-адреноблокаторы|а-Адреноблокаторы]] (фентоламин и др.) редко используют в клинической офтальмологической практике из-за ограниченного участия норадреналина в регуляции размера зрачка.<br />
<br />
Многие средства, действующие на центральную нервную систему, также могут изменять размеры зрачка. Например, опиоиды типа морфия сужают зрачок до размера «булавочной головки».<br />
<br />
'''Механизм фокусировки изображения на сетчатке'''<br />
<br />
Аккомодация глаза позволяет регулировать рефрактерную силу и изменять путь светового потока. Преломляющую функцию тканей глаза обычно измеряют в единицах оптического преломления, известного как диоптрии. Наибольшая преломляющая система глаза расположена на внешней границе роговицы и имеет фиксированное значение. Способность хрусталика изменять радиус кривизны обеспечивает фокусировку изображения на оптической части сетчатки.<br />
<br />
Хрусталик в глазном яблоке поддерживает ресничная (цилиарная) мышца на подвешивающих (цинновых) связках. Когда ресничная мышца расслабляется, эти связки вытягивают хрусталик в форму эллипсоида. Малый радиус кривизны хрусталика позволяет сфокусировать на сетчатке изображение отдаленных объектов. Когда под действием ПСНС ресничная мышца расслабляется, хрусталик приобретает сферическую форму. Кривизна хрусталика увеличивается, и на сетчатке фокусируются объекты, расположенные вблизи. Непрерывное сокращение ресничных мышц обеспечивает адаптацию остроты зрения. Этим объясняется утомление глаз от чтения в течение длительного времени.<br />
<br />
'''Эффекты нервно-мышечных блокаторов на органы зрения'''<br />
<br />
*При использовании [[Миорелаксанты|миорелаксантов]] типа дитилина внутриглазное давление может увеличиваться<br />
<br />
*Для здорового глаза увеличение внутриглазного давления не является проблемой из-за очень короткого времени действия дитилина<br />
<br />
*При проникающем ранении глаза его содержимое может пролабировать в результате сокращения экстраокулярных мышц<br />
<br />
*Низкий уровень освещенности<br />
<br />
*М-холиномиметики<br />
<br />
*Стимуляция СНС<br />
<br />
*Агонисты a1-адренорецепторов, действующие на радиальные мышцы радужки<br />
<br />
'''Причины миоза'''<br />
<br />
*Высокий уровень освещенности<br />
<br />
*М-холиноблокаторы<br />
<br />
*Стимуляция ПСНС<br />
<br />
*Опиаты, действующие на ЦНС<br />
<br />
*Антагонисты а1-адренорецепторов<br />
<br />
Во время адаптации зрения зрачки сужаются, ограничивая попадание лучей света в центр хрусталика. Происходит сферическое отклонение, и таким образом улучшается качество изображения на сетчатке. Адаптация зрачка происходит рефлекторно. Средства, блокирующие адаптацию глаза, называют циклоплегиками. Почти все они являются М-холиноблокаторами. В ресничной мышце нет адренорецепторов, поэтому на кривизну зрачка не влияют ни симпатолитики, ни симпатомиметики.<br />
<br />
Зрачки способны к максимальной (около 12 диоптрий) степени адаптации в юношеском возрасте, затем эта способность постепенно уменьшается, поскольку хрусталик становится менее эластичным. К 50 годам аккомодативная способность хрусталика уменьшается до 1 или 2 диоптрий, поэтому пожилым людям для чтения обычно нужны очки. Это явление, называемое пресбиопией (старческая дальнозоркость), — естественное проявление старения.<br />
<br />
'''Процесс образования внутриглазной жидкости'''<br />
<br />
Передняя камера глаза заполнена влагой, называемой внутриглазной жидкостью. Она образуется в сосудах цилиарного тела непрерывно в количестве 3 мл/сут. Эта жидкость сначала попадает в заднюю камеру глаза, затем через зрачок — в переднюю камеру (рис. 19.3). Большая часть жидкости оттекает в эписклеральные вены через трабекулы и шлем-мов канал. Около 10% внутриглазной жидкости всасывается в толще склеры.<br />
[[Image:Ph_19_3.jpg|250px|thumb|right|Рис. 19.3]]<br />
''Рис. 19.3 Образование и отток внутриглазной жидкости. Показано расположение а- и бета-адренорецепторов и фермента карбоангидразы и все мишени для лекарственных средств, уменьшающих образование внутриглазной жидкости.''<br />
<br />
Образование и последующий отток внутриглазной жидкости поддерживают внутриглазное давление в нормальном диапазоне от 12 до 20 мм рт. ст. Образование внутриглазной жидкости косвенно связано с давлением крови и кровоснабжением цилиарного тела. Активация а1адренорецепторов вызывает спазм кровеносных сосудов в цилиарном теле. Активация β-адренорецепторов увеличивает образование внутриглазной жидкости. а2-Рецепторы уменьшают продукцию внутриглазной жидкости.<br />
<br />
'''Карбоангидраза — фермент, играющий важную роль в образовании внутриглазной жидкости'''<br />
<br />
Фермент карбоангидраза играет важную роль в образовании внутриглазной жидкости. Его действие в органах зрения подобно его действию в почках или в других органах, где образуются тканевые жидкости. Ионный состав внутриглазной жидкости похож на состав плазмы крови, но содержание белка (10 мг/100 мл) намного ниже, чем в плазме (6000 мг/100 мл). Из-за низкого содержания белка внутриглазная жидкость прозрачна. Внутриглазная жидкость не является ультрафильтратом плазмы, на что указывает более высокое содержание в ней бикарбонатов и аскорбиновой кислоты. Это различие в составе предполагает, что внутриглазная жидкость образуется за счет более активных, чем фильтрация, процессов. Этот факт является важным для понимания того, как ингибиторы карбоангидразы уменьшают производство внутриглазной жидкости (см. далее).<br />
<br />
'''Сокращение гладких мышц — важный элемент физиологической регуляции глаза'''<br />
<br />
Расширение и сужение зрачка, тонус кровеносных сосудов и ресничной мышцы зависят от сокращения гладких мышц. Эти процессы регулируются разными отделами вегетативной нервной системы, использующей различные медиаторы и рецепторы. И а1 и М3-рецепторы активируют G-белки, которые, в свою очередь, активируют фермент фосфолипазу С для сокращения гладких мышц (рис. 19.4).<br />
[[Image:Ph_19_4.jpg|250px|thumb|right|Рис. 19.4]]<br />
''Рис. 19.4 Механизмы регуляции тонуса гладких мышц глаза. Активация агадренорецепторов (а,) норэпинефрином (НЭ) (а) или М3-холинорецепторов (М3) ацетилхолином (АХ) (б) ведет к активации G-белков, которые стимулируют синтез инозитол-1,4,5-трифосфата (1Р3) из фосфатидилинозитолдифосфата (Р1Р2) ферментом фосфолипазой С (ФЛС). 1Р3 стимулирует выброс ионов Са2+ из внутриклеточного депо. Са2+ активизирует киназы легких цепей кальмодулинмиозина и вызывает сокращение.''<br />
<br />
'''Сетчатка преобразует свет в электрические импульсы нервных клеток'''<br />
<br />
Сетчатка является частью эмбриональной центральной нервной системы, поэтому может рассматриваться, как часть головного мозга. Сетчатка получает кислород и питательные вещества от сосудистой оболочки (сзади) и ретинальных кровеносных сосудов (спереди). Сетчатка — это единственное место, где систему кровообращения головного мозга можно видеть непосредственно в офтальмоскопе.<br />
<br />
Macula lutea с ямкой в центре — область сетчатки, характеризующаяся максимальной плотностью колбочек и отсутствием кровеносных сосудов. В этой части генерируются максимально четкие изображения, воспринимаемые мозгом наиболее детально и в самом высоком качестве.<br />
<br />
Сетчатка — высокоорганизованная многослойная структура из нервных клеток. За пигментным эпителием сетчатки расположены два типа фоторецепторов — палочки и колбочки, выполняющие различные функции:<br />
<br />
*палочки активируются светом слабой интенсивности (сумеречное зрение);<br />
<br />
*колбочки активируются светом высокой интенсивности и отвечают за восприятие цвета. Фоторецепторы превращают свет в электрические импульсы посредством белка из рода опсинов. Генерированные импульсы передаются через биполярные клетки к ганглионарным клеткам сетчатки, аксоны которых формируют зрительный нерв и по нему направляются в головной мозг. Другие клетки сетчатки, включая амакриновые, горизонтальные и межплексиформные, также вовлечены в процесс обработки изображения, который происходит в сетчатке. Для восприятия фотонов света головным мозгом требуется преобразование этих фотонов в электрические импульсы в фоторецепторных клетках таким образом, чтобы смодулировать ими выброс нейротрансмиттеров. Это приводит к активизации нейронов, импульсы от которых в итоге достигают зрительных отделов коры, расположенных в затылочных долях головного мозга.<br />
[[Image:Ph_19_5.jpg|250px|thumb|right|Рис. 19.5 Механизм световосприятия в палочках. Сс — гуанилилциклаза; ГМФ цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат.]]<br />
Регуляция высвобождения глутамата (нейротрансмиттера фоторецепторных клеток) происходит в несколько этапов (рис. 19.5). В тканях глаза фермент гуанилилциклаза превращает ГТФ в цГМФ. Затем цГМФ посредством ФДЭ превращается в ГМФ. Различают 11 основных изоформ ФДЭ, каждый из которых имеет еще различные подтипы (см. табл. 17.13).<br />
<br />
Для фоторецепторов палочек имеет значение изоформа ФДЭ-6. В темноте активность ФДЭ-6 снижена, что приводит к накоплению цГМФ. Регуляция концентрации цГМФ критически важна для фоторецепторов палочек. Фоторецептор содержит родопсин, структура которого совпадает с G-белком, содержащим 11-цис-ретинальную функциональную группу (см. главу 2). Фотон света вызывает конформационные изменения родопсина, активируя специфический G-белок трансдуцин (Gt). К а-цепочке Gt присоединяется β/у-субъединица, что приводит к активации ФДЭ-6 и резко снижает концентрацию цГМФ.<br />
<br />
Мембраны фоторецепторных клеток имеют особый вид ионных каналов, которые зависят от цГМФ (так называемые цГМФ-зависимые каналы). В присутствии цГМФ эти каналы пропускают катионы внутрь фоторецепторных клеток, что приводит к деполяризации. Так же как и в нейронах, деполяризация приводит к открытию потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптических отделах и высвобождению глутамата. Гиперполяризация фоторецептора приводит к закрытию кальциевых каналов и уменьшению высвобождения глутамата.<br />
<br />
При отсутствии света (в темноте) в фоторецепторных клетках накапливаются большие концентрации цГМФ, фоторецепторные клетки деполяризуются и выбрасывают нейротрансмиттер. И наоборот, в присутствии света ФДЭ-6 активирована, что приводит к увеличению преобразования цГМФ в неактивный ГМФ и к снижению концентрации цГМФ. Фоторецепторные клетки гиперполяризуются, что приводит к закрытию потенциал-зависимых кальциевых каналов на пресинаптическом окончании, в результате уменьшается выделение глутамата.<br />
<br />
Таким образом, в присутствии света фоторецепторы имеют низкую концентрацию цГМФ, гиперполяризованы и не выделяют нейротрансмиттеры. В первом синапсе зрительной системы воздействие фотонов света на сетчатку приводит к уменьшению выделения глутамата.<br />
<br />
Следующие клетки в цепи передачи сигналов — биполярные клетки. Они делятся на два класса. «Включающие» биполярные клетки — это клетки, реагирующие на прекращение нейротрансмиттерной деполяризации. «Выключающие» биполярные клетки — это клетки, реагирующие на прекращение возбуждения, вызванного глутаматной гиперполяризацией. В связи с этим на ранних этапах визуальной обработки сетчатка глаза одновременно кодирует не только свет, но и его отсутствие во «включающих» и в «выключающих» клетках.<br />
<br />
'''Функции различных полей зрения'''<br />
<br />
Бинокулярная область полей зрения составляет приблизительно 200°, обеспечивая периферические функции сетчатки. Эти функции заключаются в обнаружении движения, что позволяет глазам быстро сосредоточиться на новом объекте. Как только в области периферического зрения начинается движение, то для его идентификации глаза сосредоточивают его изображение в macula lutea поскольку изображение, генерирующееся в macula lutea, наиболее детально.<br />
<br />
Периферические поля сетчатки отвечают также за ночное и сумеречное зрение, т.к. большинство фоторецепторов-палочек расположено вне macula lutea. Потеря периферийного зрения сопровождается сужением полей зрения и часто связано с врожденной ретинопатией. Такие болезни, как глаукома и сахарный диабет, также могут влиять на сужение полей зрения.<br />
<br />
== БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ЗРЕНИЯ ==<br />
<br />
Некоторые из глазных болезней, для лечения которых используют различные лекарственные средства, перечислены в табл. 19.1.<br />
<br />
Клинические данные указывают, что лечение витаминами предотвращает и излечивает врожденную дистрофию сетчатки. Пациентам с возрастными изменениями макулы сетчатки необходимо дополнять диету витаминами С, Е и β-каротином, чтобы уменьшить риск развития болезни.<br />
<br />
В данной главе рассмотрена терапия глаукомы и воспалительных заболеваний глаз, возрастной макулярной дегенерации, глазодвигательных нарушений, дефицита слезной жидкости и других болезней глаз, которые эффективно лечат лекарственными средствами.<br />
<br />
== ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ==<br />
<br />
== Глаукома ==<br />
<br />
'''Глаукома вызвана нарушением оттока внутриглазной жидкости и может привести к слепоте'''<br />
<br />
Для глаукомы характерны:<br />
<br />
*увеличение внутриглазного давления (> 21 мм рт. ст.);<br />
<br />
*видимые изменения глазного дна;<br />
<br />
*сужение полей зрения.<br />
<br />
Таблица 19.1 Методы лечения глазных болезней<br />
<br />
Глаукома без адекватного лечения постепенно повреждает оптический нерв, что может привести к слепоте. Известны две основные разновидности глаукомы — открытоугольная глаукома и закрытоугольная глаукома.<br />
<br />
=== Открытоугольная глаукома и закрытоугольная глаукома ===<br />
<br />
Открытоугольная глаукома — хроническое заболевание, причиной которого является нарушение оттока внутриглазной жидкости в шлеммов канал. В некоторых случаях заболевание может иметь врожденный характер. В основе фармакотерапии глаукомы лежат две задачи. Первая — уменьшение образования внутриглазной жидкости, вторая — увеличение ее оттока (табл. 19.2).<br />
<br />
Закрытоугольная глаукома связана с некоторыми анатомическими особенностями радужки глаза, приводящими к ее срастанию с хрусталиком, что также сопровождается нарушением оттока внутриглазной жидкости.<br />
<br />
== Возрастная макулярная дегенерация ==<br />
<br />
Возрастная макулярная дегенерация — это ухудшение функции центральной части сетчатки. Данное нарушение — одна из основных причин слепоты в пожилом возрасте. Существуют две формы этого заболевания:<br />
<br />
*сосудистая (или влажная);<br />
<br />
*несосудистая (или сухая).<br />
<br />
Влажная форма начинается с хориоидальной неоваскуляризации и заканчивается кровоизлияниями и отслойкой сетчатки, что сопровождается высокой вероятностью потери зрения. При сухой форме кровоизлияния отсутствуют.<br />
<br />
== Дефицит слезной жидкости ==<br />
<br />
Слезные органы подразделяют на слезопродуцирующие железы и слезоотводящие пути. Нарушения в этих структурах могут привести к состоянию, называемому «сухой глаз». Причиной дефицита слезной жидкости могут быть заболевания глаз, применение лекарств и различные системные заболевания. Например, дефицит слезной жидкости в сочетании с ревматоидным артритом называют синдромом Шегрена.<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td colspan="4"><br />
<p>Таблица 19.2 Лекарственные средства для лечения глаукомы</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тип</p></td><td><br />
<p>Механизм</p></td><td><br />
<p>Пример</p></td><td><br />
<p>Примечания</p></td></tr><br />
<tr><td colspan="4"><br />
<p>Уменьшающие образование внутриглазной жидкости</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>β-Адреноблокаторы</p></td><td><br />
<p>Блокада β1-рецепторов цилиарного тела</p></td><td><br />
<p>Тимолола малеат</p></td><td><br />
<p>Средства первого выбора</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>а-Адреномиметики</p></td><td><br />
<p>Стимуляция а1-рецепторов и/или а<sub>2</sub>-рецепторов приводит к сокращению сосудов в цилиарном теле</p></td><td><br />
<p>Апраклонидин</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ингибиторы карбоангидразы</p></td><td><br />
<p>Блокирование карбоангидразы, уменьшение образования бикарбонатов</p></td><td><br />
<p>Ацетазоламид</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td colspan="4"><br />
<p>Увеличивающие отток внутриглазной жидкости</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Миотики</p></td><td><br />
<p>Активация М-холинорецепторов цилиарного тела приводит к миозу и, следовательно, к увеличению оттока</p></td><td><br />
<p>Карбахолин</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Аналоги простагландина</p></td><td><br />
<p>Аналог простагландина F<sub>2a</sub> улучшает увеасклеральный отток</p></td><td><br />
<p>Латанопрост</p></td><td><br />
<p>Биматопрост, травопрост</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Чтобы выявить и оценить симптомы «сухого глаза» используют различные клинические исследования. Тесты с флуоресцирующими веществами и бенгальским розовым помогут выявить язвенные дефекты слизистой оболочки и дефицит жидкости роговицы. Другие тесты позволяют оценить стабильность образования слезной жидкости и функционирования слезных желез.<br />
<br />
== Воспаление и аллергия ==<br />
<br />
Глаз состоит из различных тканей (см. рис. 19.1), и все они могут воспаляться из-за инфекционных возбудителей (бактериальных или вирусных), аллергии, химического ожога или других факторов (идиопатические причины). Воспаление конъюнктивы называют конъюнктивитом. Кератит, увеит, склерит и неврит являются воспалительными заболеваниями роговицы, увеального тракта, склеры и нервов соответственно. Бывает, что воспаление вовлекает несколько видов тканей глаза. Причиной заболевания могут стать и хронические болезни. Так, синдром Рейтера сопровождается артритом, уретритом и конъюнктивитом. Влияние воспалительного процесса на глаз зависит от степени воспаления, продолжительности и типа вовлеченной ткани. Например, если воспаляется роговица, это может привести к нарушению ее прозрачности и ухудшению зрения. Обычно воспаление ассоциируется с болью, но при глазных болезнях это бывает не всегда.<br />
<br />
== Косоглазие и глазодвигательные нарушения ==<br />
<br />
Нарушения функции глазодвигательных мышц обычно называют нейроофтальмическими нарушениями. Например, для блефароспазма характерно частое мигание, которое может привести к непроизвольному судорожному закрытию глаза. Причина этого часто неизвестна. Косоглазие (страбизм) является проявлением нарушений функции экстраоку-лярных мышц. У маленьких детей необходимо как можно раньше начинать лечение, чтобы предотвратить нарушение зрения, известное как амблиопия. Аутоиммунная системная болезнь миастения гравис может вызывать ослабление не только скелетных мышц, но и мышц глаза в 90% случаев (см. главу 8). Это проявляется птозом век (непроизвольное закрытие глаза) и диплопией (раздвоение в глазах из-за дисфункции глазных мышц).<br />
<br />
== СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ==<br />
<br />
'''Лекарства для лечения глаз, применяемые местно, должны проникать через роговицу'''<br />
<br />
Все глазные лекарственные средства, в том числе и действующие внутри глаза, наносят местно, поэтому они должны быть липофильны и не иметь по своей химической структуре заряда. Проникновение слабоосновных или слабокислых лекарств можно улучшить, если pH раствора, с которым их применяют, соответствующим образом скорректировать в целях увеличения содержания неионизированной формы лекарственного вещества. Растворы лекарственных средств не нуждаются в изотоничности по отношению к слезной жидкости.<br />
<br />
'''Глазные лекарственные формы'''<br />
<br />
*Большинство глазных лекарственных средств имеет соответствующую форму (например, капли или мази)<br />
<br />
*Местное применение позволяет значительно снизить риск системного действия препаратов, но не исключает его полностью<br />
<br />
*Некоторые средства, применяемые местно, могут вызывать системные побочные эффекты<br />
<br />
*Медленно высвобождающиеся лекарственные формы создают меньший риск системного действия<br />
<br />
При использовании лекарственных средств, действующих местно, возможно инфицирование, если их применяют для обоих глаз, поэтому следует применять одноразовые стерильные растворы (если это возможно).<br />
<br />
'''Меланин в радужке связывает некоторые лекарства, что влияет на их действие'''<br />
<br />
Эффект некоторых лекарств зависит от цвета радужки глаза, т.е. от количества меланина. Черный или темно-коричневый цвет радужки обусловлен значительно большим количеством меланина, чем зеленый, серый или синий цвет. Меланин может изменять действие некоторых лекарственных веществ, например атропина. В результате препараты могут действовать более продолжительно у людей с темным цветом глаз, поэтому необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать передозировок у пациентов, имеющих сильно пигментированную радужку глаз.<br />
<br />
'''Цвет глаз и действие лекарств'''<br />
<br />
*Пигментация радужки глаза может оказывать влияние на условия и продолжительность действия лекарств<br />
<br />
*При черном и коричневом цвете глаз содержание пигмента меланина больше, чем при зеленом, сером или синем цвете<br />
<br />
*Чем выше уровень пигментации в радужке, тем большее количество лекарственного вещества пигмент может связывать, тем медленнее начало и больше продолжительность действия лекарства<br />
<br />
*Латанопласт может изменять цвет радужки глаз<br />
<br />
'''Некоторые лекарственные средства, применяемые при глазных болезнях, могут изменять цвет глаз'''<br />
<br />
Длительное местное применение адреналина может способствовать изменению содержания черного пигмента меланина (отложений адренохрома) в радужке глаза. Это объясняется окислением и полимеризацией препарата. Аналог простагландина латанопрост может увеличивать пигментацию радужки, особенно у людей с глазами смешанных оттенков цвета. Этот эффект особенно поразителен, если использовать препарат только на одном глазу.<br />
<br />
'''Консерванты в глазных каплях могут вызывать аллергические реакции'''<br />
<br />
В качестве консервантов в глазных каплях используют различные вещества, которые способны вызывать аллергическую реакцию, особенно у восприимчивых людей. Таким пациентам необходимо избегать применения консерванта бензалкония хлорида. Использование мягких контактных линз также способствует аллергическим и токсическим реакциям, т.к. консервирующее вещество содержится в материале линз.<br />
<br />
== Лекарственные средства, используемые в офтальмологической диагностике ==<br />
<br />
'''Антагонисты мускариновых рецепторов используют для мидриаза, чтобы облегчить обследование глазного дна'''<br />
<br />
Некоторые системные и глазные болезни можно диагностировать после обследования глазного дна. Для этого используют препараты, расширяющие зрачок (мидриатики), что облегчает диагностику, улучшая обзорность глазного дна. Наиболее эффективные препараты — антагонисты мускариновых рецепторов (табл. 19.3).<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td colspan="5"><br />
<p>Таблица 19.3 Характеристика мидриатиков и циклоплегиков</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные средства</p></td><td><br />
<p>Максимальный эффект (мин)</p></td><td><br />
<p>Длительность действия (час)</p></td><td><br />
<p>Мидриаз</p></td><td><br />
<p>Циклоплегия</p></td></tr><br />
<tr><td colspan="5"><br />
<p>М-холиноблокаторы</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Атропин</p></td><td><br />
<p>40</p></td><td><br />
<p>240</p></td><td><br />
<p>+++</p></td><td><br />
<p>+++</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Скополамин (гиосцин)</p></td><td><br />
<p>30</p></td><td><br />
<p>200</p></td><td><br />
<p>+++</p></td><td><br />
<p>+++</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Гоматропин</p></td><td><br />
<p>30</p></td><td><br />
<p>40</p></td><td><br />
<p>+++</p></td><td><br />
<p>++</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Циклопентолат</p></td><td><br />
<p>60</p></td><td><br />
<p>20</p></td><td><br />
<p>+++</p></td><td><br />
<p>+++</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тропикамид</p></td><td><br />
<p>30</p></td><td><br />
<p>5</p></td><td><br />
<p>+++</p></td><td><br />
<p>++</p></td></tr><br />
<tr><td colspan="5"><br />
<p>a1-адреностимуляторы</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Фенилэфрин</p></td><td><br />
<p>30</p></td><td><br />
<p>3</p></td><td><br />
<p>+</p></td><td><br />
<p>Нет</p></td></tr><br />
</table><br />
Продолжительность и вид воздействия определяют выбор препарата. Антагонисты мускариновых рецепторов блокируют М-рецепторы в радужке и ресничной мышце, в результате снижается влияние на эти мышцы парасимпатической нервной системы. Циклопентолат и атропин — средства выбора для циклоплегии у детей.<br />
<br />
Адреномиметики типа адреналина и фенилэфрина гидрохлорида также расширяют зрачок, но в меньшей степени, и не вызывают циклоплегию.<br />
<br />
'''Местные анестетики используют для анестезии роговицы'''<br />
<br />
Роговица — чрезвычайно чувствительная ткань, которой необходима анестезия для проведения диагностики. Измерение внутриглазного давления (тонометрия) заключается в размещении специального устройства на роговице в течение короткого периода времени. Для анестезии применяют препараты из группы лекарственных средств, известных как местные анестетики (табл. 19.4), которые также можно использовать при незначительных оперативных вмешательствах на глазах. <br />
<br />
Таблица 19.4 Местные анестетики, применяемые в офтальмологии<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные средства</p></td><td><br />
<p>Длительность действия (мин)</p></td><td><br />
<p>Применение</p></td><td><br />
<p>Примечания</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тетракаин</p></td><td><br />
<p>10</p></td><td><br />
<p>Малая хирургия</p></td><td><br />
<p>Широко применяется</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Беноксинат</p></td><td><br />
<p>10</p></td><td><br />
<p>Тонометрия</p></td><td><br />
<p>Широко применяется с флуоресцином</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Пропаракаин</p></td><td><br />
<p>1 1</p></td><td><br />
<p>Тонометрия</p></td><td><br />
<p>Хорош для детской практики</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Малая хирургия</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лидокаин</p></td><td><br />
<p>50</p></td><td><br />
<p>Тонометрия</p></td><td><br />
<p>Применяется с флуоресцином</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Малая хирургия</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Таблица 19.5 Флуоресцентные красители, применяемые для диагностики<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Краситель</p></td><td><br />
<p>Поглощение</p></td><td><br />
<p>Эмиссия</p></td><td><br />
<p>Применение</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Флуоресцин калия</p></td><td><br />
<p>480 нм (синий)</p></td><td><br />
<p>520 нм (желто-зеленый)</p></td><td><br />
<p>Тонометрия, дефекты роговицы, утечки жидкости</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Дихлоротетрайодо-флуоресцин (бенгальский розовый)</p></td><td><br />
<p>Белый</p></td><td><br />
<p>Розовый</p></td><td><br />
<p>Повреждения роговицы, вирусные инфекции</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
'''Флуоресцентные вещества используют для обнаружения инородных тел'''<br />
<br />
Флуоресцентные красители (табл. 19.5) типа флуоресцина натрия и дихлоротетрайодофлуоресцина (бенгальский розовый) применяют, чтобы обнаружить роговичные повреждения или инородные тела в глазу. Бенгальский розовый захватывается только поврежденными или инфицированными клетками, поэтому полезен для выявления повреждений роговицы при вирусных болезнях.<br />
<br />
== Лечение глаукомы ==<br />
<br />
Глаукома — медицинский термин, означающий снижение функций клеток сетчатки, которое заканчивается прогрессирующим уменьшением остроты зрения и в итоге слепотой. Исторически это состояние связывали с повышенным внутриглазным давлением (ВГД), но повреждение клеток сетчатки может происходить и без повышения ВГД. Это поражение называют глаукомой нормального давления. С другой стороны, повышение ВГД может не повреждать сетчатку. Снижение ВГД — основа лечения глаукомы, но окончательная цель терапии — предотвращение потери зрения.<br />
<br />
Средства, уменьшающие образование внутриглазной жидкости бета-адреноблокаторы являются типичными препаратами выбора, используемыми при глаукоме для уменьшения образования внутриглазной жидкости. Средства, применяемые для лечения заболеваний глаз, должны не иметь местноанестезирующего эффекта, характерного для типичных представителей этой группы лекарств. Пропранолол для лечения глаукомы не используют, т.к. он оказывает местноанестезирующее действие, особенно при использовании в высоких концентрациях, которые достигаются при назначении эффективной дозы препарата. Пропранолол, проявляя анестезирующий эффект, лишает роговицу ее защитного рефлекса. Неселективные β-адреноблокаторы, используемые в лечении глаукомы (картеолол, левобунолол и тимолол), одинаково блокируют и β1-, и β2-адренорецепторы (табл. 19.6).<br />
<br />
Блокаторы β-рецепторов уменьшают образование внутриглазной жидкости за счет блокирования β-рецепторов в цилиарном теле и уменьшения действия адреналина из мозгового вещества надпочечников и норадреналина, высвобождаемого из цилиарного тела. Для уменьшения внутриглазного давления также используют селективные антагонисты β1-рецепторов типа бетаксолола гидрохлорида. Бетаксолол можно применять у пациентов с патологией дыхательных путей (астма и др.), но фармакотерапия таких пациентов требует особого контроля и осторожности.<br />
<br />
Образование внутриглазной жидкости также может быть уменьшено адреномиметиками (табл. 19.7). Адреналин не очень эффективен для этой цели, т.к. плохо всасывается с поверхности глаза и быстро метаболизируется ферментами моноаминоксидазы. Этого не происходит с пролекарством дипивефрина гидрохлоридом. Он липофилен, при попадании внутрь глаза преобразуется в адреналин под действием эстераз роговицы (рис. 19.6).<br />
<br />
Механизм действия адреналина (дипивефрин) при уменьшении внутриглазного давления точно не установлен. Возможно, он действует на β2-рецепторы в цилиарном теле, вызывая снижение продукции внутриглазной жидкости. Адреналин сначала увеличивает внутриглазное давление, однако длительный прием препарата ВГД снижает, вероятно, адреналин действует десенсибилизирующе на β-адренорецептор-опосредованный ответ в глазу.<br />
<br />
Длительное применение адреналина приводит к уменьшению кровоснабжения цилиарного тела через активацию а1рецепторов в артериях, вызывает сужение сосудов и снижение скорости образования внутриглазной жидкости.<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td colspan="5"><br />
<p>Таблица 19.6 Фармакодинамика и фармакокинетика β-адреноблокаторов, применяемых при глаукоме</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные средства</p></td><td><br />
<p>Относительная сила</p></td><td><br />
<p>Т<sub>1/2</sub> (час)</p></td><td><br />
<p>β1 -селективность</p></td><td><br />
<p>Зрительный дискомфорт</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тимолол</p></td><td><br />
<p>5</p></td><td><br />
<p>4</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>++</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Бетаксолол</p></td><td><br />
<p>1</p></td><td><br />
<p>16</p></td><td><br />
<p>+</p></td><td><br />
<p>+++</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Картеолол</p></td><td><br />
<p>10</p></td><td><br />
<p>5</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>0</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Левобунолол</p></td><td><br />
<p>15</p></td><td><br />
<p>6</p></td><td><br />
<p>-</p></td><td><br />
<p>++</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Метипранолол</p></td><td><br />
<p>2</p></td><td><br />
<p>2</p></td><td><br />
<p>-</p></td><td><br />
<p>+</p></td></tr><br />
</table><br />
[[Image:Ph_19_6.jpg|250px|thumb|right|Рис. 19.6 Пролекарство дипивефрин, из которого образуется адреналин.]]<br />
<br />
Использование апраклонидина (а2-адреномиметика) ограничивают его побочные эффекты — увеличение ВГД, аллергический конъюнктивит или дерматит при длительном применении 40% пациентов). Апраклонидин — производное классического а2-агониста клонидина, который используют при гипертензии. Механизм действия апраклонидина, как и адреналина, в снижении ВГД пока неясен.<br />
<br />
Существует несколько теорий:<br />
<br />
*активация а2-адренорецепторов в цилиарном теле непосредственно уменьшает образование внутриглазной жидкости;<br />
<br />
*активация а1адренорецепторов уменьшает приток крови в цилиарное тело подобно адреналину. Апраклонидин — селективный а2-агонист, но в высоких концентрациях он также активирует а1-рецепторы;<br />
<br />
*активация пресинаптических а2-рецепторов ведет к ограничению выброса адреналина и уменьшению образования внутриглазной жидкости после уменьшения возбуждения постсинаптических β-рецепторов.<br />
<br />
Обычными неблагоприятными побочными эффектами для препаратов группы агонистов а-рецепторов являются гиперемия, ретракция века, вазоконстрикция конъюнктивы и мидриаз.<br />
<br />
=== Ингибиторы карбоангидразы ===<br />
<br />
Ингибиторы карбоангидразы — лекарственные средства, которые применяют перорально при терапии глаукомы (табл. 19.8). Преобразование диоксида углерода и воды в угольную кислоту катализируется ферментом карбоангидразой; скорость преобразования зависит от конкретной изоформы фермента. Поскольку образование внутриглазной жидкости зависит от активного транспорта бикарбоната и ионов Na+, ограничение активности карбоангидразы уменьшает образование внутриглазной жидкости.<br />
<br />
Таблица 19.7 Применение а-адреномиметиков в лечении глаукомы<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные</p><br />
<p>средства</p></td><td><br />
<p>Подтип рецептора</p></td><td><br />
<p>Побочные эффекты, не связанные с механизмом действия</p></td><td><br />
<p>Примечания</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Адреналин</p></td><td><br />
<p>а и β</p></td><td><br />
<p>Потемнение роговицы</p></td><td><br />
<p>Эндогенный нейрогормон</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Дипивефрин</p></td><td><br />
<p>а и β</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Предшественник адреналина (см. рис. 19.6)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Клонидин</p></td><td><br />
<p>а<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Мало применим из-за системных побочных эффектов</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Апраклонидин</p></td><td><br />
<p><sup>а</sup>2</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит, дерматит</p></td><td><br />
<p>Меньше системных побочных эффектов, чем у клонидина</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Бриномидин</p></td><td><br />
<p>а<sub>2</sub></p></td><td><br />
<p>Усталость, сухость глаз</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Таблица 19.8 Ингибиторы карбоангидразы для лечения глаукомы<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td rowspan="2"><br />
<p>Лекарственные</p><br />
<p>средства</p></td><td rowspan="2"><br />
<p>Путь введения</p></td><td rowspan="2"><br />
<p>Изоферменты</p></td><td colspan="3"><br />
<p>Фармакокинетика</p></td><td rowspan="2"><br />
<p>Примечание</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Начало</p><br />
<p>(час)</p></td><td><br />
<p>Пик</p><br />
<p>(час)</p></td><td><br />
<p>Длительность</p><br />
<p>(час)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ацетазоламид</p></td><td><br />
<p>Орально</p><br />
<p>Парентерально</p><br />
<p>Капсулы с замедленным высвобождением</p></td><td><br />
<p>Нет</p></td><td><br />
<p>1</p></td><td><br />
<p>2-6</p></td><td><br />
<p>&gt; 7</p></td><td><br />
<p>Угнетение костного мозга Апластическая анемия Анафилактический шок</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Дихлорфенамид</p></td><td><br />
<p>Орально</p></td><td><br />
<p>Нет</p></td><td><br />
<p>2</p></td><td><br />
<p>2</p></td><td><br />
<p>6</p></td><td><br />
<p>Анорексия</p><br />
<p>Эмоциональная</p><br />
<p>лабильность</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Метазолам ид</p></td><td><br />
<p>Орально</p></td><td><br />
<p>Нет</p></td><td><br />
<p>1</p></td><td><br />
<p>2-3</p></td><td><br />
<p>12</p></td><td><br />
<p>Слабость</p><br />
<p>Головокружение</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Дорзоламид</p></td><td><br />
<p>Местно</p></td><td><br />
<p>Да</p><br />
<p>CA-II</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>2</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Редкие системные эффекты Легче переносится пациентом</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Бринзоламид</p></td><td><br />
<p>Местно</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Очень длинный Т<sub>1/2</sub></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td colspan="3"><br />
<p>Таблица 19.9 Миотики, применяемые при глаукоме</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные средства</p></td><td><br />
<p>Действие</p></td><td><br />
<p>Примечания</p></td></tr><br />
<tr><td colspan="3"><br />
<p>Агонисты прямого действия</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Карбахолин</p></td><td><br />
<p>М/Н-холиностимулятор</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Пилокарпин</p></td><td><br />
<p>М-холиностимулятор</p></td><td><br />
<p>Форма с замедленным высвобождением</p></td></tr><br />
<tr><td colspan="3"><br />
<p>Антихолинэстеразные средства</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Физостигмин</p></td><td><br />
<p>Обратимое ингибирование</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Демекарий</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эхотиофат</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Изофлюрофат</p></td><td><br />
<p>Необратимое ингибирование</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Производное сульфонамидов ацетазоламид, синтезированный еще в 1950-х гг., является ингибитором карбоангидразы, эффективно снижающим ВГД. Однако из-за побочных эффектов его применение ограничено. Неблагоприятными эффектами, особенно в пожилом возрасте, могут быть парестезия, гипокалиемия, снижение аппетита, сонливость и депрессия. Выраженность этих эффектов значительно меньше в новых препаратах с замедленным высвобождением лекарственного вещества. Снижение частоты побочных эффектов может быть связано с более низкими пиковыми концентрациями лекарственного вещества. Ингибитор карбоангидразы дорзоламид блокирует специфическую изоформу карбоангидразы — карбоангидразу II, выделенную в цилиарном теле и эритроцитах. Дорзоламид рекомендуется комбинировать с антагонистами β-адренорецепторов и миотиками.<br />
<br />
Применение блокаторов β-рецепторов не рекомендуется при:<br />
<br />
*Астме<br />
<br />
*Хронической обструктивной болезни легких<br />
<br />
*Брадикардии<br />
<br />
*Блокадах сердца<br />
<br />
=== Лекарственные средства, увеличивающие отток внутриглазной жидкости ===<br />
<br />
Миотики (табл. 19.9) улучшают отток внутриглазной жидкости в результате увеличения увеасклерального дренажа, но оказывают неблагоприятный эффект — сужают зрачки, что может ухудшать зрение в темноте. Хронический спазм акоммодации, вызванный миотиками, через какое-то время может привести к нарушению зрения и головной боли. Эти неблагоприятные эффекты наблюдаются у большинства пациентов, но обычно уменьшаются со временем у пожилых пациентов. Лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества (например, пролонгированная форма М-холиномиметика пилокарпина) имеют минимум побочных эффектов у молодых пациентов. В отличие от глазных капель, лекарственные формы с замедленным высвобождением не создают высокую начальную концентрацию лекарственных веществ.<br />
<br />
Недавно был представлен новый класс препаратов для увеличения оттока внутриглазной жидкости. Латанопрост — синтетический аналог простагландинов, увеличивающий увеасклеральный отток посредством того же механизма, что и эндогенный простагландин ПГБ2а (см. табл. 19.2). Его действие связано с расслаблением цилиарной мышцы. Успех латанопроста привел к созданию его аналогов — биматопроста и травопроста. Побочные эффекты: гиперемия конъюнктивы, повышенный рост ресниц, пигментация радужки и раздражение глаз.<br />
<br />
=== Эффективность лекарственных средств для лечения глаукомы ===<br />
<br />
В сравнительных тестах ингибиторы карбоангидразы оказались также эффективны, как и симпатомиметики, но превзошли β-блокаторы в снижении ВГД. Однако клиническая эффективность — не единственный фактор, определяющий выбор препарата, также нужно учитывать побочные эффекты и индивидуальные особенности пациента.<br />
<br />
=== Фармакотерапия открытоугольной глаукомы ===<br />
<br />
Оптимальный препарат для лечения пока еще не найден. Обычно терапию начинают с β-блокаторов, но если целевое ВГД не достигнуто, к терапии добавляют миотики и симпатомиметики. Кажется парадоксальным использование и антагонистов β-рецепторов, и агонистов этих же рецепторов у одного пациента, но, как это было описано ранее, эти средства, вероятно, действуют через различные механизмы снижения ВГД и могут иметь совместные эффекты. Ингибиторы карбоангидразы, как правило, используют как препараты третьей линии, т.к. они могут оказывать существенные неблагоприятные эффекты. Ингибиторы карбоангидразы типа дорзоламида могут стать более широко используемыми. Латанопрост дает возможность фармакотерапии стойких случаев повышения ВГД. Биматопрост, агонист ПГF2(X, используют при лечении глаукомы местно (0,03% раствор), как и травопрост.<br />
<br />
'''Мидриатики и глаукома'''<br />
<br />
*Мидриатики могут быть опасными для пациентов с закрытоугольной формой глаукомы, т.к. способны усугублять внутриглазную гипертензию<br />
<br />
*Расширение зрачка и паралич ресничной мышцы уменьшают отток внутриглазной жидкости<br />
<br />
В конечном счете выбор препарата при глаукоме зависит от особенностей течения заболевания у конкретного пациента. Например, антагонисты β-рецептора противопоказаны пациентам с астмой. В молодом возрасте и у пациентов с увеличенным риском отслойки сетчатки миотики нужно использовать с осторожностью.<br />
<br />
=== Закрытоугольная глаукома ===<br />
<br />
В критической ситуации используют средства, опосредованно снижающие внутриглазное давление. Маннитол (осмотический диуретик), вводимый внутривенно, и глицерин, назначаемый внутрь, увеличивают осмолярность крови и могут быстро уменьшить высокое внутриглазное давление, являющееся непосредственной угрозой зрению (табл.19.10). Миотики типа пилокарпина или карбахолина способны сильно натягивать радужку и временно уменьшать ВГД (см. табл. 19.9). Гиперосмотические средства снижают ВГД, сокращая объем стекловидного тела. Увеличение осмолярности плазмы вызывает отток воды от стекловидного тела во внутриглазные кровеносные сосуды, уменьшая его размер на 10%. Это позволяет уменьшить ВГД и углубить переднюю камеру глаза за счет движения радужки, что особенно полезно. Лечение также можно проводить с использованием YAG-лазера, формирующего отверстия в радужке (иридэктомия) для увеличения оттока внутриглазной жидкости.<br />
<br />
== Лечение воспалительных и аллергических заболеваний глаз ==<br />
<br />
'''Воспалительные заболевания глаз лечат коротким курсом глюкокортикостероидов'''<br />
<br />
Местное внутриглазное воспаление и увеит (воспаление увеального тракта) можно лечить коротким курсом [[Кортикостероиды - показания к применению|глюкокортикостероидов]]. Эти препараты являются лекарственными средствами первой линии в лечении местного воспаления. Их механизм в случае воспаления, вызванного вирусом простого герпеса, могут приводить к слепоте действия и фармакология объяснены в главах 9 и 11. Однако глюкокортикостероиды используют только краткосрочно. Длительное их использование может причинить вред (стероидная глаукома). Примеры клинического использования глюкокортикостероидов приведены в табл. 19.11. Системное действие глюкокортикостероидов может стать причиной некоторых заболеваний глаз — склерита, эписклерита и слепоты при увейте. Правильный диагноз очень важен, т.к. глюкокортикостероиды ухудшают течение воспаления, вызванного вирусом простого герпеса, из-за формирования стероидной язвы, что может привести к слепоте или даже потере глаза.<br />
<br />
Таблица 19.10 Осмотические средства, применяемые при повышении внутриглазного давления<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td rowspan="2"><br />
<p>Лекарственные</p><br />
<p>средства</p></td><td rowspan="2"><br />
<p>Путь введения</p></td><td colspan="3"><br />
<p>Фармакокинетика</p></td><td rowspan="2"><br />
<p>Примечания</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Начало (мин)</p></td><td><br />
<p>Пик (мин)</p></td><td><br />
<p>Длительность (час)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Глицерин</p></td><td><br />
<p>Орально</p></td><td><br />
<p>15</p></td><td><br />
<p>45</p></td><td><br />
<p>5</p></td><td><br />
<p>Метаболизируется</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Изосорбид</p></td><td><br />
<p>Орально</p></td><td><br />
<p>30</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>5</p></td><td><br />
<p>Не метаболизируется</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Маннитол</p></td><td><br />
<p>Внутривенно</p></td><td><br />
<p>30</p></td><td><br />
<p>60</p></td><td><br />
<p>6</p></td><td><br />
<p>Средство выбора</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Мочевина</p></td><td><br />
<p>Внутривенно</p></td><td><br />
<p>30</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>5</p></td><td><br />
<p>Применяют редко</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Таблица 19.11 '''Глюкокортикостероиды в офтальмологии'''<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные средства</p></td><td><br />
<p>Относительная</p><br />
<p>противовоспалительная активность</p></td><td><br />
<p>Применение</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Бетам етазон</p></td><td><br />
<p>25</p></td><td><br />
<p>Короткий курс терапии воспаления</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Клобетазона бутират</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Короткий курс терапии воспаления</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Дексаметазон</p></td><td><br />
<p>25</p></td><td><br />
<p>Короткий курс терапии воспаления</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Флуорометолон</p></td><td><br />
<p>25</p></td><td><br />
<p>Короткий курс терапии воспаления</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Гидрокортизона ацетат</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Короткий курс терапии воспаления</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Преднизолон</p></td><td><br />
<p>4</p></td><td><br />
<p>Эффект при переднесегментарном воспалении</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Римексолон</p></td><td><br />
<p>4</p></td><td><br />
<p>Послеоперационное воспаление, увеиты</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
'''Глюкокортикостероиды'''<br />
<br />
*Длительное местное применение этих лекарств может приводить к катаракте и глаукоме<br />
*Глюкокортикостероиды, применяемые<br />
<br />
При аллергических заболеваниях, например аллергического конъюнктивита, можно применять блокаторы гистаминовых Н1рецепторов (антазолин), мембраностабилизирующие средства типа кромогликата натрия или недокромила натрия (табл. 19.12). При лечении серьезной аллергии возможно применение глюкокортикостероидов.<br />
<br />
Таблица 19.12 '''Противоаллергические средства'''<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные средства</p></td><td><br />
<p>Механизм действия</p></td><td><br />
<p>Применение</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Олопатадин</p></td><td><br />
<p>Блокатор гистаминовых Н1-рецепторов</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Антазолина сульфат</p></td><td><br />
<p>Блокатор гистаминовых H1-рецепторов</p></td><td><br />
<p>Аллергический конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Азеластина гидрохлорид</p></td><td><br />
<p>Блокатор гистаминовых Н1-рецепторов</p></td><td><br />
<p>Сезонный аллергический конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эмедастин</p></td><td><br />
<p>Блокатор гистаминовых Н1-рецепторов</p></td><td><br />
<p>Сезонный аллергический конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эпинастин</p></td><td><br />
<p>Блокатор гистаминовых H1-рецепторов</p></td><td><br />
<p>Конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Левокабастин</p></td><td><br />
<p>Блокатор гистаминовых Н1-рецепторов</p></td><td><br />
<p>Сезонный аллергический конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лодоксамид</p></td><td><br />
<p>Стабилизатор тучных клеток (блокатор Са<sup>2+</sup>-каналов?)</p></td><td><br />
<p>Аллергический конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Недокромил натрия</p></td><td><br />
<p>Стабилизатор тучных клеток (блокатор Са<sup>2+</sup>-каналов?)</p></td><td><br />
<p>Аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Кромогликат натрия</p></td><td><br />
<p>Стабилизатор тучных клеток (блокатор Са<sup>2+</sup>-каналов?)</p></td><td><br />
<p>Аллергический конъюнктивит</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Кетотифен</p></td><td><br />
<p>Блокатор гистаминовых Н1-рецепторов и стабилизатор тучных клеток</p></td><td><br />
<p>Весенний кератоконъюнктивит</p></td></tr><br />
</table><br />
== Лечение возрастной макулярной дегенерации ==<br />
<br />
Для лечения влажной формы дегенерации используют как медикаментозные, так и немедикаментозные методы. При ограниченных сосудистых повреждениях без вовлечения в патологический процесс ямки можно провести коагуляцию тепловым лазером. Кроме этого, для лечения влажной формы проводят фотодинамическую терапию, при которой вводят внутривенно вертепорфин. Этот фотоактивный порфирин-связанный препарат активируется ненагревающим красным лазером. При активации вер-тепорфина образуется активная форма кислорода, которая оказывает основное действие на неоваскуляризацию тканей под ямкой. Лечение повторяют каждые 3 мес в течение по крайней мере 2 лет. Фото-динамическая терапия не уничтожает клетки сетчатки, в отличие от коагуляции тепловым лазером.<br />
<br />
Недавно была одобрена терапия препаратом пегаптаниб, представляющая собой новый подход к лечению. Действие препарата основано на том, что неоваскуляризация зависит от сосудистого эндотелиального фактора роста. Пегаптаниб — 28-нуклеотидный фрагмент РНК, блокирующий фиксацию сосудистого эндотелиального фактора роста к его рецептору на поверхности эндотелиальных клеток. Пегаптаниб имеет модифицированную нуклеокислотную структуру, которая предотвращает быструю деградацию и обеспечивает более длительный период полувыведения. Модификация заключается в присоединении полиэтиленгликоля. Пегаптаниб вводят внутривенно каждые несколько недель курсом длительностью 1 год. Возрастная макулярная дегенерация отличается от диабетической ретинопатии, для лечения которой не применяют вертепорфин или пегаптаниб. Диабетическая неоваскуляризация стимулируется гипоксией, возникающей на фоне диабетических микроангиопатий.<br />
<br />
== Лечение дефицита слезной жидкости ==<br />
<br />
Для предотвращения болезненной сухости и повреждения роговицы используют искусственные слезы (табл. 19.13). Ацетилцистеин — миотик, который можно использовать при мукоидном застое слезной жидкости.<br />
<br />
Таблица 19.13 '''Средства, применяемые при дефиците слезной жидкости'''<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные</p><br />
<p>средства</p></td><td><br />
<p>Применение</p></td><td><br />
<p>Примечания</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ацетилцистеин</p></td><td><br />
<p>Дефицит слез </p><br />
<p>Нарушение продукции слизи</p></td><td><br />
<p>Муколитический</p><br />
<p>агент</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Карбомеры</p><br />
<p>(полиакрилат)</p></td><td><br />
<p>«Сухой глаз» </p><br />
<p>Нарушения слезовыделения</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Гидроксиэтил-целлюлоза</p></td><td><br />
<p>Дефицит слез</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Гипромеллоза</p></td><td><br />
<p>Дефицит слез</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Жидкий парафин</p></td><td><br />
<p>«Сухой глаз»</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Поливинил этилен</p></td><td><br />
<p>Дефицит слез</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Повидон</p></td><td><br />
<p>«Сухой глаз»</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Натрия хлорид</p></td><td><br />
<p>Раздражение глаз</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Цинка сульфат</p></td><td><br />
<p>Вяжущее средство</p></td><td><br />
<p>Применяют редко</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Кармеллоза</p></td><td><br />
<p>Дефицит слез</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
</table><br />
== Лечение косоглазия и глазодвигательных нарушений ==<br />
<br />
'''Некоторые нарушения экстраокулярных и глазных мышц устраняют с помощью ботулинового токсина'''<br />
<br />
Для лечения некоторых нарушений экстраокулярных и глазных мышц применяют ботулиновый токсин А — один из токсинов, вырабатываемый бактериями Clostridium botulinum (микроорганизмами, ответственными за ботулизм, — одно из самых тяжелых пищевых отравлений). Ботулотоксин блокирует выброс ацетилхолина в нервных волокнах и вызывает паралич мышц. Местное введение ботулотоксина в скелетные мышцы оказывает только местный эффект. Через 3 дня после введения мышца полностью расслабляется и находится в таком состоянии до 6 нед (рис. 19.7). Ботулотоксин обладает ферментативной активностью и расщепляет белки, которые необходимы для стыковки везикул с ацетилхолином с пресинаптическими мембранами нервных окончаний. Для гарантированного правильного размещения иглы для введения рекомендуется проводить процедуру специальной иглой, которая позволяет делать запись электромиограммы.<br />
[[Image:Ph_19_7.jpg|250px|thumb|right|Рис. 19.7]]<br />
''Рис. 19.7 Механизм действия ботулотоксина. Ботулотоксин препятствует связыванию ацетилхолиновых везикул с мембраной двигательных нейронов и выходу ацетилхолина (АХ) из везикул посредством связывания синаптосомально-ассоциированного белка (SNAP-25),осуществляющего связывание везикул.''<br />
<br />
При аутоиммунной болезни миастении гравис мышцы век ослабляются так же, как и глазные мышцы. Системное применение антихолинэстеразных средств типа неостигмина бромида и пиридостигмина бромида уменьшает выраженность офтальмологических и других симптомов.<br />
<br />
== ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НА ОРГАНЫ ЗРЕНИЯ ==<br />
<br />
=== Лакриматоры ===<br />
<br />
Лакриматоры — слезоточивые средства, например ортохлорбензилиденемалононитрил (слезоточивый CS-газ), баллончики с экстрактом перца чили капсаицином, которые используют для охраны правопорядка и как средства самозащиты. В медицине их не используют. Эти средства вызывают интенсивное раздражение роговицы и конъюнктивы.<br />
<br />
Лакриматоры активируют ванилоидные (капсаициновые) рецепторы, которые являются неселективными катионными каналами, локализованными на сенсорных нервах. Активация рецептора открывает ионный канал, позволяя ионам Na+ и Са2+ проникать внутрь нервной клетки, вызывая ее деполяризацию (рис. 19.8). В ответ на такое возбуждение сенсорные окончания нерва высвобождают различные медиаторы (нейрокинины и тахикинины), которые вызывают боль, воспаление и слезотечение. Такая же реакция происходит при попадании в глаза экстракта перца чили.<br />
[[Image:Ph_19_8.jpg|250px|thumb|right|Рис. 19.8]]<br />
''Рис. 19.8 Действие лакриматоров и родственных им веществ. Аксон-рефлекс, инициируемый агонистами ванилоидных (TRPV,) рецепторов, приводит к выбросу медиаторов в чувствительных нейронах, что сопровождается болью, воспалением и слезотечением.''<br />
<br />
=== Катарактогенные средства ===<br />
<br />
Катаракту (потеря прозрачности хрусталика) могут вызвать:<br />
<br />
*длительная местная терапия глюкокортикостероидами;<br />
*средства, оказывающие системное действие (например, фенотиазины, применяемые при лечении шизофрении) (табл. 19.14).<br />
<br />
=== Ретинопатические средства ===<br />
<br />
Многие лекарственные средства, применяемые системно, могут вызывать ретинопатию. Прием даже небольшого количества метанола (~ 10 г), который часто присутствует в некондиционных спиртных напитках, может необратимо повредить сетчатку глаз. Поскольку аксоны клеток сетчатки формируют оптические нервы, метиловый спирт может вызвать слепоту. Повреждение возникает из-за того, что фермент, преобразующий ретинол в ретиналь в нормальном цикле пигмента родопсина, конвертирует метанол в формальдегид. Формальдегид (который, как известно, используют в анатомии для фиксирования тканей) реагирует с белками и, коагулируя их, повреждает клетки сетчатки. Отравление метанолом рассмотрено в главе 24.<br />
<br />
Таблица 19.14 Лекарственные средства, оказывающие побочные эффекты на глаза при длительном применении<br />
<br />
Хлорохин — противомалярийный препарат, используемый также при ревматических болезнях — может индуцировать обратимую и необратимую катаракту с весьма характерным симптомом, называемым «бычий глаз». Однако, если суточная доза не превышает 250 мг, этот побочный эффект возникает редко.<br />
<br />
Индометацин, этамбутол, тамоксифен, фенотиазины и некоторые другие лекарственные средства также оказывают неблагоприятные эффекты на сетчатку или оптический нерв. В ряде случаев такие побочные эффекты возникают при использовании слишком большой дозы применяемых лекарств. Например, если суточная доза этамбутола превышает 15 мг/кг, возможно появление токсичности. Регулярный офтальмологический контроль позволяет избежать таких проблем.<br />
<br />
Ретролентальная фиброплазия — специфическое заболевание, которое возникает у недоношенных новорожденных при выхаживании их в кювезах с высоким содержанием кислорода. Это связано с неадекватным ростом кровеносных сосудов в стекловидном теле при высокой концентрации кислорода в окружающей среде. Рост этих сосудов может повреждать сетчатку и приводить к дефектам зрения и слепоте.<br />
<br />
== ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ЗРЕНИЯ ==<br />
<br />
'''Инфекционные болезни глаз могут иметь бактериальную или вирусную этиологию'''<br />
<br />
Инфекционные болезни глаз могут иметь бактериальное или вирусное происхождение:<br />
<br />
Лекарства, оказывающие неблагоприятные эффекты<br />
<br />
*Некоторые местные лекарственные средства могут вызывать аллергию (например, эхотиофат)<br />
<br />
*Системные лекарственные средства могут приводить к катаракте (например, хлорохин)<br />
<br />
*Ретинопатия может быть вызвана различными системными лекарственными средствами (например, тамоксифеном)<br />
<br />
*бактериальный блефарит и острый конъюнктивит лечат каплями с антибиотиками;<br />
<br />
*гонококковый конъюнктивит требует серьезной системной антибактериальной терапии;<br />
<br />
*роговичные язвы и кератиты лечат антибиотиками;<br />
<br />
*эндофтальмит, вызванный инфекцией и воспалением в задней части глаза, может потребовать внутриглазного введения антибиотиков. Грибковые инфекционные болезни глаза встречаются редко, но возможны у сельскохозяйственных рабочих. Терапию таких заболеваний ведет специалист-миколог.<br />
<br />
Широкий диапазон антибактериальных лекарств для лечения инфекционных болезней глаз представлен в табл. 19.15. Возможно использование как антибиотиков широкого спектра действия, так и тех, которые рекомендуются для лечения определенных инфекционных болезней. Неблагоприятные эффекты, связанные с применением антибактериальных средств (раздражение и зуд), минимальны и обычно быстро проходят.<br />
<br />
Хлорамфеникол, широко используемый антибиотик при лечении глазных болезней, редко ассоциируется с апластической анемией.<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные средства</p></td><td><br />
<p>Применение</p></td><td><br />
<p>Примечания</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Хлорамфеникол</p></td><td><br />
<p>Широкий спектр</p></td><td><br />
<p>Средство выбора</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Хлортетрациклин</p></td><td><br />
<p>Хламидиозы</p><br />
<p>Трахома</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ципрофлоксацин</p></td><td><br />
<p>Широкий спектр</p><br />
<p>Язвы роговицы</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Фрамицетин сульфат</p></td><td><br />
<p>Широкий спектр</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Фузидовая кислота</p></td><td><br />
<p>Стафилококковые инфекции</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Гентамицин</p></td><td><br />
<p>Широкий спектр</p><br />
<p>Инфекции Pseudomonas aeruginosa</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ломефлоксацин</p></td><td><br />
<p>Широкий спектр</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Неомицина сульфат</p></td><td><br />
<p>Широкий спектр</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Офлоксацин</p></td><td><br />
<p>Широкий спектр</p><br />
<p>Инфекции Pseudomonas aeruginosa</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Полимиксин В</p></td><td><br />
<p>Широкий спектр</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Пропамидин</p></td><td><br />
<p>Амебеазный кератит</p></td><td><br />
<p>Малоэффективен при бактериальных инфекциях</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Ципрофлоксацин не стоит применять для лечения глазных заболеваний у детей, т.к. это средство вызывает жжение и зуд. Механизмы действия и фармакология антибактериальных средств обсуждены в [[Механизмы действия антибиотиков]].<br />
<br />
Для использования в офтальмологии созданы специальные антивирусные средства. Для лечения роговичных язв, вызванных вирусом простого герпеса, используют ацикловир. Ганцикловир применяют для терапии цитомегаловирусных глазных инфекций у пациентов, больных СПИДом. Также в офтальмологии используют идоксуридин, видарабин и трифлуридин. Механизмы действия и фармакология этих антивирусных средств представлены в [[Лечение вирусных заболеваний]].<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
*[[Глаукома]]<br />
*[[Офтальмологические средства (препараты)]]<br />
<br />
== Литература ==<br />
<br />
*Bartlett JD, Jaanus SD. Clinical ocular Pharmacology, 4th edn. London: Butterworth-Heinemann; 2001. [A major work for reference.]<br />
<br />
*Denniston A, Reuser T. The use of botulinum toxin in ophthalmology. Hosp Med 2001; 62: 477-479. [A review of botox therapy used in ophthalmology.]<br />
<br />
*Dowling JE. The Retina: an Approachable Part of the Brain. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1987. [An excellent book on the retina, written by a leading retinal scientist.]<br />
<br />
*Fraunfelder FT, Fraunfelder FW. Drug Induced Ocular Side Effects, 5th edn. London: Butterworth-Heinemann; 2000. [A major work for reference.]<br />
<br />
*Zimmerman TJ, Kooner KS, Sharir M, Fechter RD. Textbook of Ocular Pharmacology. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. [A major work for reference.]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%93%D0%BB%D0%B0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B0&diff=51342Глаукома2014-11-10T15:07:35Z<p>Dormiz: Новая страница: «== Глаукома == {{Шаблон:Наглядная фарма}} При глаукоме наблюдается повышение внутриглазног…»</p>
<hr />
<div>== Глаукома ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
При глаукоме наблюдается повышение внутриглазного давления (норма 15-20 мм рт. ст.). Оно зависит от образования камерной влаги и ее оттока. Наиболее частой причиной развития глаукомы является нарушение дренажа. Камерная влага образуется эпителиальными клетками Processus ciliaris и после прохождения через трабекулярную сеть вытекает через шлеммов канал (синие стрелки на рис. А). Таким путем оттекают 85-90% камерной влаги, и лишь малая часть попадает в склеральные сосуды и в венозную сеть. При открытоугольной глаукоме нарушается дренаж камерной влаги в шлеммов канал из-за ослабления оттока через трабекулы. При узкоугольной глаукоме, которая встречается очень редко, радужная оболочка расположена в углу камеры очень близко к передней стенке и преграждает путь к шлеммову каналу. Угол камеры изображен в красной рамке более крупно.<br />
[[Image:Naglydnay_farma283.jpg|250px|thumb|right|Местное лечение глаукомы ]]<br />
Для местной терапии открытоугольной глаукомы применяются следующие средства: для уменьшения образования камерной влаги — [[Бета-адреноблокаторы|β-блокаторы]] (например, тимолол), [[ингибиторы карбоангидразы]] (такие, как дорзоламид, бринзоламид) и [[Альфа-адреностимуляторы|а1-агонисты]] (клонидин, бримонидин).<br />
<br />
Для улучшения оттока через сеть трабекул используют [[холиномиметики]] (например, пилокарпин), через увеосклеральный путь — производные простагландина. Пилокарпин возбуждает М. ciliaris и М. sphincter pupillae. Сокращение обеих мышц разводит трабекулы, что улучшает дренаж.<br />
<br />
Увеосклеральный дренаж усиливается под действием производных простаглан-дина ланатопроста и биматопроста. Возможна как монотерапия, так и комбинация с другими препаратами. '''Побочные эффекты''': темная пигментация радужной оболочки и ресниц.<br />
<br />
Лечение узкоугольной глаукомы направлено на уменьшение образования камерной влаги или проводится оперативно.<br />
<br />
Местное применение лекарств в форме глазных капель сопряжено с фармакокинетическими проблемами. Вещество должно проникнуть с поверхности глаза (роговица, конъюнктива) в мышцы цилиарного тела или радужки, эпителия Рrос. ciliaris или склеральные сосуды (Б). Концентрация лекарства уменьшается при разбавлении слезной жидкостью, и лекарство вытекает через слезный канал в носоглотку, где может снова всасываться. При прохождении через конъюнктиву лекарство выводится чкровеносными сосудами. Концентрация лекарства в передней камере глаза также снижается из-за разведения камерной влагой; кроме того, оно выводится через шлеммов канал. Для достижения терапевтической концентрации в целевых органах (10-8—10r6 М в зависимости от применяемого препарата) концентрация вещества в глазных каплях должна составлять около 10-2 М (в зависимости от молекулярной массы лекарственного вещества — около 0,5 мг в капле). Количество лекарства в одной капле настолько велико, что при постоянном применении возможно развитие системных реакций со стороны сердечнососудистой и дыхательной систем. Это определяет противопоказания к назначению. Содержащие β-блокаторы глазные капли не показаны пациентам с тяжелой формой сердечной недостаточности, брадикардией или обструкцией бронхов.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
*[[Строение глаза]]<br />
*[[Офтальмологические средства (препараты)]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma283.jpg&diff=51341Файл:Naglydnay farma283.jpg2014-11-10T15:04:54Z<p>Dormiz: Dormiz загружена новая версия «Файл:Naglydnay farma283.jpg»</p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma283.jpg&diff=51340Файл:Naglydnay farma283.jpg2014-11-10T15:04:28Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%9B%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5_%D0%B0%D0%BB%D0%BA%D0%BE%D0%B3%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D0%B7%D0%BC%D0%B0_(%D1%84%D0%B0%D1%80%D0%BC%D0%B0%D0%BA%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B5_%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%82%D1%8B)&diff=51339Лечение алкоголизма (фармакологические препараты)2014-11-10T15:03:34Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div>{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
== Алкоголизм ==<br />
[[Image:Naglydnay_farma280.jpg|250px|thumb|right|Алкоголизм ]]<br />
Этанолсодержащие напитки издавна являются распространенными средствами получения удовольствия. Как для любого вещества, негативные последствия от употребления этанола (этилового спирта) зависят от дозы. Злоупотребление [[Алкоголь: вред, действие на организм|алкоголем]], т. е. чрезмерное употребление алкогольных напитков, имеет своим следствием нарушение функций организма. Алкоголизм должен рассматриваться как тяжелое заболевание: в Германии более 1 млн человек злоупотребляют спиртным и страдают от этого.<br />
<br />
Этиловый спирт смешивается с водой и хорошо растворяет жиры, поэтому все барьеры в организме могут быть им свободно преодолены, ГЭБ и плацентарный барьер тоже не помеха. В клетках печени этанол окисляется до ацетальдегида и уксусной кислоты (А). Этиловый спирт воспринимается людьми не как химический препарат, а как напиток, который содержит различные вкусовые добавки и характеризуется разной концентрацией спирта и альдегидов. Потребитель этанола может, регулируя количество потребляемого напитка, контролировать его действие на мозг. Этанол может действовать возбуждающе, растормаживать, повышать коммуникабельность. Поэтому большинству людей алкогольные напитки нравятся. После больших доз этанола у человека утрачивается самоконтроль, координация движений. Почти любой из нас видел пьяного человека. Еще большие дозы вызывают наркотическое состояние (гипотермия, паралич дыхания).<br />
[[Image:Naglydnay_farma281.jpg|250px|thumb|right|Б. Цирроз печени]]<br />
Не существует простого объяснения механизма комплексного действия этанола на ЦНС. Возможно, определенную роль играет ингибирование NMDA-подтипа глутаматных рецепторов.<br />
<br />
При '''хроническом алкоголизме''' поражаются, прежде всего, печень и мозг.<br />
<br />
1) Сначала в печени начинается жировое перерождение клеток; этот процесс обратим. При продолжительной экспозиции клетки погибают и заменяются соединительной тканью из миофибробластов (цирроз печени). Кровоснабжение печени значительно ухудшается, орган больше не выполняет своих функций защиты от ядов (опасность печеночной комы), развиваются коллатеральное кровообращение (кровотечение из варикозных узлов пищевода) и асциты. Алкогольный цирроз печени является тяжелым поражением, при котором возможна только симптоматическая терапия (Б).<br />
[[Image:Naglydnay_farma282.jpg|250px|thumb|right|В. Алкогольный синдром плода]]<br />
2) Ограничиваются функциональные способности мозга, возможно, из-за значительного снижения числа нейронов, что указывает на необратимые повреждения. Часто появляется делирий (бред; вызван отменой алкоголя), который лечат интенсивной терапией (в том числе клометиазол, галоперидол). Наряду с этим возможны алкогольные галлюцинации и синдром Верника-Корсакова. Такое состояние неизлечимо.<br />
<br />
Злоупотребление алкоголем при беременности приводит к алкогольному синдрому плода (физическая недоразвитость, умственная отсталость). Внутриутробное отравление случается довольно часто: 1 случай на 1000 новорожденных (В).<br />
<br />
Лечение хронического алкоголизма протекает тяжело и часто безуспешно. Отсутствует фармпатент (антагонист NMDA-рецептора акампрозат может рассматриваться как одна из возможностей); важен, прежде всего, психотерапевтический подход, смена окружающей обстановки и поддерживающий прием [[Бензодиазепины|бензодиазепинов]].<br />
== Медикаментозное лечение алкоголизма ==<br />
{{Клинфарм1}}<br />
В настоящее время в США для лечения алкоголизма разрешены только два препарата: дисульфирам и налтрексон. Дисульфирам применялся в течение многих лет, но сейчас он мало популярен из-за побочных эффектов и несоблюдения больными врачебных предписаний. Налтрексон — более современное средство. Задача обоих — облегчить больным воздержание от алкоголя.<br />
<br />
=== Налтрексон === <br />
<br />
Налтрексон как средство лечения алкоголизма утвержден ФДА в 1994 г. Химически он близок к высокоизбирательному блокатору опиатных рецепторов налоксону, но отличается большей биодоступностью при приеме внутрь и более продолжительным действием. Оба препарата (в отличие от агонистов-антагонистов) лишены какого-либо стимулирующего действия на опиатные рецепторы. Налтрексон и налоксон устраняют все эффекты опиоидов, и поэтому они вначале использовались лишь для лечения передозировки опиоидов и опиоидной наркомании (гл. 23 и 24). Затем экспериментальные данные и клинические наблюдения показали, что налтрексон уменьшает тягу к алкоголю и потребность в нем. В начале 1990-х гг. это было подтверждено клиническими испытаниями (O’Malley et al., 2000; Johnson and Ait-Daoud, 2000). Налтрексон блокирует стимуляцию дофаминергических систем головного мозга этанолом, а именно эта стимуляция — главный источник удовольствия, связанного с употреблением алкоголя.<br />
<br />
Налтрексон облегчает воздержание от алкоголя, уменьшая тягу к нему и помогая преодолеть срывы, однако он не панацея и не гарантирует от рецидивов. Наиболее эффективно сочетание назначения налтрексона с психотерапией (Anton et al., 1999). Лечение налтрексоном (50 мг/сут) обычно начинают после прекращения употребления алкоголя и выхода из абстинентного синдрома; лечение продолжается несколько месяцев. Очень важно соблюдение больным врачебных предписаний, чего, к сожалению, удается добиться не всегда (Johnson and Ait-Daoud, 2000). Самый распространенный побочный эффект, особенно у женщин, — тошнота. Со временем она проходит, если больной воздерживается от употребления алкоголя (O’Malley et al., 2000).<br />
<br />
При передозировке налтрексон может вызвать поражение печени. Налтрексон противопоказан при печеночной недостаточности и остром гепатите; при других болезнях печени в стадии обострения его назначают очень осторожно.<br />
<br />
Налмефен — еще один блокатор опиатных рецепторов, хорошо зарекомендовавший себя в предварительных клинических испытаниях. Его преимущества перед налтрексоном — большая биодоступность при приеме внутрь, более продолжительное действие и отсутствие дозозависимого действия на печень.<br />
<br />
=== Дисульфирам === <br />
<br />
Противоалкогольное действие дисульфирама (тетраэтилтиурама дисульфида, антабуса) было обнаружено случайно: двое датских врачей, испытывая его на себе как противоглистное средство, почувствовали сильное недомогание во время застолья и быстро поняли, что изменившаяся реакция на алкоголь связана с дисульфирамом. Они начали фармакологические и клинические исследования, обосновавшие применение дисульфирама как вспомогательного средства в лечении алкоголизма. Сходную реакцию на алкоголь (антабусную реакцию) вызывают многие вещества, в том числе некоторые лекарственные средства: карбимид кальция, компоненты гриба Coprinus atramentarius, производные сульфанилмочевины (сахаропонижающие средства), метронидазол, некоторые цефалоспорины, активированный уголь.<br />
<br />
Сам по себе дисульфирам малотоксичен, но он изменяет метаболизм этанола и в 5—10 раз повышает концентрацию ацетальдегида в крови по сравнению с концентрацией ацетальдегида после употребления той же дозы алкоголя без дисульфирама. Ацетальдегид, продукт окисления этанола алкогольдегидрогеназой, в обычных условиях почти не накапливается в организме, так как по мере образования окисляется альдегиддегидрогеназой. Дисульфирам необратимо ингибирует цитозольный и митохондриальный изоферменты альдегиддегидрогеназы, и концентрация ацетальдегида в крови возрастает. Очевидно, что это ингибирование в организме осуществляет не сам дисульфирам, а его активные метаболиты, особенно диэтилтиометилкарба-мат. В экспериментах in vitro показано, что они служат субстратом альдегиддегидрогеназы, но реакция приводит лишь к инактивации фермента. Концентрация в крови этих метаболитов после приема дисульфирама достаточно высока (Johansson, 1992).<br />
<br />
Употребление алкоголя во время лечения дисульфирамом вызывает выраженную антабусную реакцию. Через 5—10 мин возникает чувство жара в лице, оно багровеет. По мере распространения вазодилатации возникают резкая пульсация в голове и шее, часто — пульсирующая головная боль. Наблюдаются также затрудненное дыхание, тошнота, обильная рвота, потливость, жажда, боль в груди, выраженная артериальная гипотония, ортостатический обморок, слабость, головокружение, нечеткость зрения, сильное чувство дискомфорта, оглушенность. Покраснение лица сменяется бледностью, а АД может снизиться вплоть до шока.<br />
<br />
Дисульфирам и его метаболиты ингибируют целый ряд ферментов, содержащих сульфгидрильные группы в активном центре, и потому обладают многообразным физиологическим действием. В частности, они ингибируют микросомальные ферменты печени, тем самым нарушая метаболизм фенитоина, хлордиазепоксида, барбитуратов и других препаратов.<br />
<br />
Уже отмечено, что дисульфирам как таковой обычно безвреден, однако иногда он вызывает угревую сыпь, крапивницу, слабость, тремор, тревожность, головную боль, дурноту, чесночный или металлический привкус во рту, легкие желудочно-кишечные нарушения. В единичных случаях описаны нейропатия, психоз, кетонемия. Серьезная антабусная реакция возможна при употреблении даже малых доз алкоголя. Таким образом, это лечение небезопасно и требует постоянного контроля. Больной должен помнить, что в процессе лечения алкоголь в любой форме и дозе вызовет тяжелое недомогание и вреден для печени. Для больных опасны не только алкогольные напитки, но и некоторые продукты (соусы, фруктовый уксус), сиропы от кашля, лосьоны и растирания.<br />
<br />
От последнего употребления алкоголя до первого приема дисульфирама должно пройти не меньше 12 ч. Начальная доза дисульфирама — 500 мг/сут в течение 1—2 нед, поддерживающая доза — 125—500 мг/сут, в зависимости от переносимости. Если нет сильной сонливости, всю суточную дозу принимают утром, когда многие больные решительнее настроены на новый образ жизни. Эффект дисульфирама длится до 2 нед после прекращения лечения, поскольку альдегиддегидрогеназа восстанавливается медленно (Johansson, 1992).<br />
<br />
=== Акампрозат === <br />
<br />
Аналог ГАМК акампрозат (кальциевая соль N-ацетилгомотаурина) широко используется для лечения алкоголизма в Европе, но в США пока не разрешен. Несколько двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний показали, что акампрозат снижает частоту употребления алкоголя и риск рецидивов алкоголизма. Действие акампрозата дозозависимо (обычная доза — 1,3—2 г/сут; Paille et al., 1995), по эффективности он близок к налтрексону. У экспериментальных животных акампрозат снижает потребление этанола, не влияя на потребление пищи и воды. Больные, как правило, хорошо переносят препарат, основной побочный эффект — понос (Garbutt et al.,1999). Привыкания не отмечено. Акампрозат очень слабо метаболизируется в печени и почти весь выводится с мочой; при приеме внутрь T1/2 составляет 18 ч (Wilde and Wagstaff, 1997). Эффективность акампрозата выше при его назначении в комбинации с дисульфирамом, лекарственного взаимодействия не обнаружено (Besson et al., 1998). Механизм действия акампрозата не ясен. По некоторым данным, он влияет на глутаматные NMDA-рецепторы головного мозга, но не установлено, этим ли обусловлен клинический эффект (Johnson and Ait-Daoud, 2000).<br />
<br />
=== Другие препараты === <br />
<br />
Блокатор серотониновых 5-НТ3-рецепторов ондансетрон применяется как противорвотное средство (гл. 11 и 38). Он снижает потребление алкоголя у экспериментальных животных и сейчас проходит клинические испытания при алкоголизме. По предварительным данным, он эффективен при алкоголизме с ранним началом, не поддающимся одной лишь психотерапии, а при других формах алкоголизма бесполезен (Johnson and Ait-Daoud, 2000). Ондансетрон снижает количество потребляемого алкоголя, особенно если больной обычно выпивает менее 10 стандартных порций в день (Sellers et al., 1994). Кроме того, он подавляет субъективные ощущения от употребления алкоголя по 6 из 10 оцениваемых показателей, в частности саму тягу к алкоголю (Johnson et al., 1993а), не влияя при этом на фармакокинетику этанола (Johnson et al., 1993b).<br />
<br />
Предварительные данные о снижении употребления алкоголя под действием лития и ингибиторов обратного захвата серотонина не подтвердились при клинических испытаниях (Garbutt et al., 1999). В небольших клинических исследованиях проверяли эффективность некоторых серотонинергических и дофаминергических средств, антагонистов дофамина и антагонистов кальция, но полученные результаты не выглядят обнадеживающими (Johnson and Ait-Daoud, 2000). Все большее распространение получает комбинированное медикаментозное лечение, особенно сочетание двух или более препаратов с разным механизмом действия (например, налтрексона с ондансетроном или акампрозатом). Этот подход может быть перспективен при неэффективной монотерапии.<br />
<br />
== Заключение ==<br />
<br />
Алкоголизм и пьянство — важнейшая проблема здравоохранения, имеющая огромную социальную и экономическую значимость, однако ей не уделяется должного внимания. Выявление, диагностика и лечение многих случаев непоправимо запаздывают — вплоть до запущенных, безнадежных стадий. Между тем, как и при большинстве болезней, залог успеха — профилактика, ранняя диагностика и своевременное лечение. Пока практические возможности профилактики и раннего выявления алкоголизма ограничены, но появился ряд новых перспективных подходов. Один из них — выявление высокоизбирательных биологических маркеров алкоголизма (именно алкоголизма, а не поражения печени). На основе таких маркеров может быть разработана новая биологическая классификация болезни. Медикаментозное лечение алкоголизма тоже еще находится в зачаточном состоянии; насущная задача — разработать средства, препятствующие прогрессированию болезни. Почему же столь важная проблема, как алкоголизм, остается в тени? Отчасти потому, что многие по-прежнему воспринимают алкоголизм как позорное клеймо, моральное разложение, игнорируя биологическую составляющую его природы. Врачи могут и должны переломить это общественное отношение.<br />
<br />
== Литература ==<br />
<br />
*Addolorato, G., Montalto, М., Capristo, Е., Certo, М., Fedeli, G., Gentiloni, N., Stefanini, G.E, and Gasbarrini, G. Influence of alcohol on gastrointestinal motility: lactulose breath hydrogen testing in orocecal transit time in chronic alcoholics, social drinkers, and teetotaler subjects. Hepatogastroenterology, 1997,44:1076—1081.<br />
*Anders, D.L., Blevins, Т., Sutton, G., Swope, S., Chandler, L.J., and Woodward, J.J. Fyn tyrosine kinase reduces the ethanol inhibition of recombinant NRl/NR2Abut not NR1/NR2B NMDA receptors expressed in HEK 293 cells. J. Neurochem., 1999,72:1389—1393.<br />
*Anton, R.F., Moak, D.H., Waid, L.R., Latham, P.K., Malcolm, R.J., and Dias, J.K. Naltrexone and cognitive behavioral therapy for the treatment of outpatient alcoholics: results of a placebo-controlled trial. Am. J. Psychiatry, 1999, 156:1758—1764.<br />
*Baer, J.S., Barr, H.M., Bookstein, F.L., Sampson, P.D., and Streis-sguth, A. P. Prenatal alcohol exposure and family history of alcoholism in the etiology of adolescent alcohol problems. J. Stud. Alcohol., 1998, 59: 533-543.<br />
*Beckemeier, M.E., and Bora, P.S. Fatty acid ethyl esters: potentially toxic products of myocardial ethanol metabolism. J. Mol. Cell. Cardiol., 1998, 30:2487-2494.<br />
*Besson, J., Aeby, F., Kasas, A., Lehert, P., and Potgieter, A. Combined efficacy of acamprosate and disulfiram in the treatment of alcoholism: a controlled study. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1998, 22:573—579.<br />
*Colantonio, D., Casale, R., Desiati, P., De Michele, G., Mammarel-la, М., and Pasqualetti, P. Apossible role of atrial natriuretic peptide in ethanol-induced acute diuresis. Life Sci., 1991,48:635—642.<br />
*Collins, G.B., Brosnihan, K.B., Zuti, R.A., Messina, М., and Gupta, М. K. Neuroendocrine, fluid balance, and thirst responses to alcohol in alcoholics. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1992,16:228—233.<br />
*Constantinescu, A., Diamond, I., and Gordon, A.S. Ethanol-induced translocation of cAMP-dependent protein kinase to the nucleus. Mechanism and functional consequences. J. Biol. Chem., 1999, 274:26985— 26991.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Алкоголь и спорт]]<br />
*[[Алкоголь и мышцы]]<br />
*[[Алкоголь: вред, действие на организм]]<br />
*[[Алкогольное опьянение]]<br />
*[[Генетика алкоголизма]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma282.jpg&diff=51338Файл:Naglydnay farma282.jpg2014-11-10T15:03:32Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma281.jpg&diff=51337Файл:Naglydnay farma281.jpg2014-11-10T15:03:05Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma280.jpg&diff=51336Файл:Naglydnay farma280.jpg2014-11-10T15:02:54Z<p>Dormiz: Dormiz загружена новая версия «Файл:Naglydnay farma280.jpg»</p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma280.jpg&diff=51335Файл:Naglydnay farma280.jpg2014-11-10T15:02:38Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A0%D0%B2%D0%BE%D1%82%D0%B0&diff=51334Рвота2014-11-10T15:00:47Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div>== Рвота ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
При рвоте закрывается привратник, а кардия и пищевод расслабляются, и под воздействием давления, создаваемого мышцами живота и диафрагмы, содержимое желудка выдавливается в ротовую полость. Вход в трахею закрывается надгортанником. Рвоте часто предшествуют повышенное слюноотделение и зевота. Рвотная реакция развивается при раздражении рвотного центра сигналами, поступающими от органа равновесия, глаз, носа, языка или чувствительных нервных окончаний слизистой ЖКТ. Психические реакции также могут активировать рвотный центр. Причины рвоты при кинетозах (морская болезнь) и беременности неясны.<br />
[[Image:Naglydnay_farma279.jpg|250px|thumb|right|А. Причины рвоты. Противорвотные средства]]<br />
Полярные вещества не достигают рвотного центра, так как не проникают через ГЭБ. Однако эти соединения могут воздействовать непрямым путем, возбуждая хеморецепторы Area postrema.<br />
<br />
=== Противорвотные средства ===<br />
Рвота может быть защитной реакцией организма, например, при попадании ядов через рот. Противорвотные средства показаны при кинетозах, рвоте у беременных, после операций, а также при рвоте на фоне лекарственной или лучевой терапии.<br />
<br />
'''Кинетозы'''. Профилактически назначают отдельно [[Холинолитики|холинолитик]] скополамин или совместно с Н1-[[Противогистаминные препараты|антигистаминными препаратами]] группы дифенилметана (например, дифенгидрамин, меклозин), поскольку не все холинолитики и антигистаминные препараты помогают при кинетозах. Эффективность действия противорвотного лекарства часто зависит от состояния пациента (наполнение желудка, прием алкоголя) и окружающей обстановки (например, поведение окружающих), а также вида транспорта. Препараты применяют за 30 мин до поездки и повторно через 4-6 ч. Скополамин в форме накожного пластыря применяют за 6-8 ч до поездки. Его действие сохраняется в течение трех суток.<br />
<br />
'''Рвота у беременных чаще возникает в первом триместре'''. Этот период наиболее опасен для назначения любых препаратов. Противорвотные средства (антигистаминные или нейролептики) применяются лишь в тяжелых случаях, когда нарушения электролитного баланса носят угрожающий характер.<br />
<br />
'''Рвота, вызванная приемом лекарств'''. Рвоту на фоне приема [[Цитостатики|цитостатиков]] (особенно циспластина) лечат 5-НТ3-анта-гонистами — ондансетрон, гранисетрон и трописетрон. Назначают также антагонисты D2-рецепторов, такие как метоклопрамид (возможны ранние дискинезии) и домперидон (не проникает в ЦНС), нейролептики (левомепромазин, галоперидол), при необходимости в сочетании с глюкокортикоидами (дексаметазон).<br />
<br />
Рвоту, возникающую после операций, лучевой терапии, при уремии или заболеваниях с повышением внутричерепного давления, лечат нейролептиками или метоклопрамидом.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
*[[Пищеварительная система]]<br />
*[[Строение пищеварительной системы]]<br />
*[[Нарушение пищеварения у спортсменов]]<br />
*[[Проблемы пищеварительной системы ]]<br />
*[[Ферментные средства и ингибиторы ферментов]]<br />
*[[Как улучшить пищеварение]]<br />
*[[Лечение язвенной болезни]]<br />
*[[Слабительные средства]]<br />
*[[Лоперамид]]<br />
*[[Лечение дисбактериоза]]<br />
*[[Метеоризм]]<br />
*[[Запор]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma279.jpg&diff=51333Файл:Naglydnay farma279.jpg2014-11-10T15:00:42Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%9B%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5_%D0%BF%D0%BE%D0%BD%D0%BE%D1%81%D0%B0&diff=51332Лечение поноса2014-11-10T15:00:23Z<p>Dormiz: /* Читайте также */</p>
<hr />
<div><br />
== Лечение поноса ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
Причины поноса (красный цвет на рисунке): многие бактерии (например, возбудитель холеры) выделяют токсины, которые блокируют всасывание NaCI и воды в эпителии кишечника и усиливают выделение жидкости из слизистой. Внедрившиеся в стенку кишечника бактерии или вирусы вызывают воспаление, при котором выделение жидкости также повышается. Кишечная мускулатура реагирует усилением перистальтики.<br />
<br />
'''Цели терапии''': 1) уменьшить потерю воды и электролитов организмом (эксикоз), 2) уменьшить частоту дефекаций. Существует несколько путей терапевтического воздействия (зеленый цвет на рисунке).<br />
<br />
'''Адсорбенты''' — это невсасывающиеся вещества с очень большой площадью поверхности. Различные соединения, в тom числе токсины, связываются с адсорбентами, инактивируются и выводятся. Активированный уголь (Carbo medicinalis) представляет собой древесный уголь, который имеет особую структуру и благодаря этому очень большую площадь поверхности. Рекомендуемая разовая доза составляет 4-8 г. Другой используемый адсорбент — каолин — представляет собой гидратированный силикат алюминия.<br />
<br />
'''Пероральные регидратационные растворы''' (на 1 л кипяченой воды: 3,5 г NaCI, 20 г глюкозы, 2,5 г NaHC03,1,5 г КО). Глюкозосодержащие солевые растворы всасываются в кишечнике, так как бактериальные токсины не нарушают транспорт Na+, глюкозы и воды. С помощью таких средств можно значительно уменьшить проявления эксикоза (важно при лечении холеры).<br />
<br />
'''[[Опиоидные препараты|Опиоиды]]'''. Стимуляция [[Опиатные рецепторы|опиоидных рецепторов]] нервных окончаний в стенке кишечника блокирует пропульсивную моторику и усиливает активность отдельных сегментов кишечника. Такой антидиарейный эффект использовался раньше при приеме опиумной настойки, содержащей морфин. Данный препарат оказывает центральное действие (седативный эффект, угнетение дыхания, вызывает зависимость),поэтому были разработаны средства с периферическим типом действия. Дифеноксилат оказывает незначительное влияние на ЦНС; [[лоперамид]] (иммодиум) при обычной дозировке практически не влияет на ЦНС. Препарат попадает обратно в кровь при помощи Р-гликопротеина, находящегося в эндотелии капилляров ГЭБ.<br />
<br />
В связи с этим лоперамид считается средством выбора при поносе. Из-за более длительного нахождения содержимого в просвете кишечника всасывание жидкости тоже повышается. При назначении очень высокой дозы существует опасность паралича кишечника (илеус). Противопоказан детям до двух лет.<br />
<br />
'''Противомикробные средства''' (например, котримоксазол) целесообразно назначать только при бактериальной природе диареи, встречающейся достаточно редко. Следует помнить, что антибиотики уничтожают флору кишечника, а это в свою очередь также может привести к диарее.<br />
<br />
'''Вяжущие средства''', например таннин (домашнее средство — крепкий черный чай) или соли металлов, связывают поверхностные белки и образуют защитную пленку на поверхности слизистой. Нельзя допускать денатурации клеточных белков, так как это приводит к некрозу тканей. Вяжущие средства способствуют запорам (соли алюминия), однако их терапевтический эффект при диарее сомнителен.<br />
<br />
'''Набухающие вещества''', например пектин (домашнее средство—тертые яблоки), представляют собой углеводы, которые разбухают в воде. Они лишь уплотняют содержимое кишечника, не оказывая выраженных положительных эффектов.<br />
<br />
[[Image:Naglydnay_farma156.jpg|А. Механизм действия средств против поноса]]<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
*[[Пищеварительная система]]<br />
*[[Строение пищеварительной системы]]<br />
*[[Нарушение пищеварения у спортсменов]]<br />
*[[Проблемы пищеварительной системы ]]<br />
*[[Ферментные средства и ингибиторы ферментов]]<br />
*[[Как улучшить пищеварение]]<br />
*[[Лечение язвенной болезни]]<br />
*[[Слабительные средства]]<br />
*[[Лоперамид]]<br />
*[[Лечение дисбактериоза]]<br />
*[[Метеоризм]]<br />
*[[Запор]]<br />
*[[Рвота]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A0%D0%B2%D0%BE%D1%82%D0%B0&diff=51331Рвота2014-11-10T15:00:09Z<p>Dormiz: Новая страница: «== Рвота == {{Шаблон:Наглядная фарма}} При рвоте закрывается привратник, а кардия и пищевод…»</p>
<hr />
<div>== Рвота ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
При рвоте закрывается привратник, а кардия и пищевод расслабляются, и под воздействием давления, создаваемого мышцами живота и диафрагмы, содержимое желудка выдавливается в ротовую полость. Вход в трахею закрывается надгортанником. Рвоте часто предшествуют повышенное слюноотделение и зевота. Рвотная реакция развивается при раздражении рвотного центра сигналами, поступающими от органа равновесия, глаз, носа, языка или чувствительных нервных окончаний слизистой ЖКТ. Психические реакции также могут активировать рвотный центр. Причины рвоты при кинетозах (морская болезнь) и беременности неясны.<br />
[[Image:|250px|thumb|right|А. Причины рвоты. Противорвотные средства]]<br />
Полярные вещества не достигают рвотного центра, так как не проникают через ГЭБ. Однако эти соединения могут воздействовать непрямым путем, возбуждая хеморецепторы Area postrema.<br />
<br />
=== Противорвотные средства ===<br />
Рвота может быть защитной реакцией организма, например, при попадании ядов через рот. Противорвотные средства показаны при кинетозах, рвоте у беременных, после операций, а также при рвоте на фоне лекарственной или лучевой терапии.<br />
<br />
'''Кинетозы'''. Профилактически назначают отдельно [[Холинолитики|холинолитик]] скополамин или совместно с Н1-[[Противогистаминные препараты|антигистаминными препаратами]] группы дифенилметана (например, дифенгидрамин, меклозин), поскольку не все холинолитики и антигистаминные препараты помогают при кинетозах. Эффективность действия противорвотного лекарства часто зависит от состояния пациента (наполнение желудка, прием алкоголя) и окружающей обстановки (например, поведение окружающих), а также вида транспорта. Препараты применяют за 30 мин до поездки и повторно через 4-6 ч. Скополамин в форме накожного пластыря применяют за 6-8 ч до поездки. Его действие сохраняется в течение трех суток.<br />
<br />
'''Рвота у беременных чаще возникает в первом триместре'''. Этот период наиболее опасен для назначения любых препаратов. Противорвотные средства (антигистаминные или нейролептики) применяются лишь в тяжелых случаях, когда нарушения электролитного баланса носят угрожающий характер.<br />
<br />
'''Рвота, вызванная приемом лекарств'''. Рвоту на фоне приема [[Цитостатики|цитостатиков]] (особенно циспластина) лечат 5-НТ3-анта-гонистами — ондансетрон, гранисетрон и трописетрон. Назначают также антагонисты D2-рецепторов, такие как метоклопрамид (возможны ранние дискинезии) и домперидон (не проникает в ЦНС), нейролептики (левомепромазин, галоперидол), при необходимости в сочетании с глюкокортикоидами (дексаметазон).<br />
<br />
Рвоту, возникающую после операций, лучевой терапии, при уремии или заболеваниях с повышением внутричерепного давления, лечат нейролептиками или метоклопрамидом.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
*[[Пищеварительная система]]<br />
*[[Строение пищеварительной системы]]<br />
*[[Нарушение пищеварения у спортсменов]]<br />
*[[Проблемы пищеварительной системы ]]<br />
*[[Ферментные средства и ингибиторы ферментов]]<br />
*[[Как улучшить пищеварение]]<br />
*[[Лечение язвенной болезни]]<br />
*[[Слабительные средства]]<br />
*[[Лоперамид]]<br />
*[[Лечение дисбактериоза]]<br />
*[[Метеоризм]]<br />
*[[Запор]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%91%D1%80%D0%BE%D0%BD%D1%85%D0%B8%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%B0%D1%81%D1%82%D0%BC%D0%B0_%D0%B8_%D1%81%D0%BF%D0%BE%D1%80%D1%82&diff=51330Бронхиальная астма и спорт2014-11-10T14:57:37Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div>{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
== Бронхиальная астма ==<br />
[[Image:Naglydnay_farma277.jpg|250px|thumb|right|А. Бронхиальная астма, патофизиология и терапия]]<br />
'''Определение''': приступы затрудненного дыхания вследствие бронхоспазма на фоне гиперреактивности бронхов.<br />
<br />
Больной астмой часто не может оценить тяжести заболевания. Для диагностики и лечения астмы большую роль играет показатель пиковой скорости вдоха. Обученный пациент при изменении этого параметра может самостоятельно корректировать лечение в соответствии с врачебными предписаниями.<br />
<br />
'''Патофизиология'''. В основе патогенеза лежит аллергическое воспаление слизистой бронхов. Лейкотриены, образующиеся при lgE-зависимой аллергической реакции, вызывают хемотаксис клеток воспаления. Воспаленные бронхи реагируют на раздражение развитием бронхоспазма. Поэтому приступ астмы провоцируется не только антигенами, но и другими факторами (А), например вдыханием холодного воздуха. Одной из групп лекарств, провоцирующих астму, являются ингибиторы циклооксигеназы.<br />
<br />
'''Лечение'''. Целесообразно, но не всегда возможно избежать причины бронхоспазма. Лекарства, ослабляющие аллергическое воспаление и понижающие гиперреактивность бронхов, воздействуют на центральное патофизиологическое звено ([[глюкокортикоиды]] и [[Стабилизаторы клеточных мембран|стабилизаторы тучных клеток]]). Бронходилататоры (β2-[[адреномиметики]] и ипратропий) действуют симптоматически. Бронходилатация достигается ингаляцией бета2-адреномиметиков (с активным пресистемным выведением) или, в случае хронического обструктивного бронхита, — путем приема длительно действующего [[Холинолитики|холинолитика]] тиотропиума один раз в сутки.<br />
[[Image:Naglydnay_farma278.jpg|250px|thumb|right|(Б) Ступенчатая схема лечения бронхиальной астмы]]<br />
'''Ступенчатая схема (Б) лечения бронхиальной астмы''' учитывает тяжесть течения заболевания.<br />
<br />
'''Ступень 1'''. Средствами выбора для купирования приступов являются короткодействующие ингаляционные β2-адреномиметики, такие как сальбутамол и фенотерол. Действие начинается через несколько минут после ингаляции и продолжается 4-6 ч.<br />
<br />
'''Ступень 2'''. Если β2-адреномиметики используются чаще одного раза в неделю, то это говорит о прогрессировании заболевания. Тогда применяют противовоспалительный препарат, преимущественно глюкокортикоид, методом ингаляции. Вместо него можно также ингаляционно назначить стабилизатор тучных клеток. Альтернативой считается пероральный прием ретардированной формы теофиллина, который оказывает бронхорасширяющее и противовоспалительное действие. Теофиллин имеет узкий терапевтический диапазон (стимулирующее действие на сердце, ЦНС, необходим контроль концентрации препарата в крови!). Можно назначить также блокатор лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст).<br />
<br />
Ингаляционные глюкокортикоиды следует вводить регулярно, при этом улучшение наступает в первые недели. Страх перед приемом глюкокортикоидов в ингаляциях необоснован, так как препараты подвергаются активному пресистемному выведению (возможны местные побочные эффекты: молочница полости рта, хриплый голос). Молочницу предупреждают приемом лекарства до еды. Чем реже больной применяет β-адреномиметики для купирования бронхоспазма, тем эффективнее противовоспалительная терапия.<br />
<br />
'''На ступени 3''' (как правило, при низких дозах глюкокортикоида) добавляется длительно действующий бронходилататор. Предпочтительно назначение длительно действующих ингаляционных β-адреноми-метиков (сальметерол, формотерол). Если этого недостаточно, следует повысить дозу глюкокортикоида. Комплексная терапия более эффективна, чем повышение дозы глюкокортикоидов. Вместо длительно действующих β-адреномиметиков можно назначить ретардированную форму теофиллина перорально, ретардированную форму β-агониста или блокатор лейкотриеновых рецепторов.<br />
<br />
На '''ступени 4''' повышают дозу ингаляционного глюкокортикоида. Если этого недостаточно, можно перейти к систематическому приему глюкокортикоидов (рис. Б).<br />
<br />
== Бронхиальная астма и спорт ==<br />
<br />
Бронхиальная астма характеризуется воспалением, гиперреактивностью и обструкцией (спазмом) бронхов под действием таких раздражителей, как аллергены, химические вещества, холодный воздух или физическая нагрузка, а также в ответ на вирусные инфекции. В США бронхиальной астмой страдают около 10 млн человек. Некогда бронхиальная астма была противопоказанием к занятиям спортом, сейчас при правильном лечении она не препятствует физическим нагрузкам, кроме разве что ныряния с аквалангом.<br />
<br />
Приступ бронхиальной астмы физического усилия развивается через 5—10 мин после интенсивных упражнений (реже — непосредственно во время нагрузки) и обычно прекращается самостоятельно через 20—30 мин. Редко приступ достигает угрожающей силы. Бронхиальной астмой физического усилия страдают до 20% спортсменов старшего школьного возраста и почти 10% мастеров спорта международного класса. Проявления различаются очень сильно и часто неспецифичны (кашель, одышка, стеснение в груди после физической нагрузки), хотя встречаются и жалобы на свистящее дыхание. Диагноз ставят на основании анамнеза, физикального исследования и показателей функции внешнего дыхания — снижения ОФВ, как минимум на 15% после бега на открытом воздухе в течение 8 мин. Провокационная проба с метахолином чувствительнее пробы с физической нагрузкой (бега или велоэргометрии), но гораздо менее специфична для бронхиальной астмы физического усилия. Лечение приступов, провоцируемых физической нагрузкой, как и любой другой формы бронхиальной астмы. должно быть индивидуальное, но начинают почти всегда с ингаляционных [[Адреноблокаторы в спорте|бета-адреностимуляторов]]. Следует заметить, что бета-адреностимуляторы длительного действия для приема внутрь запрещены Национальной ассоциацией студенческого спорта и Международным олимпийским комитетом. Из других препаратов могут использоваться прочие бронходилататоры (М-холиноблокаторы) и противовоспалительные средства ([[Глюкокортикостероиды и спорт|глюкокортикоиды]], производные келлина, например кромолин, и антагонисты лейкотриенов). В ряде случаев бывает эффективно немедикаментозное лечение. Примерно 50% спортсменов броронхиальной астмой физического усилия можно привести в состояние рефрактерности к физической нагрузке либо с помощью интенсивных упражнений в течение 3—4 мин, либо с помощью легкой разминки длительностью около 1 ч, хотя определить заранее выраженность профилактического действия упражнений невозможно.<br />
<br />
== ХОЗЛ ==<br />
<br />
При эмфиземе легких, хроническом бронхите и муковисцидозе физические упражнения. как показано, уменьшают одышку и утомляемость и повышают физическую работоспособность и качество жизни. При легкой и среднетяжелой формах заболевания вопрос о занятиях спортом решают с учетом тяжести симптомов. Для больных эмфиземой и хроническим бронхитом особую опасность представляют погодные условия, которые могут повысить реактивность бронхов, — прежде всего холодная и ветреная или жаркая и влажная погода. Больные муковисцидозом теряют с потом больше натрия и хлора и поэтому нуждаются в соблюдении особого питьевого режима в жару.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Бронхолитические средства]]<br />
*[[Бронхиальная астма (физического усилия)]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma278.jpg&diff=51329Файл:Naglydnay farma278.jpg2014-11-10T14:56:06Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma277.jpg&diff=51328Файл:Naglydnay farma277.jpg2014-11-10T14:53:56Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%9B%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5_%D0%B0%D0%BB%D0%BB%D0%B5%D1%80%D0%B3%D0%B8%D0%B8_(%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%82%D1%8B)&diff=51327Лечение аллергии (препараты)2014-11-10T14:53:03Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div>== Атопия и аллергические заболевания ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
'''Атопия''' подразумевает наследственную предрасположенность к IgЕ-связанным аллергическим реакциям. Клиническими примерами являются аллергический рино-конъюнктивит (сенной насморк), бронхиальная астма, атопический дерматит (нейродермит, атопическая экзема) и крапивница. В основе атопии, очевидно, лежит подавление дифференцировки Т-хелперов (Th-лимфоцитов) в популяцию ТИ2-типа. Терапевтическими средствами можно пытаться вмешиваться в развитие патологии на разных этапах.<br />
[[Image:Naglydnay_farma276.jpg|250px|thumb|right|А. Атопия и лечение аллергических проявлений]]<br />
* Специфическая иммунотерапия («гипосенсибилизация») с подкожным введением антигена должна направлять дифференцировку Th-клеток в сторону ТМ-типа.<br />
* Инактивация IgE достигается посредством моноклонального антитела омализумаб. Он направлен против Fc-участков IgE и препятствует их связыванию на тучных клетках.<br />
* [[Стабилизаторы клеточных мембран|Стабилизация мембран тучных клеток]]. Кромогликат препятствует высвобождению медиаторов тучными клетками, но лишь при длительном применении. Оказывает местное действие на конъюнктиву, слизистую носа, бронхи (ингаляция), слизистую кишечника (при пероральном приеме, препарат практически не всасывается). '''Показания''': для профилактики сенного насморка и аллергической астмы, а также применяют при пищевой аллергии. Действие аналогично действию недокромила.<br />
* [[Противогистаминные препараты|Блокада гистаминовых рецепторов]]. В развитии аллергических реакций задействованы главным образом Н1-рецепторы. Н1 -Антигистаминные препараты чаще всего принимают перорально. Однако их терапевтическое действие не всегда адекватно. '''Показания''': сенной насморк.<br />
* Блокада лейкотриеновых рецепторов. Монтелукаст — антагонист рецепторов к цистенил-лейкотриену. Лейкотриены вызывают бронхоспазм и усиливают аллергическое воспаление слизистой бронхов. Монтелукаст перорально назначают профилактически при бронхиальной астме. Он также эффективен при аспириновой астме и «астме физического усилия».<br />
*Функциональные антагонисты медиаторов аллергии.<br />
**а-[[Адреномиметики]], такие как нафазолин, оксиметазолин, тетризолин, наносят местно на конъюнктиву и слизистую носа. Они сужают сосуды, уменьшают отек и тормозят секрецию, например при сенном насморке. Назначают коротким курсом из-за опасности повреждения слизистых.<br />
**[[Адреналин]] вводят в/в как основной препарат при анафилактическом шоке\ он сужает сосуды, понижает их проницаемость и расширяет бронхи.<br />
**бета-[[Адреномиметики]], такие как тербуталин, фенотерол, сальбутамол, применяют при бронхиальной астме, чаще всего путем ингаляции, при необходимости парентерально. Даже при ингаляционном введении определенное количество препарата попадает в кровь (побочные эффекты: учащенное сердцебиение, озноб, беспокойство, гипокалиемия). Сальметерол и формотерол действуют 12 ч после ингаляционного введения. Эти длительно действующие бета2-адреномиметики вводят в/м при тяжелом течении бронхиальной астмы. Введенные вечером препараты предотвращают утренние приступы.<br />
**Теофиллин относится к метилксантинам. Его эффект обусловлен блокадой фосфодиэстеразы (увеличение уровня цАМФ) и антагонизмом к аденозиновым рецепторам. При бронхиальной астме препарат назначают перорально для профилактики и парентерально — для купирования приступа. При передозировке возможны судороги и сердечные аритмии (необходим контроль концентрации в крови).<br />
**[[Глюкокортикоиды]] обладают выраженным противоаллергическим действием; они влияют на различные этапы аллергической реакции. '''Показания''': сенной насморк, [[Бронхиальная астма и спорт|бронхиальная астма]] (по возможности местно используют препараты с активным пресистемным выведением, например беклометазона дипропионат, будезонид, флунизолид флугиказона пропионат), [[Лечение анафилактического шока|анафилактический шок]] (в/в высокие дозы).<br />
<br />
== Лекарственная терапия аллергических заболеваний ==<br />
{{Шаблон:КлинПодход}}<br />
=== Антагонисты Н1-рецепторов ===<br />
<br />
[[Гистамин]], высвобождаемый из гранул тучных клеток, активированных связыванием двух молекул IgE с помощью специфического аллергена, является важным медиатором аллергических ответов в коже, глазах и носу. Гистамин вызывает расширение сосудов, повышение проницаемости сосудов (отек) и сокращение гладких мышц (бронхиальных и расположенных в желудочно-кишечном тракте) через активацию Н1рецепторов. Описано большое количество различных химических классов антагонистов Н1рецепторов (табл. 9.3), которые широко используют в симптоматическом лечении аллергических заболеваний.<br />
<br />
Все антагонисты Н1рецепторов активны при пероральном применении, многие из них проходят через гематоэнцефалический барьер, вызывая седацию. Однако некоторые из новых антагонистов Н1рецепторов плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому в настоящее время их считают препаратами выбора, т.к. они вызывают меньший седативный эффект. Тем не менее даже эти препараты могут нарушать у некоторых людей способность выполнять сложные двигательные за<br />
[[Image:Ph_9_8.jpg|250px|thumb|right|рис. 9.8]]<br />
''Рис. 9.8 Механизм развития реакций гиперчувствительности типа III. Введенный интрадермально антиген связывается со специфическим антителом из кровотока и формирует иммунный комплекс. Эти комплексы активируют комплемент и действуют на тромбоциты, которые высвобождают вазоактивные амины. Иммунные комплексы также вызывают выброс макрофагами фактора некроза опухоли и интерлейкинов-1 (не показано). Фрагменты комплемента СВа и С5а вызывают дегрануляцию тучных клеток и привлекают нейтрофилы в ткани. Продукты тучных клеток, включая гистамин и лейкотриены, увеличивают кровоток и проницаемость капилляров. Реакция воспаления потенцируется лизосомальными ферментами, высвобождаемыми из полиморфно-ядерных клеток. Кроме того, СЗ, расположенный на комплексах, опсонизирует их для фагоцитоза. У пациентов с преципитирующими антителами (например, у пациентов с экзогенным дачи. Некоторые антагонисты H1-рецепторов обладают более длительным периодом действия и такими антихолинергическими эффектами, как сухость во рту, тахикардия, расширение зрачков и задержка мочи. Некоторые из этих препаратов вызывают опасную для жизни torsades de pointes (пируэтную тахикардию) и удлиняют интервал QJ (особенно в комбинации с антибиотиками-макролидами, кетоконазолом и итраконазолом), поэтому были недавно отозваны с рынка.''<br />
<br />
Таблица 9.3 '''Антагонисты Н1рецепторов'''<br />
<br />
<table cellpadding="7" border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Класс</p></td><td><br />
<p>Препараты</p></td><td><br />
<p>Длительность действия (час)</p></td><td><br />
<p>Побочные эффекты</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="2"><br />
<p>Этилендиамины</p></td><td><br />
<p>Пириламин</p></td><td><br />
<p>4-6</p></td><td rowspan="2"><br />
<p>Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и слабое влияние на ЦНС</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Трипеленнамин</p></td><td><br />
<p>4-6</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="3"><br />
<p>Этаноламины</p></td><td><br />
<p>Дифенгидрамин</p></td><td><br />
<p>4-6</p></td><td rowspan="3"><br />
<p>Сильный антихолинергический и седативный эффекты</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Дименгидринат</p></td><td><br />
<p>4-6</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Клемастин</p></td><td><br />
<p>12-24</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="3"><br />
<p>Алкиламины</p></td><td><br />
<p>Хлорфенирамин</p></td><td><br />
<p>4-6</p></td><td rowspan="3"><br />
<p>Относительно слабый седативный эффект и возбуждение ЦНС</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Дексхлорфенирамин</p></td><td><br />
<p>4-6</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Трипролидин</p></td><td><br />
<p>4-6</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="3"><br />
<p>Пиперазины</p></td><td><br />
<p>Меклизин</p></td><td><br />
<p>12-24</p></td><td rowspan="3"><br />
<p>Слабые седативные эффекты</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Циклизин</p></td><td><br />
<p>4-6</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Гидроксизин</p></td><td><br />
<p>6-24</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="2"><br />
<p>Фенотиазины</p></td><td><br />
<p>Прометазин</p></td><td><br />
<p>4-6</p></td><td rowspan="2"><br />
<p>Антихолинергические эффекты</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тримепразин</p></td><td><br />
<p>4-6</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="3"><br />
<p>Новые дериваты</p></td><td><br />
<p>Ципрогептадин</p></td><td><br />
<p>6-8</p></td><td rowspan="3"><br />
<p>Удлинение интервала QT и torsades de pointes (пируэтная тахикардия)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лоратадин*</p></td><td><br />
<p>24</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Цетиризин*</p></td><td><br />
<p>12-24</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
=== Антагонисты цистеинил-лейкотриеновых рецепторов и ингибиторы 5-липоксигеназы ===<br />
<br />
Монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст являются примерами активных при пероральном применении антагонистов лейкотриеновых рецепторов. В синтезе лейкотриенов участвует фермент 5-липоксигеназа (см. рис. 9.5). Он может быть ингибирован активным при пероральном применении препаратом зилеутон, который также можно использовать для лечения таких аллергических заболеваний, как ринит и астма (см. главу 14).<br />
<br />
=== Противоаллергические препараты ===<br />
<br />
Кромолин натрия и недокромил натрия активны при местном применении. Их вводят с помощью ингаляторов. Только 1% перорально введенного кромолина всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 15 мин. Эти препараты используют профилактически для предотвращения аллергических реакций. Механизм профилактического эффекта до конца не раскрыт, однако было сделано предположение, что он связан со стабилизацией тучных клеток, предотвращающей выброс гистамина и других воспалительных медиаторов. Однако это не единственный эффект этих препаратов. Они способны влиять на активацию других типов воспалительных клеток, включая макрофаги, и предотвращать рекрутмент воспалительных клеток в ткани. Побочные эффекты кромолина и недокромила редкие и нетяжелые — парадоксальный бронхоспазм, кашель и отек глотки. Противоаллергический препарат кетотифен активен при пероральном применении и обладает выраженной способностью блокировать Н1рецепторы. Этот препарат имеет 12-часовую продолжительность действия, антихолинергический эффект и иногда может вызывать седативный эффект.<br />
<br />
==== Адреналин ==== <br />
<br />
Адреналин — мощный агонист а- и бета-адренорецепторов и может быть функциональным антагонистом влияния воспалительных медиаторов на гладкие мышцы, кровеносные сосуды и другие ткани. Кроме того, адреналин ингибирует вызванный антигенами выброс воспалительных медиаторов из тучных клеток через активацию β2-рецепторов. Применение адреналина — важнейшая часть терапии анафилактических и анафилактоидных реакций.<br />
<br />
==== Глюкокортикостероиды ==== <br />
[[Image:Ph_9_5.jpg|250px|thumb|right|рис. 9.5]]<br />
[[Кортикостероиды - показания к применению|Глюкокортикостероиды]] широко используют для лечения аллергических заболеваний, т.к. препараты ингибируют инфильтрацию воспалительными клетками и снижают образование отека, действуя на сосудистый эндотелий и вызывая местную вазоконстрикцию. Механизм противовоспалительного действия глюкокортикостероидов весьма сложен:<br />
<br />
*они индуцируют синтез полипептида, который ингибирует фосфолипазу А2, — ключевой фермент для продукции воспалительных медиаторов, включая простагландины, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (см. рис. 9.5);<br />
<br />
*они взаимодействуют с элементами ответа на глюкокортикостероиды в воспалительных клетках, которые, как полагают, нейтрализуют факторы транскрипции для синтеза таких цитокинов, как IL-5 и ФНО-a (рис. 9.9);<br />
<br />
*они способны разрешать начавшиеся воспалительные реакции в дыхательных путях (механизм этого еще не ясен).<br />
<br />
Эти препараты используют местно для лечения аллергического ринита, аллергической астмы и атопических заболеваний кожи, а также перорально и внутривенно. Однако пероральные глюкокортикостероиды обладают системными побочными эффектами и могут вызывать супрессию гипоталамо-гипофизарной системы. Длительное применение может привести к различным тяжелым побочным эффектам, включая задержку роста у детей.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Иммунитет - препараты]]<br />
*[[Иммунная система]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma276.jpg&diff=51326Файл:Naglydnay farma276.jpg2014-11-10T14:50:43Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A1%D0%BF%D0%BE%D1%80%D1%82_%D0%B8_%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%83%D0%B4%D0%B0&diff=51325Спорт и простуда2014-11-10T14:48:38Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div>{{DISPLAYTITLE:Спорт и простуда. Лечение простуды}}<br />
== Простудные заболевания ==<br />
<br />
'''Простудное заболевание, «простуда» или «грипп»''' (грипп вызывается вирусом гриппа) — это острое инфекционное воспаление верхних дыхательных путей. Симптомами заболевания являются чихание, насморк (ринит), першение в горле (ларингит), затруднение глотания и боли в горле (фарингит, тонзиллит), кашель с серозной, затем с гнойной мокротой (трахеит, бронхит), мышечные боли, повышенная температура и ухудшение общего состояния. Название болезненного состояния «простуда» возникло из ранее принятых представлений, что причиной заболевания является переохлаждение. Чаще же всего заболевание вызвано вирусами (рино-, аденовирусом и вирусом парагриппа), которые выделяются больным при чихании или кашле как «аэрозоль».<br />
<br />
[[Image:Viruses.jpg|250px|thumb|right|Антибиотики для лечения простуды]]<br />
<br />
== Спорт при простуде ==<br />
{{Expert}}<br />
<br />
=== Можно ли тренироваться при простуде? ===<br />
<br />
Недавнее исследование, проводимое под эгидой американского колледжа спортивной медицины показало, что занятия спортом при слабовыраженных симптомах простуды в умеренном темпе не вредны для здоровья. Тогда как силовые тренировки (занятие [[бодибилдинг]]ом или [[пауэрлифтинг]]ом) ухудшали показатели выздоровления. <br />
Общепризнанно известно, что спорт может снизить риск возникновения простуды, однако до настоящего времени не было четко известно, как спорт и простуда сочетаются одновременно. Во всяком случае, большинство врачей сходилось во мнении, что занятия спортом может ухудшить течение простудного заболевания, даже при хорошем самочувствии и слабых проявлениях симптомов. <br />
<br />
Как правило, простуда постигает каждого человека в среднем 2-5 раз в году, и по длительности она может достигать 1-2 и даже трех недель до полного выздоровления. Отсюда видно, что даже легкие простудные заболевания могут серьезно помешать прогрессу в бодибилдинге и других видах спорта. <br />
<br />
В ходе исследования, под управлением профессора и доктора медицинских наук Thomas G. Weidner из американского университета штата Индиана было протестировано около 50 добровольцев, список которых составили студенты-добровольцы, им вводили зараженную сыворотку и наблюдали в течение 10 последующих дней. Половина из них не выполняла физических упражнений на протяжении всего заболевания, другие продолжали активно тренироваться. <br />
<br />
Обе группы испытуемых подвергались ежедневным нагрузкам: бег и упражнения на тренажерах. По завершении исследования, ученые установили, что в обеих группах были одинаковые показатели выздоровления, из чего можно заключить, что умеренная физическая нагрузка не влияет на процесс выздоровления, тяжесть симптомов или развитие осложнений. {{Wow}} '''''Важно заметить, что испытуемые, которые подвергались высокоинтенсивным тренировкам (которые фактически приравнены к обычной бодибилдинг-тренировке) имели худшие показатели восстановления.''''' <br />
<br />
=== Критика исследования ===<br />
<br />
В данном исследовании применялся мягкий штамм вируса простудного заболевания, который практически никогда не вызывает осложнений для здоровья. Однако в обычной жизни, человек подвергается заражению самых разнообразных вирусов, которые могут поражать легочную ткань, бронхи и что самое главное - сердечно-сосудистую систему и мышцы. <br />
<br />
Например, иногда грипп практически невозможно отличить от легкой ОРВИ. Если вы будете заниматься спортом во время заболевания гриппом, даже при хорошем самочувствии и практически полном отсутствии симптомов простуды, то вы рискуете получить серьезные осложнения на сердце, так как вирус гриппа вызывает воспаления миокарда. Физические упражнения приводят к перегрузке миокарда, и возможно развитие необратимых осложнений!<br />
<br />
{{Wow}} Любое простудное заболевание (даже в легкой форме) приводит к подавлению [[Анаболизм и катаболизм|анаболических процессов]] в мышцах и активирует секрецию катаболического гормона [[кортизол]]а, который разрушает мышцы. Физические нагрузки усугубляют катаболические процессы, а при наличии замедленного анаболизма вы не получите положительного эффекта от силовой тренировки, и даже наоборот, тренировки будут разрушать ваши мышцы.<br />
<br />
=== Вывод ===<br />
<br />
{{Wow}} Очевидно, что простуда и спорт несовместимы. Вы не получите положительных результатов от тренировки в фазе разгара болезни. Не занимайтесь спортом, если вы простужены до тех пор, пока не исчезнут все симптомы заболевания, и вы не начнете чувствовать себя хорошо. Если заболевание протекало тяжело, то необходимо воздержаться от тренировок на 3-4 дополнительных дня, до полного восстановления, чтобы избежать осложнений и разрушения мышц.<br />
<br />
== Как лечить простуду? ==<br />
<br />
:'''Меры, направленные на причину и патогенез заболевания:'''<br />
<br />
*Пейте больше жидкости - до 3х литров сутки. Доказано, что обильное питие ускоряет восстановление.<br />
*Потребляйте в пищу лук и чеснок в сыром виде. Эти растения содержат [[фитонциды]], которые уничтожают болезнетворные элементы. Хотя есть мнение, что фитонциды лука и чеснока на практике мало полезны. Также они действуют на слизистую оболочку раздражающе, вызывают обильное выделение слизи, слёз, что помогает эффективно удалять вирусы и бактерии из полости носа. <br />
*Принимайте [[Аскорбиновая кислота|витамин С]] в дозе 1000 - 2000 мг в сутки. Принимайте [[витаминно-минеральный комплекс|комплексные витамины]].<br />
*Для уничтожения практически всех респираторных вирусов высокоэффективен препарат Циклоферон (имеет высокую стоимость). Препараты Арбидол, Лавомакс и Амиксин имеют сомнительную эффективность (лечебный свойства лекарства не доказаны, применяются только в странах СНГ). Препарат Анаферон - как показали исследования, вообще неэффективен (гомеопатическое средство). <br />
*Полоскайте горло Ротоканом (низкая стоимость) - экстракт ромашки, календулы и тысячелистника. Настойка очищает слизистую и подавляет воспаление. <br />
*Если выражен кашель, принимайте отхаркивающие средства - АЦЦ или Амбробене (амброксол). Для устранения сильного кашля успешно применяется Либексин.<br />
*Физическая активность и спорт при простуде (особенно в активной фазе заболевания) не желательны. <br />
*Не забывайте систематически проветривать жилое помещение<br />
<br />
<br />
:'''Меры, направленные на устранение симптомов (не ускоряют выздоровление):'''<br />
<br />
*Жаропонижающие средства (комплексное средство ТераФлю особенно хорошо себя зарекомендовало как симптоматическое средство). Однако, следует понимать, что во-первых, температуру нужно снижать не в том случае, если она повышена, а в том случае, если она повышена выше некоего предела, которым условно можно назвать температуру 38 градусов. В каждом конкретном случае нужно ориентироваться на способность организма переносить эту температуру, а также на наличие других проблем со здоровьем (например, проблемы с сердцем, неврологией). Чем выше температура, тем проще организму бороться с инфекцией, но тем выше риск возникновения других проблем. Разрешение этого вопроса лучше оставить врачу. Также нужно отметить, что в основе большинства модных жаропонижающих средств, рекламируемых по телевизору, лежат копеечные препараты парацетамол и ибупрофен. <br />
*Леденцы для подавления кашля и обезболивания (Трависил и др.)<br />
*Если выражен кашель - используйте Либексин (строго по показаниям), сиропы Гликодин или Туссин+. <br />
*Спреи для устранения чувства боли в горле и раздражения в носу - Каметон. <br />
*Сосудосуживающие капли (Нафтизин, более дорогие действуют аналогично, но могут более эффективно покрывать поверхность слизистой) при заложенности носа.<br />
<br />
=== Лечение по симптомно ===<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
Этиотропное лечение [[Противовирусные средства (препараты)|противовирусными препаратами]] пока невозможно. Симптомы простуды проходят сами по себе. Применение лекарств необязательно. Обычно назначаемое лечение направлено на смягчение симптоматики.<br />
<br />
'''Насморк'''. Образование секрета можно уменьшить [[Холинолитики|холинолитиками]], однако следует помнить о других атропиноподобных действиях этих средств. В настоящее время используют холинолитический эффект Н1-антигистаминных препаратов (входят в состав многих средств от простуды). Местно (капли в нос) применяют a-[[адреномиметики]], вызывающие сужение сосудов и соответственно уменьшение отека слизистой носа (восстанавливается носовое дыхание), а также ослабление образования секрета. При длительном регулярном использовании а-[[Адренолитики|адренолитиков]] возникает опасность повреждения слизистой носа («привинизм»).<br />
[[Image:Naglydnay_farma275.jpg|250px|thumb|right|Лечение простудных заболеваниий]]<br />
'''Затруднение глотания, боли в горле'''. Пастилки, содержащие [[местные анестетики]] (лидокаин, бензокаин, тетракаин), ослабляют на короткое время симптомы, однако могут вызывать аллергические реакции.<br />
<br />
'''Кашель'''. Ослабление кашля благодаря снижению кашлевого рефлекса целесообразно лишь при непродуктивном кашле (сухой кашель). Кодеин и носкапин ослабляют кашель, воздействуя на ЦНС, снижая кашлевой рефлекс. Клобутинол имеет иной, но также не полностью объясненный механизм действия, отличный от механизма действия [[Опиоидные препараты|опиоидных препаратов]]. Убедительные данные об эффективности противокашлевых средств при простудах отсутствуют.<br />
<br />
'''Затрудненное отделение мокроты'''. Отхаркивающие средства улучшают отделение мокроты благодаря ее разжижению: расщепляют компоненты мокроты (муколитики, например N-ацетилцистеин) или увеличивают продукцию жидкой части секрета (например, горячее питье). Целесообразность назначения муколитиков при простуде остается под вопросом, как и способность бромгексина и амброксола существенно изменять консистенцию мокроты. Ацетилцистеин назначают при муковисцидозе. Показан клинический эффект N-ацетил цистеина при хроническом обструктивном бронхите (но не простуде): при постоянном применении падает частота обострений.<br />
<br />
'''Высокая температура'''. [[Жаропонижающие средства|Антипиретики]] (аспирин, парацетамол) показаны при высокой температуре. Повышение температуры является естественной реакцией организма на инфекцию; контроль температуры тела — один из важных показателей течения болезни.<br />
<br />
'''Боли в конечностях, головные боли'''. Эффективны также антипиретики.<br />
<br />
== Как не допустить развитие простуды и укрепить иммунитет? ==<br />
<br />
*Принимайте [[витаминно-минеральный комплекс]] 2-4 раза в год<br />
*Не допускайте переутомления<br />
*Принимайте [[глютамин]]<br />
*Принимайте дополнительные порции [[Аскорбиновая кислота|витамина С]] в период эпидемии<br />
*Принимайте экстракт эхинацеи (растительный [[Иммуномодуляторы|иммуномодулятор]]) в период эпидемии<br />
*Практикуйте [[закаливание]]<br />
<br />
''Читайте также:'' [[Как повысить и укрепить иммунитет (научный подход)]]<br />
<br />
== Другие заболевания с похожим течением ==<br />
<br />
=== Миокардит ===<br />
<br />
Миокардит — это воспаление миокарда, вызванное обычно вирусами Коксаки В. Типичные клинические проявления включают утомляемость, боль в груди, одышку и, иногда, сердцебиение. Факторы риска внезапной смерти не установлены, но поскольку такая опасность существует, 26-я Бетесдинская конференция рекомендует прервать занятия состязательными видами спорта примерно на 6 мес. Допустить спортсмена к соревнованиям можно только при нормальных функции и размерах сердца по данным ЭхоКГ и в отсутствие аритмии при холтеровском мониторинге ЭКГ.<br />
<br />
=== Инфекционный мононуклеоз ===<br />
<br />
Инфекционный мононуклеоз вызывается вирусом Эпштейна—Барр и проявляется, как правило, утомляемостью, болью в горле, увеличением лимфоузлов и небных миндалин и спленомегалией. Физическая активность обычно ограничивается сама собой из-за нарастающей слабости. По данным литературы, спортсмены могут приступить к бесконтактным тренировкам,не опасаясь вредных последствий, как только нормализуется температура тела. Главное, на что особенно обращают внимание врачи при инфекционном мононуклеозе, — это увеличение селезенки, так как возможен ее разрыв. Он возникает у 0,1 — 0,5% больных, обычно спонтанно. Вероятность максимальна в первые 3 нед заболевания — в период обильной лимфоцитарной инфильтрации, растягивающей селезенку и повышающей ее хрупкость. Нет четких рекомендаций о том, как оценивать размеры селезенки (и, соответственно, риск разрыва) — с помощью пальпации или УЗИ. Достоверно установлено, что пальпация обладает низкой чувствительностью, тем не менее вопрос о допуске к спортивным занятиям решают как раз в зависимости от того, пальпируется селезенка или нет. Считается, что грудная клетка может надежно защитить даже увеличенную селезенку, но опять же нет данных ни за, ни против этого предположения. Хотя, по данным литературы, было всего несколько разрывов, связанных с занятиями спортом, рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в первые недели заболевания. Американская академия педиатрии рекомендует при остром увеличении вовсе отказаться от спортивных занятий, а при хроническом решать вопрос индивидуально.<br />
<br />
=== Острые вирусные гепатиты ===<br />
<br />
Вирусные гепатиты могут протекать по-разному — и бессимптомно, и молниеноснее с летальным исходом. Основные проявления — это утомляемость, миалгия, артралгия, отсутствие аппетита и тошнота. Поражение печени нарушает нормальное обеспечение организма энергией во время нагрузки, способствует гипогликемии и изменениям липидного обмена. Возможны также дефицит гормонов и коагулопатия. Физическая нагрузка может заметно влиять на внутрипеченочную гемодинамикy, что теоретически повышает риск осложнений. Согласно рекомендациям, необходимо отказаться от тяжелых нагрузок и соревнований до нормализации биохимических показателей функции печени и размеров печени, однако имеющиеся данные говорят о том, что умеренная нагрузка безусловно допустима с учетом клинической оценки состояния спортсмена.<br />
<br />
=== ВИЧ-инфекция ===<br />
<br />
ВИЧ-инфекция — это хроническое заболевание, разнообразное по течению и в большинстве случаев годами не нарушающее привычный образ жизни инфицированных. Обычно ВИЧ-инфекция протекает в форме носительства, но возможны выраженная утомляемость и другие нарушения. снижающие работоспособность как вследствие самого заболевания, так и вследствии приема антиретровирусных препаратов. Нет данных, что физическая нагрузка опасна; напротив, умеренная нагрузка может даже укрепить иммунитет (помимо других благоприятных соматических и психических влияний) и должна поощряться. Вопрос о дальнейших занятиях спортом решают индивидуально, с учетом состояния здоровья спортсмена, вида спорта и вероятности распространения инфекции.<br />
<br />
Вообще риск передачи ВИЧ и вирусов гепатита в большинстве видов спорта крайне мал, так что в настоящее время почти все специалисты разделяют мнение, что самой по себе инфекции недостаточно для отстранения от соревнований. С другой стороны, непонятно, как быть с теми видами спорта, в которых риск передачи вирусов безусловно повышен: борьбой, боксом и восточными единоборствами. Нет сомнений, однако, что всегда надо хранить врачебную тайну и выполнять универсальные меры предосторожности.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Препараты для лечения герпеса|Лечение герпеса]]<br />
*[[Противовирусные средства (препараты)]]<br />
<br />
[[Категория:Здоровье]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A1%D0%BF%D0%BE%D1%80%D1%82_%D0%B8_%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%83%D0%B4%D0%B0&diff=51324Спорт и простуда2014-11-10T14:48:01Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div>{{DISPLAYTITLE:Спорт и простуда. Лечение простуды}}<br />
== Простудные заболевания ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
'''Простудное заболевание, «простуда» или «грипп»''' (грипп вызывается вирусом гриппа) — это острое инфекционное воспаление верхних дыхательных путей. Симптомами заболевания являются чихание, насморк (ринит), першение в горле (ларингит), затруднение глотания и боли в горле (фарингит, тонзиллит), кашель с серозной, затем с гнойной мокротой (трахеит, бронхит), мышечные боли, повышенная температура и ухудшение общего состояния. Название болезненного состояния «простуда» возникло из ранее принятых представлений, что причиной заболевания является переохлаждение. Чаще же всего заболевание вызвано вирусами (рино-, аденовирусом и вирусом парагриппа), которые выделяются больным при чихании или кашле как «аэрозоль».<br />
<br />
[[Image:Viruses.jpg|250px|thumb|right|Антибиотики для лечения простуды]]<br />
<br />
== Спорт при простуде ==<br />
{{Expert}}<br />
<br />
=== Можно ли тренироваться при простуде? ===<br />
<br />
Недавнее исследование, проводимое под эгидой американского колледжа спортивной медицины показало, что занятия спортом при слабовыраженных симптомах простуды в умеренном темпе не вредны для здоровья. Тогда как силовые тренировки (занятие [[бодибилдинг]]ом или [[пауэрлифтинг]]ом) ухудшали показатели выздоровления. <br />
Общепризнанно известно, что спорт может снизить риск возникновения простуды, однако до настоящего времени не было четко известно, как спорт и простуда сочетаются одновременно. Во всяком случае, большинство врачей сходилось во мнении, что занятия спортом может ухудшить течение простудного заболевания, даже при хорошем самочувствии и слабых проявлениях симптомов. <br />
<br />
Как правило, простуда постигает каждого человека в среднем 2-5 раз в году, и по длительности она может достигать 1-2 и даже трех недель до полного выздоровления. Отсюда видно, что даже легкие простудные заболевания могут серьезно помешать прогрессу в бодибилдинге и других видах спорта. <br />
<br />
В ходе исследования, под управлением профессора и доктора медицинских наук Thomas G. Weidner из американского университета штата Индиана было протестировано около 50 добровольцев, список которых составили студенты-добровольцы, им вводили зараженную сыворотку и наблюдали в течение 10 последующих дней. Половина из них не выполняла физических упражнений на протяжении всего заболевания, другие продолжали активно тренироваться. <br />
<br />
Обе группы испытуемых подвергались ежедневным нагрузкам: бег и упражнения на тренажерах. По завершении исследования, ученые установили, что в обеих группах были одинаковые показатели выздоровления, из чего можно заключить, что умеренная физическая нагрузка не влияет на процесс выздоровления, тяжесть симптомов или развитие осложнений. {{Wow}} '''''Важно заметить, что испытуемые, которые подвергались высокоинтенсивным тренировкам (которые фактически приравнены к обычной бодибилдинг-тренировке) имели худшие показатели восстановления.''''' <br />
<br />
=== Критика исследования ===<br />
<br />
В данном исследовании применялся мягкий штамм вируса простудного заболевания, который практически никогда не вызывает осложнений для здоровья. Однако в обычной жизни, человек подвергается заражению самых разнообразных вирусов, которые могут поражать легочную ткань, бронхи и что самое главное - сердечно-сосудистую систему и мышцы. <br />
<br />
Например, иногда грипп практически невозможно отличить от легкой ОРВИ. Если вы будете заниматься спортом во время заболевания гриппом, даже при хорошем самочувствии и практически полном отсутствии симптомов простуды, то вы рискуете получить серьезные осложнения на сердце, так как вирус гриппа вызывает воспаления миокарда. Физические упражнения приводят к перегрузке миокарда, и возможно развитие необратимых осложнений!<br />
<br />
{{Wow}} Любое простудное заболевание (даже в легкой форме) приводит к подавлению [[Анаболизм и катаболизм|анаболических процессов]] в мышцах и активирует секрецию катаболического гормона [[кортизол]]а, который разрушает мышцы. Физические нагрузки усугубляют катаболические процессы, а при наличии замедленного анаболизма вы не получите положительного эффекта от силовой тренировки, и даже наоборот, тренировки будут разрушать ваши мышцы.<br />
<br />
=== Вывод ===<br />
<br />
{{Wow}} Очевидно, что простуда и спорт несовместимы. Вы не получите положительных результатов от тренировки в фазе разгара болезни. Не занимайтесь спортом, если вы простужены до тех пор, пока не исчезнут все симптомы заболевания, и вы не начнете чувствовать себя хорошо. Если заболевание протекало тяжело, то необходимо воздержаться от тренировок на 3-4 дополнительных дня, до полного восстановления, чтобы избежать осложнений и разрушения мышц.<br />
<br />
== Как лечить простуду? ==<br />
<br />
:'''Меры, направленные на причину и патогенез заболевания:'''<br />
<br />
*Пейте больше жидкости - до 3х литров сутки. Доказано, что обильное питие ускоряет восстановление.<br />
*Потребляйте в пищу лук и чеснок в сыром виде. Эти растения содержат [[фитонциды]], которые уничтожают болезнетворные элементы. Хотя есть мнение, что фитонциды лука и чеснока на практике мало полезны. Также они действуют на слизистую оболочку раздражающе, вызывают обильное выделение слизи, слёз, что помогает эффективно удалять вирусы и бактерии из полости носа. <br />
*Принимайте [[Аскорбиновая кислота|витамин С]] в дозе 1000 - 2000 мг в сутки. Принимайте [[витаминно-минеральный комплекс|комплексные витамины]].<br />
*Для уничтожения практически всех респираторных вирусов высокоэффективен препарат Циклоферон (имеет высокую стоимость). Препараты Арбидол, Лавомакс и Амиксин имеют сомнительную эффективность (лечебный свойства лекарства не доказаны, применяются только в странах СНГ). Препарат Анаферон - как показали исследования, вообще неэффективен (гомеопатическое средство). <br />
*Полоскайте горло Ротоканом (низкая стоимость) - экстракт ромашки, календулы и тысячелистника. Настойка очищает слизистую и подавляет воспаление. <br />
*Если выражен кашель, принимайте отхаркивающие средства - АЦЦ или Амбробене (амброксол). Для устранения сильного кашля успешно применяется Либексин.<br />
*Физическая активность и спорт при простуде (особенно в активной фазе заболевания) не желательны. <br />
*Не забывайте систематически проветривать жилое помещение<br />
<br />
<br />
:'''Меры, направленные на устранение симптомов (не ускоряют выздоровление):'''<br />
<br />
*Жаропонижающие средства (комплексное средство ТераФлю особенно хорошо себя зарекомендовало как симптоматическое средство). Однако, следует понимать, что во-первых, температуру нужно снижать не в том случае, если она повышена, а в том случае, если она повышена выше некоего предела, которым условно можно назвать температуру 38 градусов. В каждом конкретном случае нужно ориентироваться на способность организма переносить эту температуру, а также на наличие других проблем со здоровьем (например, проблемы с сердцем, неврологией). Чем выше температура, тем проще организму бороться с инфекцией, но тем выше риск возникновения других проблем. Разрешение этого вопроса лучше оставить врачу. Также нужно отметить, что в основе большинства модных жаропонижающих средств, рекламируемых по телевизору, лежат копеечные препараты парацетамол и ибупрофен. <br />
*Леденцы для подавления кашля и обезболивания (Трависил и др.)<br />
*Если выражен кашель - используйте Либексин (строго по показаниям), сиропы Гликодин или Туссин+. <br />
*Спреи для устранения чувства боли в горле и раздражения в носу - Каметон. <br />
*Сосудосуживающие капли (Нафтизин, более дорогие действуют аналогично, но могут более эффективно покрывать поверхность слизистой) при заложенности носа.<br />
<br />
'''Лечение по симптомно'''. Этиотропное лечение [[Противовирусные средства (препараты)|противовирусными препаратами]] пока невозможно. Симптомы простуды проходят сами по себе. Применение лекарств необязательно. Обычно назначаемое лечение направлено на смягчение симптоматики.<br />
<br />
'''Насморк'''. Образование секрета можно уменьшить [[Холинолитики|холинолитиками]], однако следует помнить о других атропиноподобных действиях этих средств. В настоящее время используют холинолитический эффект Н1-антигистаминных препаратов (входят в состав многих средств от простуды). Местно (капли в нос) применяют a-[[адреномиметики]], вызывающие сужение сосудов и соответственно уменьшение отека слизистой носа (восстанавливается носовое дыхание), а также ослабление образования секрета. При длительном регулярном использовании а-[[Адренолитики|адренолитиков]] возникает опасность повреждения слизистой носа («привинизм»).<br />
[[Image:Naglydnay_farma275.jpg|250px|thumb|right|Лечение простудных заболеваниий]]<br />
'''Затруднение глотания, боли в горле'''. Пастилки, содержащие [[местные анестетики]] (лидокаин, бензокаин, тетракаин), ослабляют на короткое время симптомы, однако могут вызывать аллергические реакции.<br />
<br />
'''Кашель'''. Ослабление кашля благодаря снижению кашлевого рефлекса целесообразно лишь при непродуктивном кашле (сухой кашель). Кодеин и носкапин ослабляют кашель, воздействуя на ЦНС, снижая кашлевой рефлекс. Клобутинол имеет иной, но также не полностью объясненный механизм действия, отличный от механизма действия [[Опиоидные препараты|опиоидных препаратов]]. Убедительные данные об эффективности противокашлевых средств при простудах отсутствуют.<br />
<br />
'''Затрудненное отделение мокроты'''. Отхаркивающие средства улучшают отделение мокроты благодаря ее разжижению: расщепляют компоненты мокроты (муколитики, например N-ацетилцистеин) или увеличивают продукцию жидкой части секрета (например, горячее питье). Целесообразность назначения муколитиков при простуде остается под вопросом, как и способность бромгексина и амброксола существенно изменять консистенцию мокроты. Ацетилцистеин назначают при муковисцидозе. Показан клинический эффект N-ацетил цистеина при хроническом обструктивном бронхите (но не простуде): при постоянном применении падает частота обострений.<br />
<br />
'''Высокая температура'''. [[Жаропонижающие средства|Антипиретики]] (аспирин, парацетамол) показаны при высокой температуре. Повышение температуры является естественной реакцией организма на инфекцию; контроль температуры тела — один из важных показателей течения болезни.<br />
<br />
'''Боли в конечностях, головные боли'''. Эффективны также антипиретики.<br />
<br />
== Как не допустить развитие простуды и укрепить иммунитет? ==<br />
<br />
*Принимайте [[витаминно-минеральный комплекс]] 2-4 раза в год<br />
*Не допускайте переутомления<br />
*Принимайте [[глютамин]]<br />
*Принимайте дополнительные порции [[Аскорбиновая кислота|витамина С]] в период эпидемии<br />
*Принимайте экстракт эхинацеи (растительный [[Иммуномодуляторы|иммуномодулятор]]) в период эпидемии<br />
*Практикуйте [[закаливание]]<br />
<br />
''Читайте также:'' [[Как повысить и укрепить иммунитет (научный подход)]]<br />
<br />
== Другие заболевания с похожим течением ==<br />
<br />
=== Миокардит ===<br />
<br />
Миокардит — это воспаление миокарда, вызванное обычно вирусами Коксаки В. Типичные клинические проявления включают утомляемость, боль в груди, одышку и, иногда, сердцебиение. Факторы риска внезапной смерти не установлены, но поскольку такая опасность существует, 26-я Бетесдинская конференция рекомендует прервать занятия состязательными видами спорта примерно на 6 мес. Допустить спортсмена к соревнованиям можно только при нормальных функции и размерах сердца по данным ЭхоКГ и в отсутствие аритмии при холтеровском мониторинге ЭКГ.<br />
<br />
=== Инфекционный мононуклеоз ===<br />
<br />
Инфекционный мононуклеоз вызывается вирусом Эпштейна—Барр и проявляется, как правило, утомляемостью, болью в горле, увеличением лимфоузлов и небных миндалин и спленомегалией. Физическая активность обычно ограничивается сама собой из-за нарастающей слабости. По данным литературы, спортсмены могут приступить к бесконтактным тренировкам,не опасаясь вредных последствий, как только нормализуется температура тела. Главное, на что особенно обращают внимание врачи при инфекционном мононуклеозе, — это увеличение селезенки, так как возможен ее разрыв. Он возникает у 0,1 — 0,5% больных, обычно спонтанно. Вероятность максимальна в первые 3 нед заболевания — в период обильной лимфоцитарной инфильтрации, растягивающей селезенку и повышающей ее хрупкость. Нет четких рекомендаций о том, как оценивать размеры селезенки (и, соответственно, риск разрыва) — с помощью пальпации или УЗИ. Достоверно установлено, что пальпация обладает низкой чувствительностью, тем не менее вопрос о допуске к спортивным занятиям решают как раз в зависимости от того, пальпируется селезенка или нет. Считается, что грудная клетка может надежно защитить даже увеличенную селезенку, но опять же нет данных ни за, ни против этого предположения. Хотя, по данным литературы, было всего несколько разрывов, связанных с занятиями спортом, рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в первые недели заболевания. Американская академия педиатрии рекомендует при остром увеличении вовсе отказаться от спортивных занятий, а при хроническом решать вопрос индивидуально.<br />
<br />
=== Острые вирусные гепатиты ===<br />
<br />
Вирусные гепатиты могут протекать по-разному — и бессимптомно, и молниеноснее с летальным исходом. Основные проявления — это утомляемость, миалгия, артралгия, отсутствие аппетита и тошнота. Поражение печени нарушает нормальное обеспечение организма энергией во время нагрузки, способствует гипогликемии и изменениям липидного обмена. Возможны также дефицит гормонов и коагулопатия. Физическая нагрузка может заметно влиять на внутрипеченочную гемодинамикy, что теоретически повышает риск осложнений. Согласно рекомендациям, необходимо отказаться от тяжелых нагрузок и соревнований до нормализации биохимических показателей функции печени и размеров печени, однако имеющиеся данные говорят о том, что умеренная нагрузка безусловно допустима с учетом клинической оценки состояния спортсмена.<br />
<br />
=== ВИЧ-инфекция ===<br />
<br />
ВИЧ-инфекция — это хроническое заболевание, разнообразное по течению и в большинстве случаев годами не нарушающее привычный образ жизни инфицированных. Обычно ВИЧ-инфекция протекает в форме носительства, но возможны выраженная утомляемость и другие нарушения. снижающие работоспособность как вследствие самого заболевания, так и вследствии приема антиретровирусных препаратов. Нет данных, что физическая нагрузка опасна; напротив, умеренная нагрузка может даже укрепить иммунитет (помимо других благоприятных соматических и психических влияний) и должна поощряться. Вопрос о дальнейших занятиях спортом решают индивидуально, с учетом состояния здоровья спортсмена, вида спорта и вероятности распространения инфекции.<br />
<br />
Вообще риск передачи ВИЧ и вирусов гепатита в большинстве видов спорта крайне мал, так что в настоящее время почти все специалисты разделяют мнение, что самой по себе инфекции недостаточно для отстранения от соревнований. С другой стороны, непонятно, как быть с теми видами спорта, в которых риск передачи вирусов безусловно повышен: борьбой, боксом и восточными единоборствами. Нет сомнений, однако, что всегда надо хранить врачебную тайну и выполнять универсальные меры предосторожности.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Препараты для лечения герпеса|Лечение герпеса]]<br />
*[[Противовирусные средства (препараты)]]<br />
<br />
[[Категория:Здоровье]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%93%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D1%8C_%D0%B8_%D1%81%D0%BF%D0%BE%D1%80%D1%82&diff=51323Головная боль и спорт2014-11-10T10:10:33Z<p>Dormiz: /* Читайте также */</p>
<hr />
<div>== Головная боль ==<br />
<br />
Головная боль распространена очень широко, в том числе у спортсменов. Основные причины головной боли у спортсменов:<br />
<br />
*Высокое внутричерепное давление (ВЧД)<br />
*Посттравматическая головная боль: посткоммоционный синдром, [[Повреждения лица|травма лицевого черепа]] <br />
*Метаболические нарушения: [[перетренированность]], [[гипогликемия]], [[Анемия и спорт|анемия]], острая горная болезнь, баротравма (у ныряльщиков с аквалангом), [[Бронхиальная астма и спорт|бронхиальная астма]] физического усилия <br />
*Напряжение мышц: синдром височно-нижнечелюстного сустава, деформирующий остеоартроз шейного отдела позвоночника, [[Растяжение связок позвоночника в шейном отделе|растяжение мышц и связок шеи]], поражение межпозвоночных суставов, постуральный шейный синдром (велосипедный спорт, борьба)<br />
*Использование защитных средств: очков, тесного шлема (невралгии затылочных нервов) <br />
*Депрессия <br />
*Астенопия<br />
*Прием [[анальгетики|анальгетиков]] (синдром рикошета) <br />
*Головная боль физического напряжения<br />
<br />
Спорт может, кроме того, вызвать обострение мигрени, синусита и психогенной головной боли. Головная боль в спорте не только препятствие для продолжения тренировочной деятельности, она может быть признаком серьезного заболевания и требует самого пристального внимания. Лечение головной боли непростая задача, так как многие препараты спортсменам запрещены, а остальные, как правило, дают побочные эффекты. Обследование начинают с подробного анамнеза и физикального исследования. Прежде всего расспрашивают о головной боли в прошлом и выявляют ее причины и провоцирующие факторы. При физикальном исследовании необходимо исключить неврологические нарушения и патологию шейного отдела позвоночника. Если спортсмен жалуется на внезапную очень сильную головную боль или головную боль, спровоцированную физической нагрузкой необходимо дополнительное обследование. Наиболее важные его результаты перечислены в списке ниже.<br />
<br />
'''Опасные признаки при головной боли'''<br />
<br />
*Очень сильная головная боль, развивающаяся в течение нескольких секунд или минут <br />
*Впервые возникшая или необычно сильная головная боль<br />
*Предшествующая инфекция <br />
*Возникновение головной боли вскоре после травмы или во время физических упражнений, кашля, полового акта <br />
*Сопутствующая боль в шее или плече <br />
*Психические отклонения, изменения личности или нарушения сознания <br />
*Очаговые неврологические нарушения (в сочетании с другими признаками высокого ВЧД, очагового или инфекционного поражения головного мозга либо без них)<br />
<br />
Головная боль физического напряжения встречается у 12% населения и почти у 50% людей занимающихся спортом. В большинстве случаев головная боль физического напряжения не опасна, но в 10—40% случаев, как показывают исследования, она обусловлена внутричерепным объемным образованием, кровоизлиянием или прочей серьезной патологией. Если есть все основания предполагать серьезную причину, показано обследование (обычно оно включает анализ крови и лучевые методы). Диагноз головной боли физического напряжения можно поставить, если органическое заболевание и другие провоцирующие факторы, помимо физической нагрузки, исключены. Лечение обычно начинают с [[Противоспалительные средства|индометацина]]. Помогают также алкалоиды спорыньи и триптаны, но их применению могут препятствовать нежелательные побочные эффекты. Как только другое заболевание исключено и удалось добиться адекватного обезболивания, спортсмен может вернуться к прежним нагрузкам в полном объеме.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
*[[Мигрень (лечение)]]<br />
*[[Гипертония и спорт (повышенное артериальное давление)]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%9C%D0%B8%D0%B3%D1%80%D0%B5%D0%BD%D1%8C_(%D0%BB%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5)&diff=51322Мигрень (лечение)2014-11-10T10:10:09Z<p>Dormiz: Новая страница: «== Мигрень == {{Шаблон:Наглядная фарма}} При мигрени характерны нерегулярные приступы силь…»</p>
<hr />
<div>== Мигрень ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
При мигрени характерны нерегулярные приступы сильнейшей головной боли и тошноты продолжительностью несколько часов. У некоторых больных перед началом приступа наблюдается типичная картина с выпадением полей зрения, неспособностью сфокусироваться на предмете, повышенной чувствительностью к запахам, светобоязнью и необычной потребностью съесть что-нибудь особенное. Патогенез заболевания выяснен не до конца. Возможно, что причиной приступа является местное высвобождение медиаторов воспаления из афферентных ноцицегтгивных окончаний (нейрогенное воспаление) или нарушение мозгового кровообращения. Помимо предрасположенности к заболеванию толчком развития приступа мигрени служат психическое перенапряжение, недостаток сна. Медикаментозная терапия преследует две цели: купирование и профилактика приступов.<br />
<br />
[[Image:Naglydnay_farma274.jpg|250px|thumb|right|А. Лечение приступов мигрени]]<br />
=== Лечение приступа мигрени ===<br />
<br />
От головной боли симптоматически назначают [[анальгетики]] (аспирин, парацетамол), от тошноты — метоклопрамид или домперидон. При пероральном приеме лекарств иногда невозможно достичь терапевтической концентрации в плазме крови, так как во время приступа тормозится опорожнение желудка и всасывание лекарств резко замедляется. Метоклопрамид ускоряет опорожнение желудка и тем самым способствует нормальному всасыванию анальгетиков. Рекомендовано также внутривенное введение ацетилсалициловой кислоты в форме лизината, поскольку это повышает биодоступность препарата.<br />
<br />
При неэффективности анальгетиков назначают эрготамин или суматриптан (производное триптана). Оба препарата эффективны только при мигреневых болях. Механизм действия основан на возбуждении 5-НТ10 [[Серотониновые рецепторы|рецепторов серотонина]]. Эрготамин, кроме того, обладает сродством к допаминовым рецепторам (тошнота, рвота), а также к а-адренорецепторам и 5-НТ2-рецепторам (сосудистый тонус, усиление агрегации тромбоцитов). При частом применении возможны побочные эффекты в виде нарушения кровотока (эрготизм). Кроме того, эрготамин при приеме чаще одного раза в неделю может сам вызвать головные боли, имеющие, однако, другой характер (напряжение). Тогда пациент вновь принимает эрготамин, и возникает порочный круг: при хроническом применении анальгетиков и эрготамина развиваются необратимые нарушения кровообращения, нарушается функция почек. Эрготамин и суматриптан при пероральном приеме имеют ограниченную биодоступность. Дигидроэрготамин назначают внутримышечно или медленно внутривенно, суматриптан — в виде спрея в нос, свечей или подкожно. Другие триптаны, такие как золмитриптан, наратриптан или ризатриптан имеют большую биодоступность, чем суматриптан.<br />
<br />
Профилактика приступов мигрени. Частоту и тяжесть приступов можно уменьшить с помощью регулярного применения пропранолола или метопролола ([[Бета-адреноблокаторы|бета-блокаторы]]) и флунаризина (антагонист [[гистамин]]а, [[дофамин]]а и Са), пизотифена (антагонист серотонина, имеет структурное сходство с трициклическими [[Антидепрессанты|антидепрессантами]]), метизергида (частичный антагонист серотонина). Средством выбора является один из вышеперечисленных β-блокаторов.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
[[Головная боль и спорт]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%93%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D1%8C_%D0%B8_%D1%81%D0%BF%D0%BE%D1%80%D1%82&diff=51321Головная боль и спорт2014-11-10T10:09:37Z<p>Dormiz: /* Мигрень */</p>
<hr />
<div>== Головная боль ==<br />
<br />
Головная боль распространена очень широко, в том числе у спортсменов. Основные причины головной боли у спортсменов:<br />
<br />
*Высокое внутричерепное давление (ВЧД)<br />
*Посттравматическая головная боль: посткоммоционный синдром, [[Повреждения лица|травма лицевого черепа]] <br />
*Метаболические нарушения: [[перетренированность]], [[гипогликемия]], [[Анемия и спорт|анемия]], острая горная болезнь, баротравма (у ныряльщиков с аквалангом), [[Бронхиальная астма и спорт|бронхиальная астма]] физического усилия <br />
*Напряжение мышц: синдром височно-нижнечелюстного сустава, деформирующий остеоартроз шейного отдела позвоночника, [[Растяжение связок позвоночника в шейном отделе|растяжение мышц и связок шеи]], поражение межпозвоночных суставов, постуральный шейный синдром (велосипедный спорт, борьба)<br />
*Использование защитных средств: очков, тесного шлема (невралгии затылочных нервов) <br />
*Депрессия <br />
*Астенопия<br />
*Прием [[анальгетики|анальгетиков]] (синдром рикошета) <br />
*Головная боль физического напряжения<br />
<br />
Спорт может, кроме того, вызвать обострение мигрени, синусита и психогенной головной боли. Головная боль в спорте не только препятствие для продолжения тренировочной деятельности, она может быть признаком серьезного заболевания и требует самого пристального внимания. Лечение головной боли непростая задача, так как многие препараты спортсменам запрещены, а остальные, как правило, дают побочные эффекты. Обследование начинают с подробного анамнеза и физикального исследования. Прежде всего расспрашивают о головной боли в прошлом и выявляют ее причины и провоцирующие факторы. При физикальном исследовании необходимо исключить неврологические нарушения и патологию шейного отдела позвоночника. Если спортсмен жалуется на внезапную очень сильную головную боль или головную боль, спровоцированную физической нагрузкой необходимо дополнительное обследование. Наиболее важные его результаты перечислены в списке ниже.<br />
<br />
'''Опасные признаки при головной боли'''<br />
<br />
*Очень сильная головная боль, развивающаяся в течение нескольких секунд или минут <br />
*Впервые возникшая или необычно сильная головная боль<br />
*Предшествующая инфекция <br />
*Возникновение головной боли вскоре после травмы или во время физических упражнений, кашля, полового акта <br />
*Сопутствующая боль в шее или плече <br />
*Психические отклонения, изменения личности или нарушения сознания <br />
*Очаговые неврологические нарушения (в сочетании с другими признаками высокого ВЧД, очагового или инфекционного поражения головного мозга либо без них)<br />
<br />
Головная боль физического напряжения встречается у 12% населения и почти у 50% людей занимающихся спортом. В большинстве случаев головная боль физического напряжения не опасна, но в 10—40% случаев, как показывают исследования, она обусловлена внутричерепным объемным образованием, кровоизлиянием или прочей серьезной патологией. Если есть все основания предполагать серьезную причину, показано обследование (обычно оно включает анализ крови и лучевые методы). Диагноз головной боли физического напряжения можно поставить, если органическое заболевание и другие провоцирующие факторы, помимо физической нагрузки, исключены. Лечение обычно начинают с [[Противоспалительные средства|индометацина]]. Помогают также алкалоиды спорыньи и триптаны, но их применению могут препятствовать нежелательные побочные эффекты. Как только другое заболевание исключено и удалось добиться адекватного обезболивания, спортсмен может вернуться к прежним нагрузкам в полном объеме.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Гипертония и спорт (повышенное артериальное давление)]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%9B%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5_%D1%80%D0%B5%D0%B2%D0%BC%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%B8%D0%B4%D0%BD%D0%BE%D0%B3%D0%BE_%D0%B0%D1%80%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%82%D0%B0&diff=51320Лечение ревматоидного артрита2014-11-10T10:09:19Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div>{{Шаблон:КлинПодход}}<br />
== Ревматоидный артрит ==<br />
<br />
[[Ревматоидный артрит]] (РА) — хронический воспалительный синовит, который обычно симметрично поражает периферические суставы (см. главу 17). Патофизиология ревматоидного синовита характеризуется инфильтрацией CD4+ Т-лимфоцитами и моноцитами, пролиферацией клеток синовиальной выстилки и фибробластов и неоваскуляризацией. Считается, что в процесс вовлечены провоспалительные цитокины, такие как IL-1 и ФНО-a, продуцируемые этими клетками (рис. 9.11).<br />
[[Image:Ph_9_11.jpg|250px|thumb|right|рис. 9.11]]<br />
''Рис. 9.11 Участие цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Активация CD4+Т-лимфоцитов и макрофагов инициирует ревматоидный синовит. Эти клетки высвобождают провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли a (ФНО-a), что приводит к пролиферации клеток синовиальной выстилки и фибробластов, неоваскуляризации и повреждению хряща и кости. IFN — интерферон.''<br />
<br />
'''НПВС используют для облегчения симптомов ревматоидного артрита'''<br />
<br />
Детальное сравнение различных НПВС приведено в главе 15. Аспирин и другие НПВС широко используют для облегчения симптомов местного воспалительного процесса. Химические классы этой группы препаратов представлены в табл. 9.4. НПВС могут ингибировать ферменты ЦОГ, которые участвуют в продукции простагландинов и тромбокса-нов — медиаторов воспалительного процесса. Недавно было показано, что активность изоформы ЦОГ-2 увеличивается при определенных воспалительных состояниях, в связи с чем были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2 для терапии боли, связанной с воспалением. Эти препараты, например целекоксиб и рофекоксиб, более безопасны для ЖКТ, чем неселективные НПВС, т.к. не нарушают синтез простагландинов ЦОГ-1, играющих важную роль в физиологических процессах. В частности, выброс простагландинов слизистой желудка важен для защиты от возникновения язв, поэтому ингибирование продукции простагландинов неселективными НПВС, например аспирином, приводит к раздражению слизистой желудка. Таким образом, новые ингибиторы ЦОГ-2 способны устранять боль и острое воспаление, не приводя к желудочно-кишечным кровотечениям. Тем не менее целекоксиб и рофекоксиб были отозваны с рынка вследствие увеличения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимающих препарат в течение длительного времени. Этот риск может присутствовать у других селективных ингибиторов ЦОГ-2, в настоящее время степень этого риска исследуют.<br />
<br />
Таблица 9.4 '''Классы НПВС'''<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td rowspan="5"><br />
<p>Пропионовые кислоты</p></td><td><br />
<p>Фенопрофен</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ибупрофен</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Кетотифен</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Напроксен</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Оксапрозин</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="4"><br />
<p>Уксусные кислоты</p></td><td><br />
<p>Индометацин</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Сулиндак</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тол метин</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Диклофенак</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="3"><br />
<p>Оксикомы</p></td><td><br />
<p>Пироксикам</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Пироксолон</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Фенилбутазон</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="2"><br />
<p>Фенаматы</p></td><td><br />
<p>Меклофенамат</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Мефенамиевая кислота</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="4"><br />
<p>Салицилаты</p></td><td><br />
<p>Аспирин (ацетилсалициловая кислота)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Дифлунизал</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Салицилат магния</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Салсалат</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
'''Базовые противоревматические препараты могут изменять течение ревматоидного артрита'''<br />
<br />
Гетерогенная группа веществ, способная изменять течение РА, была отнесена к модифицирующим заболевание препаратам, которые также называют базовыми противоревматическими препаратами (БПРП) (табл. 9.5). К ним относятся:<br />
<br />
*соли золота;<br />
*D-пеницилламин;<br />
*[[Противомалярийные средства (препараты)|противомалярийные препараты]];<br />
*сульфасалазин.<br />
<br />
Эти препараты оказывают минимальный прямой неспецифический противовоспалительный или анальгетический эффект, характеризуются обычно медленным началом действия, снижают выраженность клинических симптомов в течение 1-3 мес и вызывают ремиссии у небольшого числа пациентов. Примерно у 60% пациентов наблюдается некоторое клиническое улучшение в результате применения этих препаратов, однако ремиссия наступает редко. Часто наблюдается улучшение серологических параметров, характеризующих активность заболевания: концентрация С-реактивного белка, титры ревматоидного фактора и скорость оседания эритроцитов. Однако данных о том, что БПРП действительно замедляют развитие эрозии кости в области суставов, немного.<br />
<br />
Эффективность солей золота при терапии РА в качестве монотерапии ограничена. Примерно у 20-35% пациентов, получавших эти препараты внутримышечно, наблюдался значительный ответ на лечение, который достигал максимума через 6-12 мес. Ремиссия поддерживалась примерно у 50% пациентов, организм которых ответил на лечение. Пятилетнее наблюдение не обнаружило значительных различий между пациентами, получавшими лечение солями золота в качестве монотерапии, и пациентами, не получавшими такое лечение.<br />
<br />
Соли золота действуют в основном путем ингибирования функций моноцитов и макрофагов, снижают миграцию, фагоцитоз и экспрессию Fс- и CR3-peцeптopoв на макрофагах, а также дополнительную клеточную функцию, на что указывает супрессия лимфоцитарного бластогенеза. Соли золота также могут ингибировать агрегацию гамма-глобулинов и индуцировать инактивацию комплемента Q.<br />
<br />
Побочные эффекты при использовании солей золота: кожная сыпь, лейкоцитопения и протеинурия (см. табл. 9.5). Пероральная терапия солями золота в качестве монотерапии менее эффективна, однако этот путь введения более простой, чем парентеральный, и имеет меньше побочных эффектов.<br />
<br />
При лечении РА также используют D-пеницилламин. Механизм действия этого препарата до конца еще не изучен, однако известно, что он обладает иммуномодулирующими эффектами in vitro, наиболее важный из которых — ингибирование функции Th-лимфоцитов. Побочными эффектами этого препарата могут быть непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, кожная сыпь, нефротоксичность и появление аутоантител, которые ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями.<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td colspan="6"><br />
<p>Таблица 9.5 Базовые противоревматические препараты, используемые в лечении ревматоидного артрита</p></td></tr><br />
<tr><td rowspan="2"><br />
<p>Препарат</p></td><td rowspan="2"><br />
<p>Обычная</p><br />
<p>дозировка</p></td><td rowspan="2"><br />
<p>Т1/2</p><br />
<p>в плазме</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>Время до развития</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Элиминация</p></td><td><br />
<p>эффекта</p></td><td><br />
<p>Побочные эффекты</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Соли золота для инъекций</p></td><td><br />
<p>25-50 мг в/м каждые 2-4 нед</p></td><td><br />
<p>25 дней</p></td><td><br />
<p>70% через почки</p></td><td><br />
<p>3-6 мес</p></td><td><br />
<p>Сыпь, стоматит, миелосупрессия, тромбоцитопения, протеинурия, интерстициальная пневмония</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Пероральные</p><br />
<p>препараты</p><br />
<p>золота</p></td><td><br />
<p>3 мг 1-2 раза в сутки перорально</p></td><td><br />
<p>17-25 дней</p></td><td><br />
<p>60% через почки</p></td><td><br />
<p>4-6 мес</p></td><td><br />
<p>Те же, что и у инъекционных препаратов золота, только реже, плюс частая диарея</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>D-пеницил-</p><br />
<p>ламин</p></td><td><br />
<p>250-750 мг/сут</p></td><td><br />
<p>2 час</p></td><td><br />
<p>Печень</p></td><td><br />
<p>3-6 мес</p></td><td><br />
<p>Сыпь, стоматит, извращение вкуса, протеинурия, миелосупрессия, аутоиммунные заболевания</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Гидрокси-</p><br />
<p>хлорохин</p></td><td><br />
<p>200 мг 2 раза в сутки перорально</p></td><td><br />
<p>40 дней</p></td><td><br />
<p>60% через почки</p></td><td><br />
<p>2-4 мес</p></td><td><br />
<p>Сыпь, диарея, нефротоксичность</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Сульфасалазин</p></td><td><br />
<p>1000 мг 2-3 раза в сутки перорально</p></td><td><br />
<p>4 час</p></td><td><br />
<p>Печень</p></td><td><br />
<p>1-2 мес</p></td><td><br />
<p>Сыпь, миелосупрессия, непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Метотрексат</p></td><td><br />
<p>7,5-15 мг в неделю перорально</p></td><td><br />
<p>8-10 час</p></td><td><br />
<p>80% через почки</p></td><td><br />
<p>1-2 мес</p></td><td><br />
<p>Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, стоматит, сыпь, алопеция, миелосупрессия, интерстициальная пневмония</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Азатиоприн</p></td><td><br />
<p>50-1 50 мг/сут перорально</p></td><td><br />
<p>0,2 час</p></td><td><br />
<p>Метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с мочой</p></td><td><br />
<p>2-3 мес</p></td><td><br />
<p>Миелосупрессия, гепатотоксичность, инфекции, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лефлуномид</p></td><td><br />
<p>20 мг/сут перорально, затем 100 мг в течение 3 дней перорально</p></td><td><br />
<p>11-18 дней</p></td><td><br />
<p>43% через почки, 48% с калом</p></td><td><br />
<p>1-2 мес</p></td><td><br />
<p>Диарея, алопеция, нарушение функции печени, сыпь, смерть плода, тератогенный эффект</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Гидроксихлорохин также может контролировать симптомы РА, однако механизм его действия при лечении РА неизвестен. Препарат может ингибировать высвобождение простагландинов или лизосомальных ферментов, пролиферацию лимфоцитов и продукцию иммуноглобулинов, нарушая продукцию IL-1 макрофагами или изменяя процессинг и представление пептидного антигена в макрофаге. Гидроксихлорохин в основном используют в качестве базового препарата для устранения легкого воспалительного процесса или стабилизации ремиссии. Препарат необходимо отменить, если у пациента отсутствует улучшение в течение 6 мес.<br />
<br />
Побочные эффекты гидроксихлорохина: дерматит, миопатия и помутнение роговицы, которое обычно обратимо. Может возникнуть необратимая дегенерация сетчатки, но при используемых дозировках это осложнение встречается редко. Тем не менее офтальмологическое обследование нужно проводить во время лечения каждые 6 мес.<br />
<br />
Сульфасалазин снижает скорость прогрессирования эрозий при РА. Побочные эффекты сульфасалазина: симптомы со стороны желудка, нейтропения, гемолиз, гепатит и кожная сыпь.<br />
<br />
Метотрексат — еще один [[Иммуносупрессивные препараты|иммуносупрессивный препарат]], который является антагонистом [[Фолиевая кислота|фолиевой кислоты]]. Препарат применяют при РА, назначают перорально в дозе 7,5-15 мг 1 раз в неделю. Подробно лечение РА обсуждается в главе 12. Метотрексат ингибирует клеточное деление, конкурентно связываясь с дигидрофолат редуктазой, что приводит к снижению синтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов. Его действие специфично для определенной фазы клеточного цикла и заключается в уничтожении клеток в S-фазе синтеза ДНК и незначительном влиянии на клетки, находящиеся в состоянии покоя. Метотрексат подавляет первичный и вторичный ответ антител in vivo, однако в отношении существующих реакций гиперчувствительности замедленного типа эффект препарата был незначительным.<br />
<br />
Метотрексат при еженедельном введении низких доз может оказывать противовоспалительное действие без иммуносупрессивного эффекта. Метотрексат значительно снижает образование продуктов 5-липоксигеназного пути лейкоцитами, а также может снижать продукцию IL-1 макрофагами.<br />
<br />
Основные побочные эффекты метотрексата: супрессия костного мозга (лейкопения и тромбоцитопении), увеличение частоты возникновения оппортунистических инфекций и гепатотоксичность с фиброзом. Фиброз печени наиболее часто встречается у пациентов с накопленной дозой в 1,5 г, у пациентов, получающих препарат ежедневно, и у пациентов с предшествовавшим заболеванием печени, алкоголизмом или сахарным диабетом в анамнезе. Другие побочные эффекты: интерстициальный пневмонит, расстройство желудочно-кишечного тракта, стоматит с изъязвлением ротовой полости, дерматит, переломы, связанные с [[остеопороз]]ом, и мальформации плода. В отличие от других цитотоксических препаратов, применение метотрексата не связано с увеличением риска возникновения злокачественных новообразований.<br />
<br />
Азатиоприн — еще один иммуносупрессивный препарат, используемый при РА. Азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина (6-МП) и трансформируется в печени в 6-МП. Метаболиты 6-МП блокируют пуриновый синтез, вызывают повреждение ДНК и оказывают цитотоксическое действие. Азатиоприн подавляет иммунный ответ, связанный с Т-лимфоцитами, включающий реакцию гиперчувствительности замедленного типа в большей степени, чем продукцию антител. Побочные эффекты азатиоприна: супрессия костного мозга и повышение риска развития злокачественных опухолей. Иммуносупрессивные эффекты и побочные эффекты азатиоприна выражены меньше, чем у циклофосфамида. Эффекты азатиоприна усиливаются аллопуринолом — ингибитором ксантин оксидазы, которая также инактивирует 6-МП.<br />
<br />
Лефлуномид является недавно разработанным селективным ингибитором пиримидинового синтеза. В отличие от других типов размножающихся клеток, лимфоциты не могут делиться в случае, если заблокирован путь синтеза пиримидиновых оснований. Таким образом, лефлуномид селективно подавляет пролиферацию лимфоцитов. Лефлуномид сходен по эффективности при лечении РА как с сульфасалазином, так и с метотрексатом. Побочные эффекты при применении лефлуномида включают диарею, нарушение функции печени, алопецию и сыпь. Этот препарат противопоказан во время беременности из-за тератогенного эффекта.<br />
<br />
'''Глюкокортикостероиды можно применять для лечения РА'''<br />
<br />
Об использовании глюкокортикостероидов при терапии РА см. [[Кортикостероиды - показания к применению]]<br />
[[Image:Ph_9_12.jpg|250px|thumb|right|рис. 9.12]]<br />
'''ЦИКЛОСПОРИН''' И '''СУПРЕССИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ'''. Циклоспорин обладает селективным ингибирующим эффектом в отношении Т-лимфоцитов, ингибируя путь передачи сигнала, связанный с Т-клеточным рецептором. Препарат специфически связывается с цитоплазматическим связывающим белком циклофилином. Этот комплекс, в свою очередь, связывается с кальцинейрином, ингибируя фосфатазную активность и, тем самым, транслокацию нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT) в ядро (рис. 9.12). Поскольку циклоспорин ингибирует продукцию IL-2, пролиферацию Т-лимфоцитов, активность Th-лимфоцитов в отношении продукции антител и образование Тс-лимфоцитов, он может оказывать положительное влияние на продукцию аутоантител и заболевания, связанные с иммунными комплексами, поэтому циклоспорин используют для лечения аутоиммунных заболеваний. Обычно наблюдается клиническое улучшение, однако побочные эффекты циклоспорина, а также обострения болезни после его отмены могут ограничить применение этого препарата.<br />
<br />
Циклоспорин эффективен также при лечении глазных проявлений болезни Бехчета, псориаза, атопического дерматита, апластической анемии, реакции отторжения трансплантата и нефротического синдрома и может оказывать терапевтический эффект при полимиозите, дерматомиозите и тяжелой глюкокортикостероид-зависимой астме.<br />
<br />
Основными побочными эффектами циклоспорина являются нефротоксичность (в основном из-за изменений в проксимальных канальцах почек), которая обычно дозозависима и обратима. Другие побочные эффекты: гипертензия, гепатотоксичность, тремор, гирсутизм и гиперплазия десен. Супрессия костного мозга нехарактерна. У некоторых реципиентов почечных трансплантатов, получавших циклоспорин, было отмечено возникновение лимфом. Циклоспорин взаимодействует с большим количеством препаратов. Фенобарбитал, фенитоин и рифампицин снижают уровень циклоспорина в плазме путем индукции печеночной системы Р-450, а макролиды, кетоконазол, итраконазол и грейпфрутовый сок увеличивают уровни препарата в плазме, поэтому необходимо контролировать уровень циклоспорина для получения адекватного иммуносупрессивного ответа и минимизации побочных эффектов.<br />
<br />
'''Иммуносупрессивные препараты'''<br />
<br />
*Основными побочными эффектами цитотоксических препаратов являются супрессия костного мозга и оппортунистические инфекции<br />
<br />
*Циклофосфамид вызывает геморрагический цистит, аменорею и азооспермию, а также увеличивает риск возникновения злокачественных опухолей.<br />
<br />
*Метотрексат гепатотоксичен и вызывает интерстициальный пневмонит<br />
<br />
*Циклоспорин нефротоксичен<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Аутокоиды]]<br />
*[[Иммунная система]]<br />
*[[Иммунитет - препараты]]<br />
*[[Заболевания иммунной системы]]<br />
*[[Лечение аллергии (препараты)]]<br />
*[[Лечение аутоиммунных заболеваний]]<br />
**[[Лечение красной волчанки]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A0%D0%B5%D0%B2%D0%BC%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%B8%D0%B4%D0%BD%D1%8B%D0%B9_%D0%B0%D1%80%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%82&diff=51319Ревматоидный артрит2014-11-10T10:08:55Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div>== Ревматоидный артрит ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
Ревматоидный артрит, или хронический полиартрит, является прогрессирующим воспалительным заболеванием суставов, протекающим с периодами обострения, во время которых повреждается все большее количество суставов, в основном пальцев рук и ног. В основе патогенеза болезни лежит патологическая иммунная реакция организма. Заболевание провоцируется различными факторами (генетическая предрасположенность, старение организма, переохлаждение, инфекция). Развивается воспаление синовиальной оболочки, вследствие которого высвобождаются антигены, поддерживающие воспалительную реакцию.<br />
[[Image:Naglydnay_farma272.jpg|250px|thumb|right|Ревматоидный артрит]]<br />
Антигены активируют лимфоциты и Т-хелперы и способствуют их пролиферации. Взаимодействие макрофагов с лимфоцитами усиливает воспалительную реакцию. Макрофаги выделяют медиаторы воспаления, среди которых наиболее важную роль играют цитокины интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей а (ФНО-а). ФНО-а оказывает целый ряд провоспалительных действий (Б), которые играют защитную роль при инфекциях, однако являются негативными факторами при ревматоидном артрите. Цитокины стимулируют ЦОГ-2 и образование простагландинов. Воспалительная реакция повышает активность макрофагов и лимфоцитов, что замыкает порочный круг. Синовиальные фибробласты пролиферируют, высвобождаются ферменты деструкции, разрастается паннус, суставные хрящи, разрушаются подлежащие кости и, в конечном итоге, соединительная ткань вызывает неподвижность суставов. Патология окружающих тканей может сопутствовать заболеванию. Для ревматоидного артрита характерны сильные боли и ограничение подвижности суставов.<br />
<br />
=== Лечение ===<br />
[[Image:Naglydnay_farma273.jpg|250px|thumb|right|Б. Фактор некроза опухолей а и его ингибиторы]]<br />
Симптомы воспаления можно уменьшить с помощью ингибиторов синтеза простагландинов (неселективные ингибиторы ЦОГ или ингибиторы ЦОГ-2), а также [[Глюкокортикоиды|глюкокортикоидов]]. Обе группы препаратов при хроническом применении вызывают выраженные побочные эффекты. Они не препятствуют прогрессированию заболевания.<br />
<br />
Базовые препараты воздействуют на патогенетические реакции воспалительного процесса, уменьшают потребность в НСПВП и глюкокортикоидах и препятствуют прогрессированию заболевания. Рекомендуется раннее начало лечения. Эффект проявляется через несколько недель. Метотрексат и лефлюномид (ингибируют дигидрооротатдегидрогеназу и уменьшают доставку пиримидиновых оснований в лимфоциты) снижают пролиферацию лимфоцитов. Из группы иммунодепрессантов применяют азатиоприн и циклофосфамид. Действие хлорохина и гидроксихлорохина, а также соединений золота (в/м ауротиоглюкоза, ауротиомалат и менее активный ауранофин) основано на их накоплении в лизосомах и нарушении фагоцитарной функции. Антитела инфлаксимаб, адалимумаб и химерный белок этанерцепт захватывают молекулы ФНО-а и препятствуют их связыванию с рецептором. Анакинра является рекомбинантным аналогом антагонистов интерлейкина-1. Механизм действия D-neницилламина и сульфасапазина неизвестен. Все лекарства имеют выраженные побочные эффекты. Наименьшими побочными эффектами обладают сульфасалазин и метотрексат. Возможна комбинация базовых средств.<br />
<br />
Хирургическое удаление воспаленной синовиальной оболочки (синовиэкгомия) нередко устраняет жалобы больных на длительный период. Если такое лечение возможно, то оно является предпочтительным, так как все фармакологические средства имеют множество побочных эффектов.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Лечение ревматоидного артрита]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A0%D0%B5%D0%B2%D0%BC%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%B8%D0%B4%D0%BD%D1%8B%D0%B9_%D0%B0%D1%80%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%82&diff=51318Ревматоидный артрит2014-11-10T10:08:29Z<p>Dormiz: Новая страница: «== Ревматоидный артрит == {{Шаблон:Наглядная фарма}} Ревматоидный артрит, или хронический п…»</p>
<hr />
<div>== Ревматоидный артрит ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
Ревматоидный артрит, или хронический полиартрит, является прогрессирующим воспалительным заболеванием суставов, протекающим с периодами обострения, во время которых повреждается все большее количество суставов, в основном пальцев рук и ног. В основе патогенеза болезни лежит патологическая иммунная реакция организма. Заболевание провоцируется различными факторами (генетическая предрасположенность, старение организма, переохлаждение, инфекция). Развивается воспаление синовиальной оболочки, вследствие которого высвобождаются антигены, поддерживающие воспалительную реакцию.<br />
[[Image:Naglydnay_farma272.jpg|250px|thumb|right|Ревматоидный артрит]]<br />
Антигены активируют лимфоциты и Т-хелперы и способствуют их пролиферации. Взаимодействие макрофагов с лимфоцитами усиливает воспалительную реакцию. Макрофаги выделяют медиаторы воспаления, среди которых наиболее важную роль играют цитокины интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей а (ФНО-а). ФНО-а оказывает целый ряд провоспалительных действий (Б), которые играют защитную роль при инфекциях, однако являются негативными факторами при ревматоидном артрите. Цитокины стимулируют ЦОГ-2 и образование простагландинов. Воспалительная реакция повышает активность макрофагов и лимфоцитов, что замыкает порочный круг. Синовиальные фибробласты пролиферируют, высвобождаются ферменты деструкции, разрастается паннус, суставные хрящи, разрушаются подлежащие кости и, в конечном итоге, соединительная ткань вызывает неподвижность суставов. Патология окружающих тканей может сопутствовать заболеванию. Для ревматоидного артрита характерны сильные боли и ограничение подвижности суставов.<br />
<br />
=== Лечение ===<br />
[[Image:Naglydnay_farma273.jpg|250px|thumb|right|Б. Фактор некроза опухолей а и его ингибиторы]]<br />
Симптомы воспаления можно уменьшить с помощью ингибиторов синтеза простагландинов (неселективные ингибиторы ЦОГ или ингибиторы ЦОГ-2), а также [[Глюкокортикоиды|глюкокортикоидов]]. Обе группы препаратов при хроническом применении вызывают выраженные побочные эффекты. Они не препятствуют прогрессированию заболевания.<br />
<br />
Базовые препараты воздействуют на патогенетические реакции воспалительного процесса, уменьшают потребность в НСПВП и глюкокортикоидах и препятствуют прогрессированию заболевания. Рекомендуется раннее начало лечения. Эффект проявляется через несколько недель. Метотрексат и лефлюномид (ингибируют дигидрооротатдегидрогеназу и уменьшают доставку пиримидиновых оснований в лимфоциты) снижают пролиферацию лимфоцитов. Из группы иммунодепрессантов применяют азатиоприн и циклофосфамид. Действие хлорохина и гидроксихлорохина, а также соединений золота (в/м ауротиоглюкоза, ауротиомалат и менее активный ауранофин) основано на их накоплении в лизосомах и нарушении фагоцитарной функции. Антитела инфлаксимаб, адалимумаб и химерный белок этанерцепт захватывают молекулы ФНО-а и препятствуют их связыванию с рецептором. Анакинра является рекомбинантным аналогом антагонистов интерлейкина-1. Механизм действия D-neницилламина и сульфасапазина неизвестен. Все лекарства имеют выраженные побочные эффекты. Наименьшими побочными эффектами обладают сульфасалазин и метотрексат. Возможна комбинация базовых средств.<br />
<br />
Хирургическое удаление воспаленной синовиальной оболочки (синовиэкгомия) нередко устраняет жалобы больных на длительный период. Если такое лечение возможно, то оно является предпочтительным, так как все фармакологические средства имеют множество побочных эффектов.</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma273.jpg&diff=51317Файл:Naglydnay farma273.jpg2014-11-10T10:08:03Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma272.jpg&diff=51316Файл:Naglydnay farma272.jpg2014-11-10T10:07:27Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%9E%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BE%D0%BF%D0%BE%D1%80%D0%BE%D0%B7&diff=51315Остеопороз2014-11-10T10:06:21Z<p>Dormiz: /* Влияние потребления белка на развитие остеопороза */</p>
<hr />
<div>{{DISPLAYTITLE:Остеопороз - лечение, препараты}}<br />
{{Клинфарм4}}<br />
== Остеопороз ==<br />
[[Image:Osteoporoz.jpg|250px|thumb|right|Нормальная плотность кости (слева), сниженная (справа)]]<br />
[[Image:Osteoporoz_1.jpg|250px|thumb|right|Кость позвонка человека, больного остеопорозом. Сканирующий электронный микроскоп]]<br />
Для остеопороза характерно снижение плотности и нарушение структуры костной ткани, что приводит к переломам уже при незначительных травмах. Чаще всего наблюдаются переломы тел позвонков, дистальной части лучевой и шейки бедренной костей, хотя из-за общей хрупкости скелета нередки переломы других длинных трубчатых костей и ребер.<br />
<br />
В развитых странах остеопороз у пожилых становится все более актуальной медицинской проблемой. Принято различать первичный и вторичный остеопороз. '''Вторичный остеопороз''' развивается при системных заболеваниях или вследствие приема таких лекарственных средств, как глюкокортикоиды и фенитоин. Самый успешный способ борьбы со вторичным остеопорозом — устранение его причины. Однако в основе его развития лежат те же нарушения процессов обновления костной ткани, что и при первичном остеопорозе; поэтому лечение в обоих случаях может быть одинаковым.<br />
<br />
В 1948 г. Олбрайт и Рейфенштейн пришли к выводу, что '''первичный остеопороз''' может быть следствием двух независимых причин: снижения уровня эстрогенов в постменопаузе и старения. Эта точка зрения была поддержана Риггсом и сотр. (Riggs et al., 1982), которые предложили различать остеопороз типа I, или постклимактерический, — потерю губчатого вещества костей у женщин из-за дефицита эстрогенов в постменопаузе — и остеопороз типа II, или старческий, характеризующийся потерей как компактного, так и губчатого костного вещества у мужчин и женщин из-за недостаточной эффективности обновления костной ткани на протяжении жизни, неполноценного питания и возрастной активации паращитовидных желез. Однако пока не доказано, что эти состояния действительно различаются. Кроме того, предложенная схема не учитывает того, что дефицит массы костной ткани может быть связан с нарушением формирования скелета в период роста. Хотя у многих женщин потеря массы костной ткани после менопаузы несомненно ускоряется, постклимактерический остеопороз, возможно, правильнее считать результатом влияния множества физических и гормональных факторов, а также особенностей питания.<br />
<br />
=== Строение костей === <br />
<br />
Кости обновляются с неодинаковой скоростью, и поэтому имеет смысл рассмотреть отдельно кости добавочного скелета и осевого скелета. На долю костей добавочного скелета приходится до 80% всей массы костной ткани; они состоят преимущественно из компактного вещества. Кости осевого скелета, например позвонки, под тонким слоем компактного вещества содержат много губчатого вещества. Губчатое вещество состоит из тесно переплетенных костных пластинок (трабекул), напоминающих пчелиные соты. Между трабекулами находятся костный мозг и жир. По ряду причин изменения обновления костной ткани в первую очередь и наиболее глубоко затрагивают именно кости осевого скелета. Дело в том, что процессы обновления протекают на поверхности костей, а площадь поверхности губчатого вещества больше, чем компактного. Кроме того, костномозговые клетки-предшественники, участвующие в обновлении кости, в губчатом веществе располагаются очень близко к поверхности трабекул.<br />
<br />
=== Масса костной ткани === <br />
Плотность костной ткани и риск переломов в пожилом возрасте зависят от содержания минеральных веществ в костной ткани к моменту прекращения роста (то есть при максимальной массе костной ткани) и от скорости снижения этой массы в дальнейшем. Наибольший прирост массы костной ткани (примерно на 60% максимальной) происходит в подростковом возрасте, то есть в годы наибольшей скорости роста. У девушек этот прирост почти заканчивается к 17, а у юношей — к 20 годам. Масса костной ткани зависит главным образом от наследственных факторов, хотя имеют значение также уровень эстрогенов и андрогенов в крови, [[кальциевый обмен|содержание кальция в пище]] и физическая активность.<br />
<br />
У взрослых происходит снижение массы костной ткани. Рентгенологические исследования пястных костей (Gam et al., 1966) выявили характерную динамику этого показателя на протяжении жизни: на третьем десятилетии жизни прирост массы костной ткани прекращается, до 50 лет она остается постоянной, а затем постепенно уменьшается. Такая динамика не зависит от пола и этнической принадлежности. Она довольно точно отражает изменение массы компактного вещества, но потеря губчатого вещества некоторых костей начинается, вероятно, еще до 50-летнего возраста. У женщин в течение нескольких лет после менопаузы потеря массы костной ткани ускоряется в связи со снижением уровня эстрогенов.<br />
<br />
Масса костной ткани у взрослых зависит главным образом от физической активности, уровня половых гормонов и потребления кальция. Для ее сохранения важны все три этих фактора, и недостаточность одного из них нельзя компенсировать избыточностью других. Например, у спортсменок с аменореей масса костной ткани снижается, несмотря на интенсивные физические нагрузки (Marcus et al., 1985).<br />
<br />
''Читайте основную статью:'' [[Физиология восстановления костной ткани]]<br />
<br />
== Профилактика и лечение остеопороза ==<br />
<br />
Из вышеизложенного ясно, в чем должна состоять профилактика остеопороза. Регулярные физические нагрузки умеренной интенсивности показаны в любом возрасте. Дети и подростки должны получать достаточное количество кальция с пищей, чтобы в полной мере реализовать свой генетический потенциал накопления массы костной ткани. Людям старше 60 лет особое внимание следует уделять питанию: рацион должен содержать повышенное количество кальция, показаны также препараты кальция и витамина D. В постменопаузе наиболее эффективным средством сохранения массы костной ткани и профилактики переломов служит заместительная терапия эстрогенами. Больше того, профилактика или лечение гипогонадизма — важнейшее условие сохранения костной массы в любом возрасте. При соблюдении перечисленных рекомендаций в течение всей жизни можно добиться существенного снижения риска переломов.<br />
<br />
Применяемые при остеопорозе лекарственные средства должны либо подавлять резорбцию костной ткани, либо ускорять остеогенез. В США в настоящее время применяют только препараты, подавляющие резорбцию. Однако резорбция костей и остеогенез—две стороны одного процесса, и поэтому средства, подавляющие резорбцию, в конечном счете приводят к снижению и скорости остеогенеза. Поэтому такие средства не могут обеспечить существенного увеличения плотности костной ткани. Прирост плотности, обычно наблюдаемый в первые годы лечения, происходит за счет уменьшения количева единиц костного обновления; вскоре устанавливав новое равновесие и плотность костной ткани более не меняется. Выяснить, существуют ли какие-либо механизмы увеличения этого показателя, можно ли процессе длительных клинических испытаний (не менее 2 лет).<br />
<br />
В недавнем исследовании, проведенном учеными из испанских и канадских институтов, было установлено, что добавки [[Мелатонин|мелатонина]] способствуют укреплению костей. Это открывает возможность использования таких добавок, как способ предотвращения остеопороза у людей, имеющих склонность к заболеванию<ref>http://noticiasdelaciencia.com/not/11016/-melatonina-para-prevenir-la-osteoporosis-/</ref>.<br />
<br />
== Препараты для лечения остеопороза == <br />
<br />
=== [[Кальций]] === <br />
Физиологическая роль кальция и его применение при гипокальциемических состояниях рассматривались выше. Что же касается его значения как средства профилактики остеопороза, то оно в разных возрастных периодах различно. В детском и подростковом возрасте потребление кальция — необходимое условие прироста массы костной ткани. В контролируемых исследованиях установлено, что дополнительный прием кальция способствует увеличению массы костной ткани у подростков (Johnston et al., 1992; Lloid et al., 1993), хотя не известно, изменяет ли это максимальную величину массы костной ткани. Повышенное потребление кальция на третьем десятилетии жизни увеличивает прирост массы костной ткани в этот период (Recker et al., 1992). Данные о целесообразности дополнительного приема кальция в начале постклимактерического периода, когда потеря массы костной ткани связана в основном со снижением уровня эстрогенов, противоречивы. Сообщалось о слабом влиянии кальция на состояние губчатого вещества, однако прием препаратов кальция, даже на фоне высокого содержания кальция в пище, замедляет потерю компактного вещества (Riis et al., 1987). У пожилых увеличенное потребление кальция замедляет обновление костной ткани, увеличивает плотность костной ткани и снижает риск переломов (Chapuy etal., 1992; Recker etal., 1996; Dawson-Hughes et al., 1997).<br />
<br />
При невозможности или нежелании обогатить рацион пищевыми продуктами с высоким содержанием кальция больной может выбрать один из многих приятных на вкус и недорогих препаратов кальция. Существует огромное количество препаратов, содержащих соли кальция: обычно назначают кальция карбонат, но имеются также лактат, глюконат, фосфат и цитрат кальция, а также гвдроксиапатит. Загрязнение свинцом некоторых партий костной муки ограничивает ее применение в качестве источника кальция. Кальция цитрат, по-видимому, всасывается лучше, чем другие его соли. Однако все соли кальция всасываются достаточно хорошо, и для многих людей цена и вкус препарата имеют большее значение, чем незначительные различия в эффективности. Обычно препараты кальция назначают из расчета 1000 мг кальция в сутки (такое количество содержится, например, в 1 л молока). Поскольку обычный рацион пожилых людей содержит кальций в количестве 500—600 мг/сут, общее потребление кальция у них при этом возрастает примерно до 1500 мг/сут. Для компенсации потерь эндогенного кальция с калом могут потребоваться более высокие дозы, но при потреблении кальция свыше 2000 мг/сут часто возникает запор. Препараты кальция, как правило, принимают во время еды. <br />
<br />
=== [[Витамин D]] и его аналоги === <br />
<br />
Физиологическая роль витамина D и его метаболитов, а также их применение при гипокальциемии, рахите и остеомаляции обсуждались выше. При пограничном или недостаточном содержании витамина D в организме дополнительный прием его умеренных доз (400—800 МЕ/сут) улучшает всасывание кальция в кишечнике, подавляет процесс обновления костной ткани и увеличивает плотность костной ткани. Результаты двух европейских исследований показали, что дополнительный прием витамина D снижает риск переломов (Chapuy etal., 1992; Heikinheimoetal., 1992). Цель назначения кальцитриола при остеопорозе — не профилактика авитаминоза D, а подавление функции паращитовидных желез и обновления костной ткани. Кальцитриол и другое полярное производное витамина D — альфакальцидол — часто назначают в Японии и других странах (Fujita, 1992; Tilyard et al., 1992), однако в США опыт применения этих средств неоднозначен. Высокие дозы кальцитриола, по-видимому, в большей степени увеличивают плотность костной ткани, но при этом возрастает также риск гиперкальциурии и гиперкальциемии. Это требует тщательного наблюдения за больным и подбора доз. Токсическое действие кальцитриола можно ослабить, уменьшая потребление кальция (Gallagner and Goldgar, 1990). Низкая распространенность гиперкальциурии и гиперкальциемии при применении кальцитриола в Японии может быть связана с относительно малым потреблением кальция в этой стране. Целесообразность использования полярных производных витамина D заслуживает дальнейшего изучения, но их токсичность пока не позволяет рекомендовать эти средства для широкого применения. <br />
<br />
=== [[Эстрогены]] === <br />
<br />
Значение заместительной терапии эстрогенами в постменопаузе для сохранения массы костной ткани и профилактики переломов подтверждено многочисленными данными (Lindsay etal., 1976; Horsmanetal., 1977; Reckeretal., 1977; Hutchinson et al., 1979; Weiss et al., 1980). Исследования показывают, что эстрадиол, действуя на остеобласты, снижает выработку ИЛ-6 и увеличивает выработку остеопротегерина, тем самым препятствуя мобилизации предшественников остеокластов (Gi-rasole et al., 1992).<br />
<br />
Минимально эффективная профилактическая доза эстрогенов составляет 0,625 мг/сут конъюгированных эстрогенов (или эквивалентная доза другого препарата). Подавление обновления и сохранение массы костной ткани наблюдаются как при приеме эстрогенов внутрь, так и при их чрескожном применении. После отмены эстрогенов снижение массы костной ткани вновь ускоряется, поэтому лечение должно быть длительным. Женщинам, которым операция по удалению матки не проводилась, обычно рекомендуют одновременно с заместительной терапией эстрогенами принимать прогестагены (циклически или постоянно). Прогестагены, относящиеся к C21-стероидам (например, медроксипрогестерон), не препятствуют действию эстрогенов на костную ткань. Прогестагены с андрогенной активностью, например норэтистерон, при совместном применении с эстрогенами увеличивают плотность костной ткани и оказывают дополнительное благоприятное действие на скелет (Christiansen and Riis, 1990). Женщины с удаленной маткой могут принимать эстрогены постоянно и без добавления прогестагенов.<br />
<br />
Заместительную терапию эстрогенами лучше начинать сразу после наступления менопаузы, когда ускоряется обновление костной ткани. Однако положительный эффект эстрогенов наблюдается даже у женщин старше 65 лет. Многие пожилые женщины отказываются от заместительной терапии из-за ее побочных эффектов (в частности, циклических кровотечений). Поэтому назначение такой терапии требует индивидуального подхода. Подробнее об эстрогенах и о прогестагенах см. [[Половые гормоны]]. <br />
<br />
=== [[Модуляторы эстрогеновых рецепторов. Ингибиторы синтеза|Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов]] === <br />
<br />
Проведена большая работа по получению эстрогенов, избирательно действующих на ткани. Один из таких препаратов — ралоксифен — действует как эстроген на костную ткань и печень, но не влияет на матку, а на молочные железы действует как антиэстроген (гл. 58). У женщин в постменопаузе ралоксифен стабилизирует и до некоторой степени увеличивает плотность костной ткани снижая риск компрессионных переломов позвонков (Delmas et al., 1997; Ettingeret al., 1999). Ралоксифен применяется как для профилактики, так и для лечения остеопороза.<br />
<br />
=== [[Кальцитонин]] === <br />
Физиологическая роль кальцитонина и его применение для лечения гиперкальциемии и болезни Педжета рассматривались выше. Он значительно подавляет резорбцию костной ткани остеокластами и тем самым несколько увеличивает массу костной ткани при остеопорозе (Gruber et al., 1984; Civi-tellietal., 1988; Mazzuolietal., 1986). Его эффект наиболее выражен у больных с высокой скоростью обновления костной ткани (Civitelli et al., 1988): масса костной ткани может увеличиться на 10—05%, а затем стабилизируется. Причина такого эффекта — уменьшение числа единиц костного обновления. Недавно показано, что применение кальцитонина интраназально в дозе 200 МЕ/сут примерно на 40% снижает риск компрессионных переломов позвонков у женщин с остеопорозом. <br />
<br />
=== [[Дифосфонаты]] === <br />
Применение этих препаратов при гиперкальциемии и болезни Педжета также обсуждалось выше. Дифосфонаты оказались наиболее эффективным современным средством профилактики и лечения остеопороза. Если этидронат натрия может вызывать остеомаляцию, то новые дифосфонаты подавляют резорбцию костной ткани в дозах, не угнетающих минерализацию костей. Первым из дифосфонатов для лечения остеопороза был алендронат натрия. Трехлетнее клиническое испытание показало, что назначение алендроната натрия женщинам в постменопаузе с низкой плотностью костной ткани и переломами позвонков повышает плотность костной ткани и уменьшает риск повторных переломов (Black et al., 1996). У женщин, получавших алендронат натрия, частота переломов позвонков и других костей (включая переломы шейки бедренной кости) была примерно на 50% меньше, чем у тех, кто получал плацебо. В сопутствующем исследовании аналогичный эффект алендроната натрия выявлен и у женщин с низкой плотностью костной ткани, но без переломов позвонков (Cummings et al., 1998). Алендронат натрия способствует сохранению плотности костной ткани не только у женщин в первые годы после менопаузы (Hosking et al., 1998), но и у мужчин, а также у больных, получающих глюкокортикоиды (Saag et al., 1998). Сейчас алендронат натрия применяют для профилактики и лечения остеопороза, вызванного избытком глюкокортикоидов, и постклимактери-ческого остеопороза. Рекомендуемая профилактическая доза составляет 5 мг/сут, а лечебная — 10 мг/сут.<br />
<br />
Хотя в клинических испытаниях алендронат натрия в целом переносился хорошо, иногда он все же вызывает симптомы эзофагита. Их часто удается ослабить, если запивать таблетку водой в положении стоя. Если это не помогает, то перед сном принимают ингибиторы Н\К'-АТФазы (гл. 37). Меньше побочных эффектов при той же эффективности наблюдается при приеме алендроната натрия по 40 мг один раз в неделю. Если, несмотря на это, все же возникают выраженные признаки эзофагита, следует перейти на введение памидроната натрия, 30 мг путем в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 мес. Памидронат натрия хорошо переносится. При первом введении могут возникать боли и небольшая лихорадка, но эти явления быстро исчезают и при последующих инфузиях, как правило, не возобновляются. Ризедронат натрия в дозе 5 мг/сут также повышает плотность костной ткани и снижает риск переломов позвонков в постменопаузе (Harris et al., 1999); вскоре, по-видимому, его применение при постклимактерическом остеопорозе будет официально утверждено. Сейчас испытывается еще один активный дифосфонат — ибандронат натрия.<br />
<br />
=== Тиазидные [[диуретики]] === <br />
<br />
Эти препараты не подавляют резорбцию костной ткани непосредственно, но снижают экскрецию кальция с мочой и уменьшают потерю костной ткани у больных с ги-перкальциурией. Способны ли тиазидные диуретики оказывать аналогичное действие в отсутствие гиперкальциурии — не ясно, хотя имеются данные, что эти препараты снижают риск переломов шейки бедренной кости. Гидрохлортиазид в дозе 25 мг 1—2 раза в сутки существенно уменьшает экскрецию кальция с мочой. Дозы тиазидных диуретиков, вызывающие этот эффект, как правило, меньше гипотензивных доз. <br />
<br />
=== Местнораздражающие средства ===<br />
<br />
''Читайте отдельную статью:'' [[Разогревающие мази]]<br />
<br />
== Средства, способствующие остеогенезу ==<br />
<br />
=== [[Фтор]] === <br />
Влияние избытка фтора на скелет и значение фторирования воды для профилактики кариеса обсуждались выше. Фторид натрия, стимулируя остеобласты, увеличивает объем костной ткани (Baylink et al., 1970; Brianconand Meunier, 1981). Прием фторида натрия в дозе 30—60 мг/сут приводит к повышению плотности губчатого вещества у многих, хотя и не у всех, больных. По данным контролируемого испытания (Riggs et al., 1990), фторид натрия не препятствует возникновению компрессионных переломов позвонков, хотя и увеличивает плотность костной ткани позвонков поясничного отдела. В то же время при приеме фторида натрия значительно возрастает риск переломов других костей. Было отмечено, однако, что в данном испытании применялись слишком высокие дозы (75 мг/сут); в других работах было показано, что в дозах 30—50 мг/сут фторид натрия снижает риск любых переломов (Mamelle et al., 1988). В более позднем исследовании с применением препарата длительного действия, который относительно слабо повышал концентрацию ионов фтора в крови, также было обнаружено снижение риска переломов (Рак et al., 1994). Однако другие данные (Riggs etal., 1990) ясно свидетельствуют, что прирост массы костной ткани не гарантирует увеличения прочности костей и что в любом случае терапевтический диапазон препаратов фтора весьма узок.<br />
<br />
=== [[Андроген]]ы === <br />
<br />
Заместительная терапия [[Тестостерон|тестостероном]] увеличивает плотность костной ткани у мужчин с гипогонадизмом. [[Андроген|Андрогены]] способствуют сохранению плотности костной ткани и у женщин с остеопорозом, но применению этих средств препятствует их вирилизирующее действие. Введение нандролона (в виде деканоата) по 50 мг в/м каждые 3 нед увеличивает плотность костной ткани дополнительного и осевого скелета у женщин с остеопорозом, не приводя к вирилизации. Обладающий андрогенными свойствами прогестаген норэтистерон действует синергично с эстрогенами, способствуя увеличению плотности костной ткани у женщин с остеопорозом (Christiansen and Riis,1990). Однако отсутствие убедительных данных о риске переломов пока не позволяет сделать вывод о целесообразности такого лечения у женщин. Подробно андрогены описаны в гл. 59.<br />
<br />
=== [[Паратиреоидин (паратгормон)|ПТГ]] === <br />
Поражения костей при выраженном гиперпаратиреозе описаны выше. Показано, однако, что прерывистое введение ПТГ оказывает анаболическое действие на губчатое вещество, и поэтому в ряде исследований изучалось влияние ПТГ на плотность костной ткани при остеопорозе. Согласно результатам этих исследований, ПТГ (1—34) (синтетический аналог человеческого ПТГ) увеличивает плотность костной ткани осевого скелета (в основном состоящего из губчатого вещества), но его действие на компактное вещество оказалось скорее отрицательным. В то же время введение ПТГ (1—34) одновременно с эстрогенами или синтетическими андрогенами существенно повышало плотность костной ткани осевого скелета без снижения плотности компактного вещества (Lindsay etal., 1997). ПТГ значительно увеличивает плотность костной ткани при остеопорозе,вызванном избытком глюкокортикоидов (Lane etal., 1998). В настоящее время ПТГ и его аналоги проходят 3-ю фазу клинических испытаний.<br />
<br />
== Влияние потребления белка на развитие остеопороза ==<br />
{{Jissn}}<br />
Влияние потребления протеинов на потерю костной ткани было изучено в трех небольших исследованиях <ref>Beasley JM, Ichikawa LE, Ange BA, Spangler L, LaCroix AZ, Ott SM, et al. Is protein intake associated with bone mineral density in young women? Am J Clin Nutr. 2010;91:1311–6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20219968</ref><ref>Sellmeyer DE, Stone KL, Sebastian A, Cummings SR. A high ratio of dietary animal to vegetable protein increases the rate of bone loss and the risk of fracture in postmenopausal women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Am J Clin Nutr. 2001;73:118–22. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11124760</ref><ref>Tucker KL, Hannan MT, Kiel DP. The acid-base hypothesis; diet and bone in the Framingham Osteoporosis Study. Eur J Nutr. 2001;40:231–7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11842948</ref>, проведенных среди женщин. На основе этих исследований был сделан качественный мета-анализ<ref>Darling AL, Millward DJ, Torgerson DJ, Hewitt CE, Lanham-New SA. Dietary protein and bone health: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2009;90:1674–92.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19889822</ref>, в котором было отмечена «небольшая польза приема протеинов для здоровья костной ткани», но в целом данные исследований были расценена как неубедительные с точки зрения влияния приема протеинов на костную систему. <br />
<br />
Фентон и коллеги <ref>Fenton TR, Tough SC, Lyon AW, Eliasziw M, Hanley DA. Causal assessment of dietary acid load and bone disease: a systematic review & meta-analysis applying Hill's epidemiologic criteria for causality. Nutr J. 2011;10:41–63.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21529374</ref> провели систематический обзор и мета-анализ взаимосвязи между кислотной нагрузкой диеты, включая потребление протеинов, и здоровьем костной ткани. К сожалению, данные о рассматриваемых диетах были недостаточными, таким образом качество было оценено отметкой С. Авторы отметили, что «проведенный анализ не подтвердил гипотезу, что кислотная нагрузка пищи может вызывать остеопороз, а также гипотезу, что «щелочная» диета способна предотвращать остеопороз. Высокобелковая диета существенно не влияет на уровень кальция в костной ткани. При этом представляется невозможным определить идеальное (с точки зрения здоровья костной ткани) количество потребляемого протеина». В двух качественных исследованиях метаболизма костной ткани был изучен совместный эффект от употребления протеинов и натрия <ref> Harrington M, Bennett T, Jakobsen J, Ovesen L, Brot C, Flynn A, et al. The effect of a high-protein, high-sodium diet on calcium and bone metabolism in postmenopausal women and its interaction with vitamin D receptor genotype. Br J Nutr. 2004;91:41–51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14748937</ref>, а также протеинов и кальция <ref>Hunt JR, Johnson LK, Fariba Roughead ZK. Dietary protein and calcium interact to influence calcium retention: a controlled feeding study. Am J Clin Nutr. 2009;89:1357–65.Hunt JR, Johnson LK, Fariba Roughead ZK. Dietary protein and calcium interact to influence calcium retention: a controlled feeding study. Am J Clin Nutr. 2009;89:1357–65.</ref>, отдельный эффект от употребления протеинов не был изучен.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Лечение остеопороза]]<br />
*[[Костно-мышечная система]]<br />
<br />
== Источники ==<br />
<references/><br />
<br />
[[Категория:Здоровье]][[Категория:Фармакология]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%9B%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5_%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BE%D0%BF%D0%BE%D1%80%D0%BE%D0%B7%D0%B0&diff=51314Лечение остеопороза2014-11-10T10:05:36Z<p>Dormiz: Новая страница: «== Остеопороз == {{Шаблон:Наглядная фарма}} Остеопороз — генерализованное уменьшение ко…»</p>
<hr />
<div>== Остеопороз ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
[[Остеопороз]] — генерализованное уменьшение костной массы за счет изменения костного матрикса и снижения содержания в нем минеральных веществ, а также изменения спонгиозной ткани. В этом состоянии возможны разрушения тела позвонка и переломы при травмах (например, перелом шейки бедра).<br />
[[Image:Naglydnay_farma270.jpg|250px|thumb|right|Остеопороз ]]<br />
Костное вещество подвергается постоянному преобразованию. Равновесие между формированием костей и их разрушением имеет сложный механизм регуляции. Цикличность превращений регулируется остеобластами. Они побуждают одноядерные клетки-предшественники остеокластов к слиянию в большие многоядерные клетки. Происходит прямой контакт клетка-клетка между остеобластами и клетками-предшественниками остеокластов при участии RANK-лигандов на поверхности остеобластов и их рецепторами на остеокластах (предшественниках), а также различных цитокинов, выделяемых остеобластами. Этот процесс ингибируется эстрогенами и белком остеопротегерином, продуцируемым остеобластами. Остеокласт образует вокруг себя кислую среду для растворения минерального вещества и фагоцитирования органического матрикса. Процесс регулируется гормонами.<br />
<br />
При гипокальциемии возрастает количество паратгормона щитовидной железы, что способствует высвобождению Са2+. [[Кальцитонин]] растворяет активные остеокласты в состоянии покоя. Вводимый с терапевтической целью кальцитонин уменьшает боли при костных метастазах и переломах позвонков. Эстрогены замедляют разрушение костей, при этом (а) ингибируют активацию остеокластов остеобластами и (б) вызывают апоптоз остеокластов.<br />
[[Image:Naglydnay_farma271.jpg|250px|thumb|right|Перестройка костной ткани]]<br />
Развитие идиопатического остеопороза нельзя подавить, но можно затормозить. Для этого необходимо вести подвижный здоровый образ жизни (спорт, ходьба), ежедневно принимать кальций (1000 мг Са2+) и витамин D (1000 Е/суг). Такая терапия показана и при постклимактерическом остеопорозе. Прием гормонов женщинами после менопаузы не приветствуется, так как есть риск возникновения рака молочной железы, тромбоэмболии и других нарушений. Нельзя проводить долгосрочный прием гормонов после менопаузы.<br />
<br />
В случае клинически проявившегося остеопороза необходимо попытаться улучшить ситуацию медикаментозно или по крайней мере предотвратить ухудшение состояния. Наряду с приемом кальция и витамина D существует и другая терапия.<br />
<br />
Азотсодержащие бисфосфонаты имитируют распад пирофосфатов (см. формулы) и откладываются, как пирофосфаты, на минеральном веществе костей. В результате фагоцитоза они достигают костного матрикса в остеокластах. Там бисфосфонаты ингибируют пренилирование G-белков и повреждают таким образом клетки. Алендронат и ризедронат снижают активность остеокластов, вызывая их апоптоз. В результате разрушение костей замедляется и снижается опасность переломов.<br />
<br />
Ралоксифен действует на кости подобно эстрогену, но противоположным образом — на матку и ткань молочной железы. Профилактика переломов с помощью ралоксифена не всегда столь же эффективна, как в случае назначения бис-фосфонатов. Тромбоэмболия или отеки побочные эффекты этого препарата.<br />
<br />
Уместно упомянуть, что незначительное увеличение концентрации паратгормона в плазме ведет к стимуляции образования костных тканей. Вероятно, в этих условиях функции остеобластов уже направлены к матричному синтезу, но еще не к активации остеокластов. Этот процесс используется при терапии с помощью фрагментов (аминокислоты 1 -34) рекомбинантного человеческого паратгормона терипаратида (подкожно).</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma271.jpg&diff=51313Файл:Naglydnay farma271.jpg2014-11-10T10:04:41Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma270.jpg&diff=51312Файл:Naglydnay farma270.jpg2014-11-10T10:04:05Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%9B%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5_%D0%BF%D0%BE%D0%B4%D0%B0%D0%B3%D1%80%D1%8B&diff=51311Лечение подагры2014-11-10T10:02:24Z<p>Dormiz: Новая страница: «== Подагра == {{Шаблон:Наглядная фарма}} Подагра обусловлена нарушениями в обмене веществ,…»</p>
<hr />
<div>== Подагра ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
Подагра обусловлена нарушениями в обмене веществ, из-за которых в крови создается высокая концентрация мочевой кислоты — продукта метаболизма пуринов (гиперурикемия). Мочевая кислота плохо растворяется в воде, поэтому при повышенных по сравнению с физиологической нормой концентрациях она может кристаллизоваться, преимущественно в брадитрофных тканях (в суставах пальцев). Отложения кристаллических уратов, как и любых других кристаллов, вызывают притяжение нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов. Нейтрофилы стараются окружить (1) и фагоцитировать эти вредные образования (2). При этом нейтрофилы высвобождают воспалительные цитокины (3). В свою очередь макрофаги фагоцитируют кристаллы, из-за этого повреждаются и выделяют лизосомальные ферменты, которые также вызывают воспаление, агрессивно действуя на ткани. Наступает острый приступ под агры (4), сопровождаемый сильными болями.<br />
[[Image:Naglydnay_farma268.jpg|250px|thumb|right|Лечение подагры]]<br />
При терапии подагры необходимо различать: острый приступ болезни (1) и хроническую гиперурикемию (2).<br />
<br />
Рассмотрим оба случая подробнее.<br />
<br />
1) '''Острый приступ подагры''' требует скорейшего лечения, цель которого — избавить пациента от болей. Классическое лекарство для этого случая (использовал еще Гиппократ) — алкалоид колхицин, выделяемый из осеннего безвременника. Это вещество связывается с высоким сродством на белках микротрубочек, ограничивая тем самым их функции, что вызывает задержку митоза (митотический яд). В случае острого приступа подагры применение колхицина приводит к ингибированию реакций нейтрофилов и макрофагов. Детально механизм действия ч колхицина окончательно не установлен, во всяком случае, он прекращает высвобождение агрессивных воспалительных цитокинов.<br />
<br />
Колхицин принимают перорально по 0,5 мг до максимальной дозы 8 мг. Терапия колхицином ограничена, поскольку препарат вызывает повреждения эпителия кишечника,клетки которого интенсивно делятся и чутко реагируют на митотический яд. Эффективно также назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, например диклофенака и индометацина, помогает дополнительный прием [[Глюкокортикоиды|глюкокортикоидов]].<br />
<br />
2) При хронической гиперурикемии требуется снизить концентрацию мочевой кислоты в крови до значения ниже 6 мг/100 мл. Для этого необходимо:<br />
<br />
а) Придерживаться специальной диеты: исключить из пищи продукты, богатые пуринами.<br />
<br />
б) Назначение урикостатиков для уменьшения продукции мочевой кислоты. Аллопуринол и его накапливающийся в организме метаболит оксипуринол (аллоксантин) ингибируют фермент ксантиноксидазу, участвующую в синтезе мочевой кислоты из гипоксантина через ксантин. На этих стадиях данные вещества хорошо выводятся почками. Аллопуринол применяют перорально (300-800 мг/суг); он хорошо переносится и является препаратом выбора. Аллергические реакции развиваются редко. В начале лечения могут возникнуть приступы подагры, которые предупреждаются приемом колхицина (1-1,5 мг/суг).<br />
<br />
'''Урикозурики''', такие как пробенецид или бензбромарон (100 мг/суг), усиливают выведение мочевой кислоты почками. Они блокируют обратное всасывание мочевой кислоты в проксимальных канальцах. При недостаточной дозировке этих препаратов обратное всасывание мочевой кислоты может сохраняться, и тогда возникают приступы подагры. Урикозурические средства противопоказаны при мочекаменной болезни.<br />
<br />
'''Уриколитики'''. Неприматы могут разрушать мочевую кислоту с помощью фермента уратоксидазы до аллантоина, который лучше растворим и выводится почками. Разбуриказа - генно-инженерная уратоксидаза - может применяться инфузионно у пациентов с неоплазией в случае проведения химиотерапии, когда следует опасаться образования мочевой кислоты в больших количествах.</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma268.jpg&diff=51310Файл:Naglydnay farma268.jpg2014-11-10T10:01:11Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%93%D0%B8%D0%BF%D0%BE%D1%82%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%8F_(%D0%BF%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D0%B6%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D0%BE%D0%B5_%D0%B0%D1%80%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B8%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%BE%D0%B5_%D0%B4%D0%B0%D0%B2%D0%BB%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5)&diff=51309Гипотония (пониженное артериальное давление)2014-11-10T09:57:23Z<p>Dormiz: Новая страница: « == Гипотония == {{Шаблон:Наглядная фарма}} До 85% объема крови находится в венозном русле при…»</p>
<hr />
<div><br />
== Гипотония ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
До 85% объема крови находится в венозном русле при пониженном давлении (в венозной системе среднее давление составляет 15 мм рт. ст.) Артериальную систему, для которой характерно высокое давление (около 100 мм рт. ст.), заполняет 15% общего объема крови. Давление в артериальной системе способствует проникновению крови в органы. Вытекающая из них кровь собирается в венозном русле, т. е. в системе низкого давления, и вновь перекачивается сердцем в артерии — систему высокого давления.<br />
[[Image:Naglydnay_farma267.jpg|250px|thumb|right|А. Лечение гипотонии]]<br />
Артериальное давление (АД) зависит:<br />
<br />
1. От количества крови, выбрасываемого сердцем в единицу времени—так называемого минутного объема сердца, которое связано с объемом (однократного) выброса крови и частотой сердечных сокращений. Объем выброса в свою очередь зависит от поставки венозной крови.<br />
<br />
2. От периферического сопротивления, зависящего от просвета артерий.<br />
<br />
Пониженное артериальное давление (систолическое АД <105 мм рт. ст.). При эссенциальной гипотонии больные, как правило, жалоб не имеют. При упадке сил и головокружении рекомендуется тренировка сердечно-сосудистой системы.<br />
<br />
Вторичная гипотония развивается как следствие основного заболевания и требует лечения. При снижении объема выброса на фоне сердечной недостаточности назначают сердечные гликозиды. При уменьшении объема крови применяют плазмозаменители, при недостаточности [[альдостерон]]а — минерапокортикоиды, при брадикардии — [[холиномиметики]] (или кардиостимулятор).<br />
<br />
=== Острое понижение АД ===<br />
<br />
'''Ортостатический коллапс'''. При переходе из горизонтального в вертикальное положение (ортостаз) кровь наполняет вены нижних конечностей. Падение объема сердечного выброса частично компенсируется повышением частоты сердечных сокращений; повышение периферического сопротивления позволяет сохранить кровоснабжение в органах. Нарушение ортостатической регуляции происходит при ослаблении контррегуляции; при этом уменьшается кровоснабжение мозга, появляется головокружение, «черные круги» перед глазами, возможна даже потеря сознания. При симпатикотонической форме более интенсивны симпатические рефлексы (резкое увеличение частоты сердечных сокращений и периферического сопротивления). Однако это не может компенсировать венозную недостаточность. Поэтому профилактический прием [[Симпатомиметики|симпатомиметиков]] не целесообразен, важнее проводить тренировку сосудистой системы. Имеются две возможности для повышения венозной доставки. Во-первых, увеличение потребления поваренной соли повышает объем крови (противопоказания: [[Гипертония и спорт (повышенное артериальное давление)|гипертония]], сердечная недостаточность). Во-вторых, с помощью дигидроэрготамина можно было бы вызвать сужение крупных венозных сосудов. Однако пока неясно, насколько эффективно применение а-[[Адреномиметики|адреномиметиков]]. Эти препараты, несомненно, показаны лишь при очень редкой асимпатикотонической форме гипотонии.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Гипертония и спорт (повышенное артериальное давление)]]<br />
*[[Стенокардия]]<br />
*[[Антиангинальные средства ]]<br />
*[[Лечение инфаркта миокарда]]<br />
*[[Хроническая сердечная недостаточность]]<br />
*[[Диета при гипертонии]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая система]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая патология]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая система и спорт]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma267.jpg&diff=51308Файл:Naglydnay farma267.jpg2014-11-10T09:55:37Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma265.jpg&diff=51307Файл:Naglydnay farma265.jpg2014-11-10T09:54:39Z<p>Dormiz: Dormiz загружена новая версия «Файл:Naglydnay farma265.jpg»</p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A5%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B0%D1%8F_%D1%81%D0%B5%D1%80%D0%B4%D0%B5%D1%87%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%BD%D0%B5%D0%B4%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0%D1%82%D0%BE%D1%87%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C&diff=51306Хроническая сердечная недостаточность2014-11-10T09:54:24Z<p>Dormiz: Новая страница: « == Хроническая сердечная недостаточность == {{Шаблон:Наглядная фарма}} Image:Naglydnay_farma265.jpg|250p…»</p>
<hr />
<div><br />
== Хроническая сердечная недостаточность ==<br />
{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
[[Image:Naglydnay_farma265.jpg|250px|thumb|right|А. Сердечная недостаточность]]<br />
При хронической сердечной недостаточности нагнетательная способность сердечного «насоса» меньше, чем необходимо органам для функционирования и обмена веществ. Чаще всего первичной причиной недостаточности являются коронарные заболевания, [[Гипертония и спорт (повышенное артериальное давление)|гипертония]] или кардиомиопатия. При уменьшении силы сердечных сокращений венозная кровь замедляется при подходе к сердцу. Застои перед левым желудочком ведут к недостаточному поступлению воздуха в легкие и отеку легких. Отеки лодыжек, увеличенная печень признак застоев крови перед правым желудочком.<br />
<br />
Для определения степени тяжести сердечной недостаточности введена классификация Нью-Йоркской ассоциации (NYHA). Стадии I—IV отражают возрастание степени тяжести.<br />
<br />
Из-за уменьшения силы сердечных сокращений активируются компенсаторные механизмы, направленные к перфузии органов, например происходит активация [[Симпатическая нервная система|симпатикуса]] и системы ренин-ангиотензин. Увеличение высвобождения [[норадреналин]]а повышает частоту сердечных сокращений и вызывает периферийную вазоконстрикцию. Усиление образования ангиостензина II вызывает сужение сосудов и высвобождение [[альдостерон]]а из [[Надпочечники|надпочечников]]. Все это приводит к увеличению постнагрузки на сердце и объема плазмы из-за задержки воды и Na. Хотя эти собственные меры организма помогают временно поддерживать минутный объем сердца, (нор)[[адреналин]], альдостерон и ангиотензин II способствуют развитию недостаточности: результатом этого являются гипертония и фиброз сердечной мышцы. Поэтому успешная терапия хронической сердечной недостаточности должна быть направлена на ингибирование компенсаторных механизмов.<br />
[[Image:Naglydnay_farma266.jpg|250px|thumb|right|Б. Степень тяжести сердечной недостаточности и методы ее лечения]]<br />
Ранее считали, что при сердечной недостаточности [[Бета-адреноблокаторы|β-блокаторы]] противопоказаны. Однако с середины 1990-х гг. эти препараты стали успешно применяться для лечения. Прием β-блокаторов начинали с очень малых суточных доз. Каждые 2-3 недели дневную дозу постепенно увеличивали, пока у пациента не исчезала брадикардия. В клинических исследованиях хорошие результаты показали бисопролол, метопролол и карведилол. Эти β-блокаторы и рекомендованы для применения.<br />
<br />
Для блокирования системы ренин-ангиотензин II применяют [[ингибиторы АПФ]]; они ослабляют образование ангиотензина II. Антагонисты ангиотензина действуют на АТт-рецепторы аналогично ингибиторам АПФ. И те, и другие препараты ослабляют влияние компенсаторных механизмов и улучшают состояние пациентов (сокращается длительность госпитализации больного).<br />
<br />
[[Диуретики]] при [[Отеки|отеках]], недостаточности дыхания и сердечной недостаточности не отменяют. Гликозид дигиталиса повышает силу сердечных сокращений и вводится при тяжелых формах сердечной недостаточности, особенно при трепетаниях предсердий. Препарат характеризуется узким терапевтическим диапазоном, поэтому дозирование дигоксина должно производиться индивидуально.<br />
<br />
Препараты позитивного инотропного действия (такие, как [[Катехоламины|катехоламин]] или ингибитор фосфодиэстеразы) могут кратковременно помогать при декомпенсации, однако не должны применяться при хронической сердечной недостаточности.<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Гипертония и спорт (повышенное артериальное давление)]]<br />
*[[Стенокардия]]<br />
*[[Антиангинальные средства ]]<br />
*[[Лечение инфаркта миокарда]]<br />
*[[Гипотония (пониженное артериальное давление)]]<br />
*[[Диета при гипертонии]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая система]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая патология]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая система и спорт]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma266.jpg&diff=51305Файл:Naglydnay farma266.jpg2014-11-10T09:51:28Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Naglydnay_farma265.jpg&diff=51304Файл:Naglydnay farma265.jpg2014-11-10T09:51:00Z<p>Dormiz: </p>
<hr />
<div></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A1%D0%B5%D1%80%D0%B4%D0%B5%D1%87%D0%BD%D0%BE-%D1%81%D0%BE%D1%81%D1%83%D0%B4%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B0%D1%8F_%D1%81%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BC%D0%B0&diff=51303Сердечно-сосудистая система2014-11-10T09:49:05Z<p>Dormiz: /* Читайте также */</p>
<hr />
<div>{{Шаблон:КлинПодход}}<br />
== Физиология сердечно-сосудистой системы ==<br />
<br />
'''Сердечно-сосудистая система состоит из сердца и кровеносных сосудов'''<br />
[[Image:Ph_13_1.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.1 Сердце состоит из 4 камер и расположено в грудной полости. Показан кровоток через сердце.]]<br />
Сердечно-сосудистая система обеспечивает кровоснабжение тканей организма, необходимое для их нормальной деятельности, доставляя кислород и питательные вещества и удаляя продукты обмена. Нормальное парциальное давление кислорода (рO2) и двуокиси углерода (рСO2) в оксигенированной артериальной крови составляет:<br />
<br />
*рO2 — 100 мм рт. ст.;<br />
<br />
*рСO2 — 40 мм рт. ст.<br />
<br />
Частота сердцебиений у человека в покое равна ~ 70 уд/мин, это обеспечивает нагнетание крови 5 л/мин. Масса сердца взрослого человека равна = 300 г. Сердце состоит из 4 камер: двух предсердий (небольших по размеру, расположенных у основания органа) и двух желудочков (более крупных, расположенных у верхушки сердца) (рис. 13.1). Стенка камер сердца состоит из 3 слоев: эпикарда (наружный слой), миокарда (средний слой) и эндокарда (внутренний слой).<br />
<br />
Клапаны сердца обеспечивают ток крови в одном направлении. Правые предсердие и желудочек получают дезоксигенированную кровь от всех частей тела и, сокрaщаясь, направляют ее через легочную артерию в легкие. Левые предсердие и желудочек получают реоксигенированную кровь через легочные вены и нагнетают ее через аорту, посылая ко всем органам и тканям. Расположение и наименование клапанов показаны на рис. 13.1.<br />
<br />
'''Клапаны сердца'''<br />
<br />
*Клапаны предотвращают обратный ток крови через сердце<br />
<br />
*Атриовентрикулярные клапаны находятся между желудочками и предсердиями<br />
<br />
*Обратный ток крови в артерии предотвращают полулунные клапаны<br />
<br />
*Клапаны, поврежденные в результате заболеваний, например ревматической лихорадки, можно заменить искусственными клапанами<br />
<br />
=== Сосудистое дерево ===<br />
[[Image:Ph_13_2.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.2]]<br />
Сосудистая система человека (сосудистое дерево) состоит из кровеносных сосудов двух типов — артерий и вен. Эти сосуды выстланы изнутри эндотелиальными клетками, контактирующими с кровью. Эндотелий представляет собой не просто барьер между кровью и стенкой сосуда, он высвобождает множество важных вазоактивных веществ, например оксид азота, влияющих на диаметр сосуда и свертывание крови, тем самым осуществляя местную регуляцию кровотока (рис. 13.2).<br />
<br />
''Рис. 13.2 Пример высвобождения вазоактивных средств (здесь оксида азота) из эндотелия. [[Ацетилхолин]] (АХ), брадикинин, тромбин, [[серотонин]], другие препараты и напряжение при стрессе могут вызывать высвобождение оксида азота (N0). АХ использует многочисленные метаболиты при клеточном ответе, которые в конечном итоге приводят к высвобождению оксида азота. 1Р3 — инозитол-1,4,5-трифосфат; NOS — синтаза оксида азота; Р1Р2 — фосфатидилинозитолдифосфат; ДАГ — диацилглицерол.''<br />
<br />
Типичное систолическое/диастолическое кровяное давление в покое равно 120/80 мм рт. ст., хотя существуют различия между отдельными субпопуляциями (например, у женщин давление часто ниже). Кровяное давление пропорционально сердечному выбросу (минутному объему сердца) и сопротивлению току крови в артериолах. Сопротивление зависит от калибра сосуда, его эластичности и геометрии, а также от вязкости крови. Артериальное кровяное давление выражается отношением систолического давления к диастолическому.<br />
<br />
Максимальной величины давление достигает в фазу систолы, когда левый желудочек сокращается и выталкивает кровь в аорту. Минимальная величина наблюдается в фазу диастолы, когда левый желудочек расслабляется и наполняется кровью, которая возвращается в сердце (рис. 13.3).<br />
[[Image:Ph_13_3.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.3]]<br />
''Рис. 13.3 Кровяное давление в кровеносных сосудах различного типа. Показано систолическое и диастолическое кровяное давление, а также среднее артериальное давление <ref>Principles of Anatomy and Physiology, 8th edn. by Tortora and Grabowski</ref>.''<br />
<br />
В среднем давление варьирует от = 90 мм рт. ст. в артериях до = 5 мм рт. ст. в главных центральных венах. Кровяное давление промежуточной величины наблюдают в капиллярах, соединяющих артериолы и венулы.<br />
<br />
Питательные вещества и метаболиты покидают сосудистую систему и поступают в нее через мембрану капилляров. Регуляция кровотока путем изменения диаметра кровеносных сосудов представляет собой сложный процесс. Сосудистое ложе каждого органа имеет свои особенности. Некоторые сосуды регулируются автономными нервами (например, в коже), другие подвержены ауторегуляции (в частности, сердце и скелетные мышцы). Элементом ауторегуляции является местное высвобождение вазоактивных веществ, таких как NO, из эндотелия. Сердечная мышца и гладкие мышцы сосудов обладают общими свойствами, однако имеются и различия, являющиеся жизненно важными, как мы увидим далее.<br />
<br />
=== Электрофизиология сердца ===<br />
[[Image:Ph_13_4.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.4]]<br />
'''Нормальное сердцебиение начинается в результате спонтанной деполяризации (пейсмекерная активность) в специализированных клетках синоатриального узла'''<br />
<br />
Синоатриальный (СА) узел (синусно-предсердный узел) человека в покое (рис. 13.4) ритмически генерирует импульсы с частотой ~ 70 в мин — это чаще, чем в любой другой области сердца. Узел иннервируется вегетативной нервной системой; высвобождение ацетилхолина из блуждающего нерва снижает частоту сердцебиений, тогда как норэпинефрин повышает ее. Потенциал действия СА-узла активирует клетки предсердия, которые затем проводят импульс в атриовентрикулярный (АВ) узел (предсердно-желудочковый узел). Проведение в АВ-узле запаздывает примерно на = 70 мсек вследствие малого диаметра волокон и природы ионных токов в этих клетках. Только АВ-узел обеспечивает электрическую связь предсердий и желудочков, т.е. контролирует переход потенциала действия от предсердий к желудочкам. В желудочке потенциал действия быстро передается через левую и правую ножки пучка Гиса (см. рис. 13.4), откуда распространяется по желудочку через проводящую сеть, известную как волокна Пуркинье, и в итоге достигает мышцы желудочка. Потенциалы действия СА- и АВ-узлов совершенно различны по форме (высоте и длительности импульса), поскольку вызывающие их токи (возникающие в результате открытия и закрытия ионных каналов) неодинаковы (рис. 13.5, 13.6; см. рис. 13.4).<br />
[[Image:Ph_13_5.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.5]]<br />
Неодинаковое распределение ионов К+ и Na+, проходящих через мембрану клеток предсердий и желудочков, обусловливает наличие диастолического мембранного потенциала покоя от -65 до -90 мВ в клетках СА- и АВ-узлов соответственно. Диастолический мембранный потенциал в клетках СА- и АВ-узлов нестабилен, и достигаемая им величина более положительная, чем в клетках предсердий или желудочков. Мембранный потенциал покоя зависит от градиента концентрации К+. Внутри клетки концентрация К+ высокая по сравнению с внеклеточной средой, поскольку в фазу диастолы клеточная мембрана более проницаема для К+, чем для других ионов. Градиент концентрации К+ поддерживается благодаря Na+/K+-Hacocy (известному также, как Na+/K+-ATФa3a; см. главу 12). Na+/K+-насос перемещает три иона Na+ из клетки в обмен на два иона К+ (т.е. действует как электрогенный насос; рис. 13.7).<br />
[[Image:Ph_13_6.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.6]]<br />
''Рис. 13.4 Региональные вариации структуры клеток и конфигурации потенциала действия сердца. Потенциалы действия в различных областях сердца совершенно различны вследствие различий ионных каналов, лежащих в основе потенциалов действия в этих областях, (а) Местоположение СА- и АВ-узлов и пучка Гиса. (б) Потенциал действия из СА-узла и клетка СА-узла, (в) Потенциал действия из предсердия и клетка предсердия, (г) Потенциал действия из желудочка и клетка желудочка. АВ — 403 атриовентрикулярныи; СА — синоатриальныи.''<br />
<br />
''Рис. 13.5 Ионные каналы и токи (I), лежащие в основе потенциала действия синоатриального узла. Isi — входящий ток, переносимый ионами Са2+; lf — funny-ток, или активированный гиперполяризацией катионный ток, который может играть роль водителя ритма и переноситься ионами Na+ и Са2+; lSt — поддерживаемый входящий ток Na+, который может иметь значение для пейсмекерной активности; 1Кг и lKs — замедленный быстрый или медленный ток К+. Обратите внимание, что отсутствует lNa (входящий ток Na+) или 1К1 (входящий выпрямленный ток К+).''<br />
<br />
''Рис. 13.6 Конфигурация типичного потенциала действия желудочка с указанием наиболее важных ионных токов. lNa — быстрый входящий ток Na+; lSi — медленный входящий ток Са2+; lt0 — кратковременный выходящий ток К+; 1Кг и 1К5 — замедленный быстрый или медленный ток К+; 1К) — входящий выпрямленный ток К+; 1К(атф> — АТФ-чувствительный ток К+; АТФ — аденозинтрифосфат. Обратите внимание, что последний из этих токов активируется только во время ишемии или гипоксии.''<br />
<br />
'''Натрий-зависимый потенциал действия генерируется, когда клетка предсердия или желудочка быстро деполяризуется до уровня примерно -70 мВ'''<br />
<br />
Подъем потенциала действия (см. рис. 13.6) обусловлен открытием Nа+-каналов с потенциал-зависимым входом, и это открытие запускает деполяризация, в результате чего ионы Na+ перемещаются внутрь клетки (см. главу 12). Открытие Ка+-каналов носит преходящий характер, и если мембрана остается деполяризованной более нескольких миллисекунд, то канал инактивируется и входящий ток прекращается. Вследствие инактивации возникает интервал, в течение которого второй потенциал действия не может быть вызван. Этот интервал называют «эффективный рефрактерный период».<br />
<br />
Характерная фаза плато потенциалов действия желудочка и предсердия возникает вследствие открытия Са2+-каналов L-типа и действия Na+/Ca2+-обменника. Са2+-каналы L-типа подобно Ка+-каналам являются потенциал-зависимыми, однако ток Са2+ перемещается гораздо медленнее, поэтому токи, возникающие при открытии Na+- и Са2+-каналов, получили специфические названия:<br />
<br />
*быстрый входящий ток Na+ (INa);<br />
<br />
*медленный входящий ток Са2+ (1Са или Isi).<br />
<br />
В течение фазы деполяризации потенциала действия активируются другие потенциал-зависимые каналы, в особенности К+-каналы различных типов. Эти каналы переносят ионы К+ наружу, что вызывает реполяризацию мембранного потенциала.<br />
<br />
Существуют региональные различия структуры клеток сердца и конфигурации потенциалов действия (см. рис. 13.4). Основные типы клеток сердца — это клетки узлов, клетки предсердия, клетки системы Гиса-Пуркинье и клетки желудочков (характеристики которых варьируют в зависимости от их локализации в мио-, эндо- или эпикарде). На рис. 13.4 видно, что эти клетки различаются по структуре и функции. Некоторые клетки (например, желудочков) имеют палочковидную форму и сильную исчерченность, тогда как другие (например, клетки СА-узла) напоминают полоску и слабо исчерчены. Только определенные клетки (СА- и АВ-узлов и системы Гиса-Пуркинье) деполяризуются спонтанно.<br />
<br />
'''Токи К+ сердца'''<br />
<br />
*Замедленный ток (1к), активируемый деполяризацией и имеющий два компонента (r и s)<br />
<br />
*Кратковременный выходящий ток (lto), вызывающий фазу начальной реполяризации и называемый зубцом потенциала действия, который играет важную роль в некоторых, но не во всех отделах сердца<br />
<br />
*Входящий выпрямленный ток (lki)> его основное назначение — стабилизация мембранного потенциала покоя<br />
<br />
*АТФ-чувствительный ток (1К(атф))> который блокируется базовым уровнем АТФ и поэтому важен, когда уровень АТФ снижен (например, при такой патологии, как ишемия)<br />
<br />
'''Возбуждение связано с сокращением предсердий и желудочков'''<br />
<br />
Одной из наиболее важных функций потенциала действия является потенциал-зависимое раскрытие Са2+-каналов L-типа (рис. 13.6). Это приводит к относительно слабому перемещению ионов Са2+ внутрь через мембрану, относящуюся к сарколемме, которое в свою очередь активирует процесс, известный как Са2+-индуцированное высвобождение ионов Са2+. Благодаря этому из внутриклеточных депо (особенно из саркоплазматического ретикулума) высвобождается большое количество Са2+. В результате уровень внутриклеточного Са2+ возрастает от 100 нмоль в фазу диастолы до 10 мкмоль в фазу систолы. По мере возрастания концентрации цитозольный Са2+ связывается с тропонином С, регулирующим расположение филаментов актина и миозина, изменяя его таким образом, что происходит сокращение миокарда.<br />
<br />
После сокращения Са2+ вновь секвестрируется в депо с помощью АТФ-зависимого Са2+-насоса, где готовится к участию в следующем цикле. Кроме того, в фазу диастолы Са2+ выходит из клетки посредством электрогенного Nа+/Са2+-обменника. На рис. 13.7 схематически показано, каким образом контролируется уровень клеточного Са2+, а также как лекарства могут модулировать эти процессы.<br />
[[Image:Ph_13_7.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.7]]<br />
''Рис. 13.7 Пути транспорта ионов в сердце. Особое внимание уделено перемещению Са2+ в течение сердечного цикла. Деполяризация мембраны в начале потенциала действия служит триггерным механизмом раскрытия Са2+-каналов поверхностной клеточной мембраны (сарколеммы). Повышение концентрации Са2+ внутри клетки (в цитозоле) вызывает дальнейшее высвобождение Са2+ из внутриклеточного депо (саркоплазматического ретикулума, СР). Некоторое количество Са2+ поступает также в клетку посредством Ыа+/Са2+-обменника. В цитозоле Са2+ связывается с буферными системами, включающими внутреннюю поверхность сарколеммы и контрактильный механизм (миофиламенты; на рисунке не показаны), которые активируются присутствием Са2+, что приводит к сокращению. В конце потенциала действия Са2+ покидает клетку с помощью Ма+/Са2+-обменника и АТФ-зависимого Са2+-насоса сарколеммы и возвращается в СР посредством АТФ-зависимого Са2+-насоса. АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат; ФДЭ — фосфодиэстераза.''<br />
<br />
Последовательность электромеханических процессов во время одного сердечного цикла выглядит следующим образом:<br />
<br />
*генерация импульса в СА-узле;<br />
<br />
*деполяризация предсердия;<br />
<br />
*сокращение правого предсердия и генерация давления, которое выталкивает кровь через открытый трехстворчатый клапан в правый желудочек;<br />
<br />
*сокращение левого предсердия и генерация давления, которое выталкивает кровь через открытый митральный клапан в левый желудочек;<br />
<br />
*деполяризация и сокращение левого желудочка несколько опережают сокращение правого желудочка;<br />
<br />
*возрастающее давление в правом и левом желудочках открывает клапан легочной артерии и аортальный клапан соответственно, и кровь выталкивается в легочную артерию и аорту.<br />
<br />
'''Лекарственные средства, используемые для блокады ионных токов в эксперименте'''<br />
<br />
*Тетродотоксин блокирует lNa<br />
<br />
*Никардипин блокирует lsi<br />
<br />
*4-Аминопиридин блокирует lto<br />
<br />
*Дофетилид блокирует 1Кr<br />
<br />
*Барий блокирует 1к1<br />
<br />
*Глибурид блокирует 1К(атф)<br />
<br />
'''Электрокардиограмма — запись с поверхности тела электрических изменений, возникающих в результате электрической активности сердца'''<br />
<br />
Электрокардиограмма (рис. 13.8) регистрирует средний электропотенциал тела, возникающий вследствие деполяризации и реполяризации в миоцитах сердца. ЭКГ снимают с поверхности тела, используя контактные электроды.<br />
[[Image:Ph_13_8.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.8]]<br />
''Рис. 13.8 Электрокардиограмма (ЭКГ), (а) Нормальная ЭКГ. (б) Желудочковые экстрасистолы, (в) Желудочковая тахикардия, (г) Фибрилляция желудочков. На (а) зубец Р отражает деполяризацию предсердий, QRS — деполяризацию желудочков, зубец Т — реполяризацию желудочков. Аритмии проявляются как аномалии конфигурации ЭКГ.''<br />
<br />
'''Нормальная ЭКГ''' отражает последовательность следующих процессов:<br />
<br />
*зубец Р возникает в результате деполяризации предсердий;<br />
<br />
*интервал PR — от начала зубца Р до начала комплекса QRS. Он соответствует времени, в течение которого волна деполяризации проходит через АВ-узел;<br />
<br />
*комплекс QRS возникает в результате желудочковой деполяризации; реполяризация предсердий скрыта под этим большим комплексом;<br />
<br />
*зубец Т отражает реполяризацию желудочков;<br />
<br />
*сегмент ST — это интервал между комплексом QRS и зубцом Т. Положение выше или ниже базовой линии характерным образом изменяется во время ишемической болезни сердца (так называемое повышение или снижение сегмента ST);<br />
<br />
*интервал QT показывает время от начала комплекса QRS до конца зубца Т и соответствует времени, необходимому для прохождения волны деполяризации и реполяризации через желудочки.<br />
<br />
== ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЦА ==<br />
<br />
=== Аритмии ===<br />
<br />
Аритмия буквально означает отсутствие ритма, а дисритмия — это аномальный ритм. На практике оба термина взаимозаменяемы и обозначают аномальное или нерегулярное сердцебиение, причем в США отдают предпочтение термину «аритмия». Существует множество видов аритмии, связанной с патологическими процессами, например острым инфарктом миокарда (ОИМ). Кроме того, аритмии могут возникать как побочный эффект при использовании лекарственных средств, причем парадоксально, что в их число входят многие антиаритмические препараты. Аритмии при ишемии/инфаркте могут иметь характерное временное течение (рис. 13.9).<br />
[[Image:Ph_13_9.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.9]]<br />
''Рис. 13.9 Развитие аритмии во время острого инфаркта миокарда (ОИМ). Характеристики аритмий при ОИМ у человека очевидны. Течение желудочковой аритмии, приводящей к летальному исходу, после ОИМ показано в часах в сравнении с экспериментальными данными, полученными на животных.''<br />
<br />
'''Причины сердечных аритмий'''<br />
<br />
*Острый инфаркт миокарда (острая ишемия и последующий некроз/апоптоз)<br />
<br />
*Сердечная недостаточность (гипертрофия, высокая преднагрузка и диастолическое растяжение миокарда)<br />
<br />
*Гипертиреоз (аритмия полностью обратима при нормализации функции щитовидной железы)<br />
<br />
*Гипокалиемия (особенно при анорексии)<br />
<br />
*Вегетативная дисфункция (включая феохромоцитому)<br />
<br />
*Лекарственные средства (включая многие антиаритмические средства)<br />
<br />
*Наследуемые мутации ионных каналов сердца (например, наследственный синдром удлиненного интервала QT)<br />
<br />
*Лихорадка<br />
<br />
Аритмии можно классифицировать соответственно их анатомическому происхождению:<br />
<br />
*наджелудочковая аритмия (источник возникновения — СА- или АВ-узлы или предсердия);<br />
<br />
*желудочковая аритмия (возникает в желудочках). Аритмии варьируют по своей значимости.<br />
<br />
В недавно проведенном исследовании, ученые из Монако обнаружили, что чрезмерное потребление кока-колы увеличивает риск развития аритмии, тахикардии и отмиранию мышц. Как объясняют авторы исследования, кукурузный сироп, содержащийся в коле, может затруднять всасывание воды в пищеварительной системе и при этом вызывать диарею, что ведет к большим потерям жидкости, «вымывающей» [[калий]] из организма. Кроме того, [[кофеин]], содержащийся в коле, вероятно, уменьшает количество калия, всасываемого почками. [[Витамины и минералы|Калий]] необходим для нормального сокращения сердечной мышцы, и его недостаток может тормозить работу желудочков, приводя к аритмии.<ref>http://www.gazeta.ru/health/news/2013/06/25/n_2996269.shtml</ref><br />
<br />
Они могут быть как неопасными (некоторые наджелудочковые аритмии), так и приводящими к летальному исходу (например, асистолия и некоторые быстро возникающие желудочковые аритмии). Желудочковые аритмии — наиболее распространенная причина летального исхода в США и других экономически развитых странах: только в США от аритмии ежегодно умирают около 350 000 человек.<br />
<br />
Внезапная сердечная смерть (летальный исход в отсутствие предшествующих симптомов или при наличии симптомов продолжительностью < 30 мин) обусловлена главным образом желудочковыми аритмиями: фибрилляцией желудочков (чаще всего) или асистолией (в редких случаях). Внезапная сердечная смерть часто наступает без предвестников и почти всегда вне больницы.<br />
<br />
'''Острый инфаркт миокарда — важная причина тяжелых желудочковых аритмий'''<br />
<br />
Острый инфаркт миокарда представляет собой клинический синдром, включающий ишемию миокарда (прекращение кровотока в участке сердца), приводящую к некрозу (инфаркту) миоцитов или апоптозу. ОИМ происходит, в частности, при закрытии просвета коронарной артерии сгустком крови (тромбом) или при расслоении аневризмы аорты. В результате закупорки сосуда миокард получает недостаточное количество крови, чтобы покрыть потребности тканей в кислороде и питательных веществах и удалить продукты метаболизма. Причина аритмий при ОИМ неясна. Возможно, что аритмию вызывает накопление внеклеточного К+ (вызывающего диастолическую деполяризацию и аномальную реполяризацию) и циклического аденозинмонофосфата, способного вызывать спонтанные потенциалы действия.<br />
<br />
Реперфузия (возобновление кровоснабжения области ишемии) крайне важна, чтобы восстановить кровоснабжение ткани и избежать инфаркта. Ранняя реперфузия, особенно после короткого периода ишемии, сама по себе может вызвать аритмию, и это явление иногда расценивают как показатель удачной терапевтической реперфузии.<br />
<br />
'''Аритмию диагностируют по характеристикам ЭКГ'''<br />
<br />
Аритмии (см. рис. 13.8) диагностируют по ЭКГ:<br />
<br />
*ЭКГ в виде ровной линии указывает на асистолию;<br />
<br />
*СА-аритмии ассоциированы с нормальной конфигурацией ЭКГ, однако изменяется частота сердцебиений (тахи- или брадикардия) и симптомы часто отсутствуют;<br />
<br />
*предсердные экстрасистолы проявляются на ЭКГ как несвоевременно появляющиеся зубцы Р; они часто бессимптомны;<br />
<br />
*в случае трепетания предсердий частота сокращений повышена (> 300 в мин) и наблюдается частичная АВ-блокада (вследствие неспособности нормального АВ-узла проводить каждый импульс от предсердия), поэтому не каждый предсердный импульс поступает в желудочки. На ЭКГ зубцы Р повторяются. Трепетание предсердий относительно часто встречается у пожилых людей;<br />
<br />
*при фибрилляции предсердий они сокращаются асинхронно, в связи с чем нарушается активная насосная функция. На ЭКГ обычно отсутствует зубец Р. Фибрилляция предсердий часто встречается у лиц пожилого возраста и людей, страдающих заболеванием митрального клапана;<br />
<br />
*пароксизмальная наджелудочковая тахикардия — это аритмия, возникающая в АВ-узле. Она может появиться в результате ретроградного проведения возбуждения в узле и вызвать предсердную тахикардию. Сама по себе она не является жизнеугрожающей, однако может стать таковой, если сохраняется высокая частота возбуждений желудочков;<br />
<br />
*желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) (см. рис. 13.86) иногда относят к эктопическому возбуждению желудочков. На ЭКГ их идентифицируют как дискретное преждевременное появление измененных комплексов QRS. Они часто возникают при ОИМ;<br />
<br />
*желудочковую тахикардию (ЖТ) (см. рис. 13.8в) определяют как последовательные ЖЭС (как минимум две). Продолжающаяся тахикардия может вызвать у некоторых пациентов заметные гемо-динамические эффекты, например гипотензию. Встречается при многих заболеваниях;<br />
<br />
*фибрилляция желудочков (см. рис. 13.8г) обычно заканчивается летально, поскольку координированных сокращений желудочков нет и сердечный выброс отсутствует. На ЭКГ отдельные зубцы время от времени варьируют по амплитуде и форме. Вероятно, эта аритмия является главной причиной летального исхода у пациентов с ОИМ;<br />
<br />
*ЖТ torsades de pointes проявляется на ЭКГ характерной картиной — «пляской пиков» (пируэтная тахикардия). Эта серьезная аритмия подобна фибрилляции желудочков — с быстрыми асинхронными комплексами и ундулирующей базовой линией на ЭКГ. Как правило, эта аритмия спонтанно обратима, поэтому не обязательно будет летальной (в отличие от фибрилляции желудочков). Фактором риска ЖТ torsades de pointes является удлиненный интервал QJ, который может быть врожденным (при наследственном синдроме удлиненного QT) или лекарственно индуцированным (например, антиаритмическими средствами классов 1а и III; см. табл. 13.3). Развитию torsades de pointes способствуют различные предрасполагающие факторы, включая гипокалиемию, брадикардию и многочисленные лекарства;<br />
<br />
*синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта обусловлен врожденным дополнительным анатомическим путем проведения между предсердием и желудочком (пучок Кента). Этот путь дает возможность быстрой передачи импульсов от предсердий желудочкам в обход АВ-узла. На ЭКГ это проявляется в виде короткого интервала PR, за которым следует дельта-волна на широком комплексе QRS. Может возникнуть фибрилляция предсердий.<br />
<br />
'''Ишемия'''<br />
<br />
*Ишемию, возникающую в результате уменьшения кровотока, диагностируют в связи с недостаточностью сократимости, аномалиями ЭКГ и болью в груди<br />
<br />
*Бессимптомная ишемия характеризуется недостаточностью сократимости и аномалиями ЭКГ при отсутствии боли в груди<br />
<br />
*Инфаркт миокарда возникает, если длящаяся ишемия приводит к гибели клеток миокарда<br />
<br />
*«Оглушение» представляет собой обратимое нарушение функций сердца или сосудов, определяемое в течение нескольких часов или суток после начала реперфузии<br />
<br />
*«Спящий» миокард возникает вследствие супрессии его функции при относительной ишемии. При этом сохраняются энергетические субстраты, что способствует восстановлению при проведении реперфузии<br />
<br />
*Короткий период ишемии обусловливает прекондиционирование, т.е. состояние защиты сердца от эффектов более длительного периода ишемии (т.е. аритмии, инфаркта и нарушения сократительной функции)<br />
<br />
'''Механизмы возникновения и поддержания аритмий'''<br />
<br />
Аритмии инициируются и поддерживаются комбинацией возникновения аномального импульса (потенциала действия) и проведения аномального импульса. Генерация нормального и аномального импульсов известна как автоматизм. Проведение импульса называют нормальным или аномальным в зависимости от пути его передачи: ортоградный путь — нормальное проведение; по механизму reentry — аномальное, или блокированное, проведение (рис. 13.10). Автоматизм может инициировать аритмию, если он возникает эктопически (вне места обычной локализации, т.е. не в СА-узле).<br />
[[Image:Ph_13_10.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.10]]<br />
''Рис. 13.10 Основные механизмы аритмогенеза. (а) Ранняя постдеполяризация (РПД) возникает во время фазы реполяризации потенциала действия. Пунктирная линия обозначает повторную РПД. (б) Замедленная постдеполяризация (ЗПД) возникает после реполяризации потенциала действия во время фазы диастолы. Пунктирная линия показывает потенциал действия, генерированный в результате ЗПД.(в) Однонаправленная блокада. Возбуждение поступает в волокна Пуркинье, откуда оно должно передаваться в желудочковую ткань. Однако проведение в определенном участке однонаправленно блокировано, импульс идет ретроградно из желудочка обратно в волокна Пуркинье и повторно возбуждает ткань, которая уже не рефрактерна, а является вновь возбудимой.''<br />
<br />
Примерами аритмий, вызываемых, по всей видимости, автоматизмом, могут служить:<br />
<br />
*узловая тахикардия.<br />
<br />
*ЖЭС, ассоциированные с развивающимся инфарктом миокарда.<br />
<br />
Таблица 13.1 '''Механизмы аритмогенеза'''<br />
<br />
*Возникновение аномального импульса<br />
**Автоматизм<br />
**Усиленный нормальный автоматизм<br />
**Аномальный автоматизм<br />
**Триггерный автоматизм<br />
**Ранняя постдеполяризация<br />
**Замедленная постдеполяризация<br />
<br />
*Проведение аномального импульса<br />
**Блокада проведения<br />
**Блокады I-III степени<br />
**Механизм re-entry<br />
**Циркуляция волны возбуждения<br />
**Отражение<br />
<br />
Существует три типа автоматизма, которые могут привести к аритмии (табл. 13.1):<br />
<br />
*усиленный нормальный автоматизм встречается в тканях (АВ-узле и пучке Гиса), способных к медленной автоматической генерации импульсов, которая в нормальных условиях перекрывается более частыми импульсами из СА-узла. Нормальный автоматизм может усиливаться под влиянием лекарственных средств и заболеваний;<br />
<br />
*аномальный автоматизм возникает в тканях, неспособных в нормальных условиях к автоматической генерации импульсов (т.е. предсердной или желудочковой). В ходе патологических процессов (например, при инфаркте миокарда) аномальный автоматизм часто возникает в волокнах Пуркинье. Катехоламины могут усиливать автоматизм этого типа;<br />
<br />
*триггерный автоматизм (известный как триггерная активность) подобен аномальному автоматизму, однако здесь аберрантные импульсы генерируются предшествующим нормальным импульсом. Существуют два типа триггерной активности. Ранняя постдеполяризация (РПД) возникает во время фазы реполяризации потенциала действия (т.е. в течение фазы 2 или 3). РПД усиливается под влиянием брадикардии и лекарственных средств, увеличивающих продолжительность потенциала действия (например, антиаритмических средств класса III). Механизм, лежащий в основе РПД, неизвестен. Замедленная постдеполяризация (ЗПД) (см. рис.13.10) возникает после окончания потенциала действия (т.е. во время фазы 4). В типичных случаях ЗПД появляется как результат внутриклеточной перегрузки ионами Са2+, что может произойти в течение ОИМ, реперфузии или интоксикации дигиталисом. Перегрузка Са2+ приводит к пульсирующему высвобождению Са2+ из саркоплазматического ретикулума и генерации входящего тока (что и ведет к ЗПД), переносимого Ка+/Са2+-обменником.<br />
<br />
'''Механизм re-entry и блокада проведения — условия возникновения аритмий'''<br />
<br />
Чаще всего местом сердечной блокады является АВ-узел:<br />
<br />
*при АВ-блокаде I степени проведение через АВ-узел замедлено, что проявляется на ЭКГ в виде удлинения интервала PR;<br />
<br />
*для АВ-блокады II степени характерно отсутствие проведения некоторых импульсов в желудочки (т.е. их сокращения не происходит). На ЭКГ комплекс QRS не всегда следует за зубцом Р;<br />
<br />
*АВ-блокада III степени (полная) клинически протекает наиболее тяжело. Полностью прекращается проведение импульсов на уровне АВ-узла. Это ведет к замедлению (запаздыванию) ритма сокращений желудочков, не обеспечивающего адекватного сердечного выброса. Аберрантное проведение этого типа может демаскировать ЖЭС.<br />
<br />
'''Механизм re-entry поддерживает (и может инициировать) желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков'''<br />
<br />
Механизм re-entry — это циркуляция проведения с многократным повторным возбуждением ткани в отсутствие диастолического интервала. В 1914 г. Майне выявил условия возникновения re-entry: наличие участка однонаправленной блокады импульса, что дает возможность обратного (ретроградного) проведения с повторным возбуждением ткани в обход блока. На существование механизма reentry указывают следующие критерии:<br />
<br />
*длина проводящего пути больше, чем длина волны (со), определяемая эффективным рефрактерным периодом (ERP) и скоростью проведения (CV), т.е. (О = ERP X CV;<br />
<br />
*наличие однонаправленной блокады проведения.<br />
<br />
Однонаправленная блокада проведения может быть анатомической (как при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта) или функциональной (например, удлиненная рефрактерность, возникшая в результате ишемии); оба фактора могут быть одновременно. Re-entry может быть прервана преждевременной активацией, искусственным ускорением сердечного ритма и введением лекарственных средств. Механизм re-entry играет роль в поддержании, а возможно, и в инициации предсердной тахикардии, фибрилляции предсердий, АВ-узловой тахикардии, синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков.<br />
<br />
Существуют и другие аритмогенные механизмы (детальнее с ними можно ознакомиться, обратившись к списку литературы в конце главы).<br />
<br />
=== Лечение аритмий ===<br />
<br />
'''Автоматизм и проведение — мишени антиаритмической терапии'''<br />
<br />
Цели лечения аритмий:<br />
<br />
*восстановление ритма сердцебиений до нормы;<br />
<br />
*предотвращение рецидива аритмии;<br />
<br />
*устранение гемодинамические последствий аритмий;<br />
<br />
*снижение риска возникновения более тяжелых аритмий, таких как фибрилляция желудочков. <br />
<br />
Хотя наиболее желательной целью является восстановление нормального синусового ритма, это не всегда необходимо. Так, при фибрилляции предсердий контроль частоты сокращений желудочков — такая же важная цель лекарственной терапии, как и восстановление нормального синусового ритма. Терапию аритмий проводят лекарствами, а также используют нефармакологические методы: электрическую дефибрилляцию, хирургическое вмешательство и имплантацию искусственного водителя ритма. Значение нефармакологических способов лечения возрастает. Главная цель лекарственной терапии — восстановить синусовый ритм, не вызывая побочных эффектов. Многие лекарственные средства не отвечают полностью этой цели. Стандартные антиаритмические средства, используемые в США, перечислены в табл. 13.2. При назначении многих из этих препаратов необходим мониторинг их концентрации в плазме (см. табл. 13.2).<br />
<br />
=== Классификация антиаритмических средств, разработанная Воганом Уильямсом ===<br />
<br />
Теоретически антиаритмические лекарственные средства можно классифицировать по механизму их действия на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. Со времени открытия первого антиаритмического препарата Венкебахом в 1914 г. перечень антиаритмических средств значительно расширился, однако система классификации долгое время оставалась несовершенной. Первая система классификации, разработанная Воганом Уильямсом в 1970 г. (табл. 13.3), описывает отличительные свойства лекарственных средств, используемых в качестве антиаритмических препаратов, хотя эти свойства не обязательно соответствуют механизму действия.<br />
<br />
Предполагается, что классификация антиаритмических средств поможет выбрать необходимый для лечения препарат. Однако лишь для небольшого числа аритмий средством выбора являются лекарственные средства только одного класса. Отчасти это обусловлено тем, что лекарственные средства не всегда эффективны. Для наджелудочковых аритмий это не так существенно, поскольку если препарат неэффективен, то можно применить другой. Выбор эффективного лекарственного средства становится более сложной проблемой в случае желудочковых аритмий, т.к. они могут серьезно осложнять состояние пациента или приводить к летальному исходу. Антиаритмические средства особенно неэффективны при желудочковых аритмиях, поэтому выбор препарата часто основывается на данных последовательного тестирования способности лекарственных средств подавлять аритмии, индуцированные «запрограммированной» электростимуляцией желудочков у данного пациента в условиях клиники. Проведенные исследования показывают, что этот метод — не очень хороший предиктор улучшения выживаемости в отдаленном периоде. Тем не менее его продолжают использовать как ориентир при выборе терапии. Для профилактики желудочковых аритмий часто используют комбинацию антиаритмических средств разных классов. Наиболее важный нефармакологический метод лечения жизнеугрожающих желудочковых аритмий — применение автоматического имплантируемого дефибриллятора (АИД).<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td colspan="3"><br />
<p>Таблица 13.2 Средняя концентрация в плазме и пути введения антиаритмических средств, используемых в США</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные</p><br />
<p>средства</p></td><td><br />
<p>Средняя эффективная концентрация в плазме (мкг/мл)</p></td><td><br />
<p>Путь</p><br />
<p>введения</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Дизопирамид</p></td><td><br />
<p>3</p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лидокаин</p></td><td><br />
<p>3</p></td><td><br />
<p>в/в</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Прокаинамид</p></td><td><br />
<p>7</p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Хинидин</p></td><td><br />
<p>4</p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Мексилетин</p></td><td><br />
<p></p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Токаинид</p></td><td><br />
<p>7</p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Фенитоин</p></td><td><br />
<p>15</p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Флекаинид</p></td><td><br />
<p>0,7</p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Энкаинид</p></td><td><br />
<p>0,75</p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Пропафенон</p></td><td><br />
<p>1,5</p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Бретилий</p></td><td><br />
<p>1</p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Амиодарон</p></td><td><br />
<p>1,5</p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Верапамил</p></td><td><br />
<p>0,1</p></td><td><br />
<p>в/в, п/о</p></td></tr><br />
</table><br />
в/в — внутривенно; п/о — перорально.<br />
<br />
Таблица 13.3 Классификация антиаритмических средств, разработанная Воганом Уильямсом<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Класс</p></td><td><br />
<p>Тип лекарственного средства</p></td><td><br />
<p>Электрофизиологическое действие</p></td><td><br />
<p>Примеры</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>la</p></td><td><br />
<p>Блокатор Nа<sup>+</sup>-каналов, блокирует также К<sup>+</sup>-каналы</p></td><td><br />
<p>Блокирует проведение, повышает ERP</p></td><td><br />
<p>Хинидин</p><br />
<p>Дизопирамид</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>lb</p></td><td><br />
<p>Блокатор Nа<sup>+</sup>-каналов; более эффективны при высокой частоте</p></td><td><br />
<p>Блокирует проведение, снижает ERP</p></td><td><br />
<p>Лидокаин</p><br />
<p>Мексилетин</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ic</p></td><td><br />
<p>Блокатор Nа<sup>+</sup>-каналов; эффект не зависит от частоты</p></td><td><br />
<p>Блокирует проведение, не влияет или повышает ERP</p></td><td><br />
<p>Флекаинид</p><br />
<p>Энкаинид</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>II</p></td><td><br />
<p>Антагонист β-адренорецепторов</p></td><td><br />
<p>Снижает автоматизм синусового узла, симпатолитическая активность</p></td><td><br />
<p>Пропранолол</p><br />
<p>Соталол</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>III</p></td><td><br />
<p>Препарат, увеличивающий продолжительность потенциала действия</p></td><td><br />
<p>Не влияет на проведение, замедляет реполяризацию</p></td><td><br />
<p>Бретилий</p><br />
<p>Амиодарон</p><br />
<p>Соталол</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>IV</p></td><td><br />
<p>Антагонист Са<sup>2+</sup></p></td><td><br />
<p>Замедляет скорость проведения в АВ-узле</p></td><td><br />
<p>Верапамил</p><br />
<p>Дилтиазем</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Классификация, разработанная Воганом Уильямсом, не помогает выбрать лекарственное средство, основываясь на механизме его действия. Так, РПД и re-entry могут быть мишенями для лекарственной терапии, однако препараты (в том числе и некоторые антиаритмические) могут содействовать появлению аритмии (проаритмии). Преобладающий эффект (про- или антиаритмический) лекарственного средства зависит от конкретного заболевания и дозы лекарства. В экспериментах на животных можно вызвать РПД с помощью антиаритмических средств класса III, но удается предотвратить reentry, применяя те же самые препараты. Лекарственные средства класса I содействуют возникновению re-entry, замедляя скорость проведения, и блокируют re-entry, превращая однонаправленную блокаду проведения в двунаправленную. Таким образом, сложно предсказать, каким будет конечный эффект антиаритмического средства — положительным или отрицательным.<br />
<br />
'''Механизм действия антиаритмических средств класса I на молекулярном уровне заключается в блокаде Nа+-каналов сердца'''<br />
<br />
Доминирующим молекулярным механизмом действия лекарственных средств класса I является блокада Nа+-каналов. Это приводит к блокаде входящего (деполяризующего) тока Na+ (клеточное действие). Механизм антиаритмической активности на тканевом уровне менее ясен, однако эксперименты на животных показали, что превращение однонаправленной блокады в двунаправленную способно предотвратить возникновение re-entry. Некоторые лекарства класса I обладают также дополнительным молекулярным эффектом, т.е. блокируют К+-каналы и, соответственно, реполяризующие токи К+. Это удлиняет эффективный рефрактерный период и может способствовать действию средств на re-entry (см. ранее).<br />
<br />
Хинидин, идентифицированный Фреем в 1918 г., был первым антиаритмическим средством. С тех пор были синтезированы многие другие лекарственные средства класса I.<br />
<br />
В конце 1970-х гг. антиаритмические средства были подразделены Харрисоном на 3 группы в зависимости от их действия на эффективный рефрактерный период желудочков (см. табл. 13.3). Все препараты класса I обладают общим свойством замедлять желудочковое проведение (что проявляется на ЭКГ широким комплексом QRS). Хинидин относят к лекарственным средствам группы Iа — он увеличивает интервал QJ (поскольку блокирует токи К+), а также замедляет проведение в терапевтических дозах. У хинидина, как и у других препаратов класса Iа, отсутствует избирательность действия на Na+- и К+-каналы, поэтому в настоящее время некоторые исследователи приписывают антиаритмические эффекты хинидина не блокаде Na+-Ka-налов, а его способности расширять интервал QT путем блокады К+-каналов сердца. Этот факт служит иллюстрацией того, что классификация лекарственных средств, разработанная Воганом Уильямсом, не всегда точно описывает молекулярный механизм действия, а позволяет лишь определить его на тканевом уровне.<br />
<br />
Стандартная пероральная доза хинидина варьирует от 200 до 300 мг каждые 3-4 час вследствие индивидуальных различий фармакокинетики. Хинидин используют при терапии фибрилляции и трепетания предсердий (восстановление синусового ритма), синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта и желудочковой тахикардии, однако он не является препаратом первой линии. Подобно другим препаратам группы Iа, хинидин не снижает частоту внезапной сердечной смерти (т.е. фибрилляции желудочков) после ОИМ. Его атропиноподобные эффекты могут вызвать синусовую тахикардию. Предполагают, что менее частый побочный эффект — хинидино-вый обморок — возникает в результате индуцированной хинидином ЖТ torsades de pointes, особенно у пациентов с гипокалиемией, и может быть связан с расширением QT под влиянием хинидина. Метаанализ (см. главу 3) показывает, что назначение хинидина для лечения предсердных аритмий может повысить вероятность внезапной сердечной смерти. При использовании хинидина характерным (30% случаев) является раздражение ЖКТ, в более редких случаях появляется синдром «хинхонизма» (глухота, шум в ушах, неясное зрение, приливы крови и тремор). Хинидин повышает концентрацию дигоксина в крови, потенциально приводя к нежелательному лекарственному взаимодействию. Вместе с другими лекарственными средствами класса Iа хинидин противопоказан пациентам с АВ-блокадой, удлинением интервала QT или ЖТ torsades de pointes в анамнезе.<br />
<br />
'''Побочные эффекты хинидина'''<br />
<br />
*Тошнота<br />
<br />
*Лихорадка<br />
<br />
*Обморок<br />
<br />
*Гемодискразия<br />
<br />
*ЖТ torsades de pointes<br />
<br />
Прокаинамид обладает сходными с хинидином электрофизиологическими и фармакологическими свойствами. Отличия состоят в более быстрой абсорбции при пероральном приеме, а также доступности препаратов для в/в и в/м введения. Его активный метаболит, N-ацетилпрокаинамид, обладает относительно избирательными антиаритмическими свойствами, характерными для класса III. В отличие от хинидина, прокаинамид в США разрешен для лечения только желудочковых, но не наджелудочковых аритмий. Его применяют в качестве препарата первой линии, нацеленной на подавление и профилактику желудочковой тахикардии, особенно при в/в введении в неотложных случаях. Отсутствуют данные о том, что прокаинамид снижает смертность от фибрилляции желудочков после ОИМ. Необходимость частого введения прокаинамида вследствие его быстрого метаболизма нередко является причиной нарушения пациентом схемы лечения, что может ослабить терапевтический эффект.<br />
<br />
Побочные эффекты со стороны ЖКТ такие же, как при использовании хинидина. Прокаинамид может вызвать лейкопению и агранулоцитоз (иногда приводящий к летальному исходу), поэтому рекомендуется мониторинг числа клеток крови в первые 12 нед терапии. Редко встречаются тромбоцитопения и положительный тест Кумбса. Длительное применение (> 6 мес) ассоциировано с развитием волчаночноподобного синдрома, который отличается от системной красной волчанки лишь отсутствием поражения почек, меньшей тяжестью и более высокой обратимостью.<br />
<br />
'''Дизопирамид''', лекарственное средство класса Iа, сходен с хинидином по свойствам и показаниям для применения. Он оказывает особенно выраженные атропиновые эффекты. Антихолинергическое побочное действие включает неясное зрение, сухость во рту и задержку мочи у пожилых мужчин. Преимущество дизопирамида перед хинидином состоит в том, что отсутствует его нежелательное взаимодействие с дигоксином.<br />
<br />
'''Этмозин''' (известный также как морицизин) относят к антиаритмическим средствам класса Iа. При ежедневном пероральном приеме в дозе 600-900 мг вызывает дозозависимое снижение частых ЖЭС и уменьшает частоту возникновения неустойчивой и устойчивой желудочковой тахикардии у пациентов с органическими заболеваниями сердца или без таковых. В клинических исследованиях было установлено, что этмозин, подобно ди-зопирамиду, пропранололу и хинидину, в исследованных дозах обладает антиаритмической активностью, которая сохранялась при длительном применении. Этмозин может оказаться эффективным в случаях, когда другие антиаритмические средства не дают положительного эффекта, являются непереносимыми и/или противопоказаны. Однако этот препарат не нашел широкого применения.<br />
<br />
'''Лидокаин''' — прототипичное антиаритмическое средство класса lb. От других представителей этого класса он отличается тем, что предназначен исключительно для в/в введения и поступает в сердце в высоких концентрациях. Быстрый метаболизм лидокаина в печени делает его пероральное применение неприемлемым. Лидокаин мало влияет на нормальную ЭКГ, что характерно для лекарственных средств класса lb. Его электрофизиологические эффекты избирательно проявляются в случае ишемии миокарда и желудочковой тахикардии. Многие годы его использовали в ранней фазе ОИМ для снижения частоты возникновения фибрилляции желудочков. Однако, несмотря на его способность снижать частоту ЖЭС и даже фибрилляцию желудочков в этих условиях, лидокаин не оказывает благоприятного влияния на выживаемость в отдаленном периоде. При передозировке он действует на нервную систему, вызывая парестезии и судороги. Это особенно опасно для пациентов с гипотензией, у которых ослаблен кровоток через печень, что снижает элиминацию лидокаина. Для безопасного применения лидокаина необходим мониторинг терапии. Внутривенный способ введения обусловливает использование лидокаина при неотложной помощи, а не в качестве поддерживающей терапии. Также лидокаин используют как [[Местные анестетики|местный анестетик]].<br />
<br />
'''Мексилетин''' представляет собой антиаритмическое средство класса lb, активное при пероральном приеме. Ранее его использовали как антиконвульсант. Его применение ограничено исключительно подавлением ЖЭС и желудочковой тахикардии. Мексилетин не влияет на выживаемость после ОИМ, как и другие препараты класса lb. Неврологические побочные эффекты, не являющиеся строго дозозависимыми, носят общий характер (головокружение, парестезии, атаксия и тремор).<br />
<br />
Благодаря своим фармакокинетическим свойствам мексилетин взаимодействует с антацидами, которые повышают желудочную абсорбцию мексилетина. Из-за незначительного связывания мексилетина с белками плазмы не происходит вытеснения лекарственных средств, обладающих высокой степенью связываемости с белками плазмы. Комбинация мексилетина с антагонистом β1адренорецепторов более эффективна, чем использование каждого из препаратов в отдельности, что позволяет снизить их дозы при подавлении желудочковых аритмий.<br />
<br />
'''Токаинид''' — антиаритмическое средство класса lb, активное при пероральном применении. Используют реже, чем мексилетин.<br />
<br />
'''Фенитоин''' представляет собой антиконвульсант, активный при пероральном применении, обладающий антиаритмическими свойствами лекарственных средств класса lb (например, лидокаина). Общие и антиконвульсивные свойства фенитоина представлены в главе 8. Как антиаритмическое средство фенитоин используют для лечения желудочковых аритмий, аритмий, индуцированных передозировкой дигиталиса, и ЖТ torsades de pointes.<br />
<br />
'''Флекаинид''' — прототипичное антиаритмическое средство класса Iс, характерными свойствами которого являются высокая активность и избирательность действия на Na+-каналы с медленной диссоциацией лекарства из них. Это вызывает определенные электрокардиографические эффекты (расширение QRS), связанные с замедленным проведением в нормальной ткани сердца при нормальной частоте сердцебиений (потенциально это опасно; см. далее). Флекаинид используют исключительно для лечения наджелудочковых аритмий (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание и фибрилляция предсердий). Он противопоказан пациентам с органическими заболеваниями сердца. Основанием для этого послужили результаты исследования Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), показавшие, что флекаинид способен удваивать вероятность летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда (рис. 13.11).<br />
[[Image:Ph_13_11.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.11]]<br />
''Рис. 13.11 Выживаемость пациентов по данным исследований с применением лекарственных средств, подавляющих аритмию. Обратите внимание, что пациенты были распределены на группы рандомизированным слепым методом и причиной летального исхода в каждом случае было заболевание сердца, п — число пациентов.''<br />
<br />
Предполагают, что этот побочный эффект обусловлен главным образом парадоксальным про-аритмическим действием: препарат подавляет не летальные ЖЭС, однако способствует возникновению аритмий (особенно фибрилляции желудочков), приводящих к летальному исходу. В настоящее время считают, что это происходит вследствие замедленного проведения в здоровых участках желудочка. Другие побочное эффекты флекаинида несущественны.<br />
<br />
Энкаинид относится к лекарственным средствам класса Iс, сходным по своим свойствам и риску развития проаритмий с флекаинидом.<br />
<br />
Пропафенон представляет собой мало используемый препарат класса Iс. По фармакологическим и проаритмическим свойствам сходен, по-видимому, с флекаинидом и энкаинидом. В исследовании CAST пропафенон не оценивали, поэтому сложно судить о строгом противопоказании к его применению при органических заболеваниях сердца и инфаркте миокарда. Пропафенон обладает слабой активностью антагониста β1адренорецепторов, которая может нейтрализовать проаритмические эффекты.<br />
<br />
Таким образом, лекарственные средства класса I имели широкое применение, однако вследствие увеличения данных об их ограниченной эффективности в настоящее время их используют гораздо реже. Можно считать, что мексилетин, хинидин, дизопирамид и прокаинамид одинаково эффективны как средства, подавляющие желудочковые аритмии. Ни одно из лекарственных средств класса I не уменьшает вероятности летального исхода после ОИМ, и многие из них являются проаритмическими.<br />
<br />
'''При действии антиаритмических средств класса II снижается активность симпатической нервной системы'''<br />
<br />
Антагонисты β-адренорецепторов (β-блокаторы) относят к числу наиболее широко применяемых лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Их использование в качестве антиаритмических средств весьма ограничено по сравнению с терапевтическим применением при гипертензии, стенокардии и застойной сердечной недостаточности (ЗСН). В экспериментах на животных норэпинефрин и эпинефрин способны вызывать или усиливать аритмии, стимулируя β1, β2- и a1-адренорецепторы миокарда. Неадекватная активация адренорецепторов сердца (особенно β1) может способствовать развитию аритмогенеза, хотя это происходит лишь в период физической нагрузки или во время эмоционального стресса (когда тонус симпатической нервной системы высокий) либо у лиц с заболеваниями сердца. Прототипичным лекарственным средством класса II является пропранолол, неселективный β1 и β2-антагонист. β1-Антагонизм считают молекулярным механизмом действия антиаритмических средств класса II, хотя свой вклад также может вносить β2- и даже a1-антагонизм. Метопролол и эсмолол — кардиоселективные средства класса II, т.е. они являются сравнительно избирательными β1антагонистами (избирательность не 100% и уменьшается при повышении дозы).<br />
<br />
Лекарственные средства класса II, в частности пропранолол, применяют с целью подавления фибрилляции и трепетания предсердий, связанных с физической нагрузкой и эмоциональным стрессом. Установлено, что некоторые β-блокаторы уменьшают смертность среди пациентов с инфарктом миокарда — преимущество, которое отсутствует при использовании антиаритмических средств любого другого класса. Такое благоприятное действие β-блокаторов может быть не связано с подавлением аритмии. Дозы, способы применения и побочные эффекты антагонистов βадренорецепторов см. далее («Стенокардия»).<br />
<br />
'''Заболевания, при которых следует избегать применения β-блокаторов'''<br />
<br />
*Астма<br />
<br />
*[[Сахарный диабет - действие инсулина|Сахарный диабет]] с гипогликемическими реакциями<br />
<br />
*Тяжелая перемежающаяся хромота<br />
<br />
'''Побочные эффекты пропранолола'''<br />
<br />
*Брадикардия<br />
<br />
*[[Депрессия]]<br />
<br />
*Утомляемость<br />
<br />
*Холодные конечности<br />
<br />
'''Антиаритмические эффекты лекарственных средств класса III связаны с увеличением продолжительности потенциалов действия'''<br />
<br />
Увеличение продолжительности потенциалов действия сердца антиаритмическими средствами класса III проявляется на ЭКГ удлинением интервала QT. Это ведет к подавлению re-entry, хотя может усилить РПД (см. ранее). Таким образом, возможны и анти-, и проаритмические эффекты в зависимости от механизма возникновения аритмии (РПД или re-entry). Бретилий, амиодарон, соталол (являющийся также β-блокатором), d-соталол (не β-блокатор) и дофетилид относят к препаратам класса III.<br />
<br />
Бретилий — самое старое, но наименее эффективное средство класса III. Его адренергические нейронблокирующие эффекты свидетельствуют об отсутствии молекулярной избирательности и объясняют его побочные эффекты, например гипотензию.<br />
<br />
Амиодарон был предложен в качестве коронарного вазодилататора, а его антиаритмические эффекты были обнаружены случайно. Хотя амиодарон обычно относят к антиаритмическим средствам класса III, он также блокирует Na+- и Са2+-каналы и в некоторой степени a-адренорецепторы. Он способен снижать экспрессию β1-адренорецепторов в миоцитах сердца, однако прямо с этими рецепторами не взаимодействует. Такое отсутствие селективности означает, что его молекулярные механизмы действия неясны и классификация его как препарата класса III вызывает сомнения. При в/в введении действие наступает довольно быстро (в течение 1 час), однако при пероральном применении его следует назначать по крайней мере за 3 нед до появления ожидаемого терапевтического эффекта. Т1/2 амиодарона очень длителен (> 50 сут), в связи с чем невозможно быстро повлиять на действие препарата путем изменения дозы.<br />
<br />
Показано, что амиодарон эффективен в случае предсердных и желудочковых аритмий. Он намного эффективнее хинидина, препарата класса II, а также верапамила и дигиталиса подавляет пароксизмальную наджелудочковую тахикардию, связанную с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта. Его эффективность при наджелудочковой тахикардии повышается при использовании в комбинации с дигоксином, хотя необходимо соблюдать осторожность, т.к. концентрация дигоксина в сыворотке быстро повышается в результате лекарственного взаимодействия.<br />
<br />
Сочетание с антиаритмическими средствами класса IV может оказаться благоприятным при лечении тяжелой наджелудочковой тахикардии, однако необходимо принять меры, чтобы избежать АВ-блокады. Амиодарон способен предотвращать внезапную сердечную смерть, но побочные эффекты делают его длительное применение опасным. Одно из преимуществ амиодарона перед β-блокаторами — отсутствие противопоказаний для пациентов с общими заболеваниями, например астмой, диабетом, заболеванием коронарных артерий или почечной недостаточностью. В настоящее время амиодарон — наиболее распространенное антиаритмическое средство при жизнеугрожающих желудочковых аритмиях. Клинические исследования с участием реанимированных и переживших фибрилляцию желудочков пациентов показали, что амиодарон уступает автоматическому имплантируемому дефибриллятору по показателю 3-летней выживаемости. В более позднем исследовании с участием пациентов с дилатационной кардиомиопатией применяли следующую схему введения амиодарона: 400 мг 2 раза в день в течение 1 нед, затем 400 мг/сут в течение 51 нед и далее 300 мг/сут. Исследование было остановлено, поскольку результаты получить не удалось. Выживаемость пациентов без аритмии, при приеме амиодарона была выше, чем при использовании АИД (аритмии устранялись, но не предотвращались), а общая смертность за 4 года была одинаковой независимо от способа лечения — амиодароном или АИД. В исследовании MADIT II применение АИД улучшало выживаемость по сравнению со стандартной терапией амиодароном. Более широкое использование амиодарона, чем АИД, при их сходной эффективности отчасти объясняется более простым способом применения. Пациенты предпочитают принимать препарат, а не подвергаться хирургическому вмешательству для имплантации устройства.<br />
<br />
Действие амиодарона на функции щитовидной железы сложное и терапевтически важное; у 14-18% пациентов отмечены гипер- или гипотиреоз. В печени амиодарон ингибирует 5-дейодиназную активность типа I фермента, дейодинирующего гормон щитовидной железы Т4, превращая его в Т3. В результате у эутиреоидных индивидов в сыворотке повышается концентрация Т4 и снижается уровень Т3. Амиодарон способен также изменять содержание TSH в сыворотке. Дозы выше 400 мг/сут повышают концентрацию TSH, которая затем возвращается к норме. Амиодарон может прямо влиять на синтез и секрецию TSH гипофизом. В ходе длительного лечения амиодароном у клинически эутиреоидных пациентов может произойти умеренное повышение или снижение концентрации TSH в сыворотке, что отражает состояние гипо- или гипертиреоза соответственно. Амиодарон снижает также число β-адренорецепторов и эффект Т3 на них. Кроме того, амиодарон вызывает снижение в печени транскрипции отвечающего на Т3 гена, который кодирует рецепторы липопротеинов низкой плотности и уменьшает экспрессию рецепторов гормонов щитовидной железы. Индуцированный амиодароном тиреотоксикоз встречается чаще в географических областях со сниженным уровнем употребления йода, тогда как гипотиреоз более распространен в местностях, где количество принимаемого йода в норме. Индуцированный амиодароном тиреотоксикоз типа II представляет собой деструктивный тиреоидит, приводящий к высвобождению переформированных тиреоидных гормонов из поврежденных фолликулярных клеток щитовидной железы. Это наиболее распространенная форма тиреотоксикоза, индуцированного амиодароном, в областях с нормальным содержанием йода в пище. Поскольку амиодарон назначают по жизненно важным показаниям (при аритмии), следует избегать прекращения его приема. Альтернативный подход состоит в лечении тиреотоксикоза типа II преднизоном в дозе 30-40 мг (или равноценным препаратом) в течение 3 мес, а тиреотоксикоза типа I — метимазолом и перхлоратом калия в течение 30-40 сут. Часто трудно отдать предпочтение одному из этих препаратов, в этом случае можно использовать тионамид, перхлорат калия и глюкокортикостероиды. Если отмена амиодарона недопустима, а лечение не дает эффекта, может потребоваться тиреоидэктомия. У некоторых пациентов индуцированный амиодароном гипотиреоз включает аутоиммунный компонент и ассоциирован с тиреоидитом Хашимото (установленный фактор риска). Он встречается чаще тиреотоксикоза и лучше поддается лечению (с помощью Т4).<br />
<br />
Считают, что используемые в клинике лекарственные средства класса III обладают общим молекулярным механизмом действия, т.е. блокируют К+-каналы сердца. Однако другие эффекты на молекулярном уровне могут вести к удлинению потенциалов действия. Эти эффекты включают агонизм к a1-адренорецепторам и подавление инактивации Na+-каналов, которое может способствовать молекулярному механизму действия ибутилида — препарата, применяемого в США для лечения наджелудочковой тахикардии.<br />
<br />
DL-соталол (обычно его называют просто соталол) относят к препаратам, сочетающим свойства лекарственных средств классов II и III. Он является блокатором β-адренорецепторов и К+-каналов. С этого препарата в 1980-х гг. началось активное применение более избирательно действующих (чистых) лекарственных средств. Предпосылкой послужило предположение: чем выше избирательность, тем сильнее эффект.<br />
<br />
Применение препаратов класса III второго поколения началось с d-соталола — оптического изомера соталола, который действует на К+-каналы как препарат класса III, не влияя на адренергические (β1рецепторы. Он был первым чистым и сильнодействующим лекарственным средством класса III, не влияющим на К+-каналы в субмикромолярных концентрациях. Несмотря на это, он менее эффективен, чем DL-соталол, при лечении наджелудочковых аритмий и противопоказан пациентам с инфарктом миокарда. В клиническом исследовании Survival With Oral D Sotalol (SWORD) было показано, что этот препарат увеличивает смертность после инфаркта миокарда. Большинство используемых в настоящее время лекарственных средств класса III (например, дофетилид и клофилиум) избирательно блокируют изоформу замедленного реполяризующего быстрого тока — IКr. Это важный реполяризующий ток К+ в предсердиях и желудочках. К этим средствам относят и амиодарон (хотя он блокирует другие, не К+-каналы и рецепторы; см. ранее). Иные лекарственные средства класса III влияют на IКr и другие токи К+, воздействуя на каналы, ответственные за проведение кратковременного выходящего тока К+ (Ito; тедисамил), входящего тока К+ (IК1; терикалант) или АТФ-зависимого тока К+ (IК(атф); глибурид). Ни одно из этих лекарственных средств не используют в клинике из-за их побочных эффектов. Опасение, что ЖТ torsades de pointes может быть побочным эффектом, свойственным препаратам класса III, привело к тому, что большинство IКг-избирательных лекарственных средств класса III второго поколения (так же как большинство неселективных блокаторов К+-каналов) было изъято из обращения. Исключение составляет дофетилид, все еще широко используемый в клинике исключительно для лечения предсердных аритмий.<br />
<br />
'''Побочные эффекты амиодарона'''<br />
<br />
*Нарушения функций щитовидной железы<br />
<br />
*Отложение в роговице<br />
<br />
*Легочные заболевания<br />
<br />
*Кожная пигментация<br />
<br />
'''Побочные эффекты верапамила'''<br />
<br />
*Брадикардия<br />
<br />
*Тошнота и рвота<br />
<br />
*Запоры<br />
<br />
'''Антиаритмические средства класса IV являются антагонистами Са2+'''<br />
<br />
Блокаторы Са2+-каналов (Са2+-антагонисты) представляют собой лекарственные средства, блокирующие Са2+-каналы L-типа. Существует три типа препаратов этого класса, для которых прототипичными являются верапамил (фенетилалкиламиновое производное папаверина), дилтиазем (производное бензотиазепина) и нифедипин (производное 1,4-дигидропиридина). Эти средства используют для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертензию, стенокардию (все три типа препаратов) и аритмии (только верапамил и дилтиазем).<br />
<br />
Верапамил является прототипичным антиаритмическим средством класса IV (табл. 13.4). Его эффекты:<br />
<br />
*снижение скорости проведения в АВ-узле;<br />
<br />
*снижение частоты импульсов в СА-узле;<br />
<br />
*отрицательный инотропный эффект;<br />
<br />
*расширение коронарных и периферических сосудов.<br />
<br />
Дилтиазем обладает сходными с верапамилом фармакологическими свойствами. Оба антиаритмических средства применяют для лечения наджелудочковых аритмий. Клинические исследования антагонистов Са2+ с участием пациентов с заболеванием коронарных артерий не выявили эффективной супрессии желудочковых аритмий или снижения смертности. В связи с вазоселективной природой этих лекарственных средств максимальные безопасные дозы оказались недостаточными для подавления желудочковых аритмий. Несмотря на то что верапамил и дилтиазем оказывают достаточно выраженный эффект на АВ-узел и, в отличие от дигидропиридинов, обладают высокой сосудистой избирательностью, они не вызывают антиаритмический эффект. Механизмы избирательности действия антагонистов Са2+ на сосуды см. далее («Стенокардия»).<br />
<br />
'''Аденозин как антиаритмическое средство выпадает из классификации, разработанной Воганом Уильямсом'''<br />
<br />
Аденозин неактивен при пероральном приеме, однако может быть чрезвычайно эффективным, если его вводят в/в при лечении пароксизмальной наджелудочковой узловой тахикардии. Он имеет крайне короткий Т1/2, исчисляемый секундами, и его эффекты блокируют часто используемые препараты (теофиллин) и кофеин. Он является агонистом на уровне А1рецепторов аденозина в СА- и АВ-узле и предсердиях. После стимуляции рецепторов запускается каскад с активацией ингибирующего G-белка (Gi), который ведет к подавлению активности аденилилциклазы и другим эффектам, опосредуемым Gi, включая ослабление токов Са2+-каналов L-типа. Активация А1-рецепторов приводит к открытию К+-каналов, на которые действует ацетилхолин посредством того же трансдуцирующего каскада. Поскольку эти каналы отсутствуют в желудочках, указанные механизмы действия аденозина не влияют на желудочковые аритмии. Эффекты аденозина на тканевом уровне — гиперполяризация и уменьшение продолжительности потенциалов действия, что ведет к прекращению re-entry. Этим объясняются возможные эффекты: замедление желудочкового ритма во время фибрилляции предсердий, прекращение синусовой реципрокной тахикардии (редкое расстройство re-entry в СА-узле), прекращение пароксизмальной наджелудочковой тахикардии с re-entry через АВ-узел и устранение синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, включая ретроградное проведение через АВ-узел (однако в последнем случае предпочтительнее применять препараты классов Iа и Iс, т.к. аденозин может увеличить тахикардию вследствие способности укорачивать предсердный рефрактерный период). Кроме того, посредством менее изученных механизмов стимуляция A1-рецепторов аденозином активирует КАТФ-каналы, что объясняет антиишемические эффекты аденозина в желудочках, отмеченные в доклинических исследованиях.<br />
<br />
Таблица 13.4 Основные антагонисты Са2+, используемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний<br />
<br />
'''Побочные эффекты аденозина'''<br />
<br />
*Ускорение тахикардии при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта<br />
<br />
*Фибрилляция предсердий при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта<br />
<br />
*Бронхоспазм и гипотензия<br />
<br />
Аденозин может вызывать бронхоспазм у пациентов с астмой, поэтому таким пациентам этот препарат противопоказан.<br />
<br />
CVT-510 (текаденосон) — избирательный А1агонист, проходящий клинические исследования как средство лечения наджелудочковой тахикардии. Он обладает большей избирательностью по отношению к АВ-узлу, чем аденозин.<br />
<br />
Существует 4 типа рецепторов аденозина: A1, А2А, А2В и А3. Активация А2А-рецепторов коронарных сосудов вызывает их расширение, однако в клинической практике (например, при стенокардии) этот эффект не используют.<br />
<br />
'''Сердечные гликозиды дигиталиса используют главным образом для лечения сердечной недостаточности с дополнительным антиаритмическим эффектом'''<br />
<br />
Дигиталис применяют для лечения предсердных аритмий. Механизм его действия необычен. Предсердные аритмии могут так ускорить желудочковый ритм, что он станет слишком быстрым для эффективного диастолического наполнения, и сердечный выброс уменьшается. Дигиталис превращает трепетание предсердий в фибрилляцию за счет укорочения рефрактерного периода предсердий, но в действительности он замедляет желудочковый ритм, воздействуя на АВ-узел (рис. 13.12).<br />
[[Image:Ph_13_12.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.12]]<br />
''Рис. 13.12 Необычный механизм, посредством которого дигиталис устраняет наджелудочковую тахикардию. (1) Дигиталис удлиняет рефрактерный АВ-период, вызывая высвобождение ацетилхолина блуждающим нервом. (2) Это вызывает АВ-блокаду 2 : 1.(3) Дигиталис также укорачивает рефрактерный период предсердий, усиливая наджелудочковую тахикардию. (4) Это углубляет АВ-блокаду (т.к. время АВ-восстановления снижено). (5) Возникает АВ-диссоциация, приводящая к восстановлению более безопасного желудочкового ритма. АВ — атриовентрикулярный.''<br />
<br />
Как только желудочковый ритм стабилизируется, фибрилляция предсердий может быть устранена с помощью электроразряда. Однако в зависимости от предполагаемой длительности фибрилляции предсердий может оказаться необходимым предварительное введение пациенту гепарина или варфарина: при фибрилляции предсердий (особенно хронической) вследствие стаза в полости предсердий может образоваться тромб, который после восстановления синусового ритма может быть вытолкнут в сосудистое русло и вызвать инсульт. Дигиталис нельзя использовать при желудочковой тахикардии, вызванной синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, т.к. дополнительный путь проведения позволяет желудочкам «следовать» за предсердиями и фибриллировать. Антиаритмическим средством выбора служит сердечный гликозид дигоксин.<br />
<br />
Классификация антиаритмических лекарственных средств «Сицилианский гамбит», предложенная Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology, представляет собой подход, альтернативный классификации, разработанной Воганом Уильямсом (рис. 13.13). Неясно, дает ли эта классификация более правильное и точное описание механизма действия антиаритмических средств, поэтому классификация, разработанная Воганом Уильямсом, все еще остается ведущей.<br />
[[Image:Ph_13_13.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.13]]<br />
''Рис. 13.13 Классификация антиаритмических средств «Сицилианский гамбит». Это альтернативная классификация антиаритмических средств, предложенная Task Force of the Working Croup on Antiarrhythmias of the European Society of Cardiology. Ha этой схеме представлено действие разнообразных антиаритмических средств на ионные каналы, рецепторы и ионные насосы. If — активированный гиперполяризацией ток; М2 — мускариновые рецепторы подтипа 2; Р — пуринергические рецепторы [Circulation 1991; 84: 1831. Copyright 1994 American Heart Association].''<br />
== Стенокардия ==<br />
<br />
Существует ряд заболеваний, при которых кровоток в одной или нескольких коронарных артериях становится недостаточным. Возникающая в результате региональная (локальная) ишемия миокарда может вызвать характерные боли в груди, хотя боль может и отсутствовать (бессимптомная ишемия). Различают несколько типов стенокардии. Наиболее распространенная стенокардия (являющаяся симптомом, а не заболеванием) характеризуется пароксизмальными болями в грудной клетке (особенно в загрудинной области), возникающими в результате эпизодов ишемии в миокарде желудочков. Ишемия миокарда обусловлена непроходимостью (окклюзией) коронарной артерии. Окклюзия может быть частичной или полной, временной, длящейся несколько минут, или постоянной, приводящей к гибели тканей посредством некроза или апоптоза.<br />
<br />
Ишемия миокарда может возникнуть в результате:<br />
<br />
*фиксированной частичной окклюзии артерии или артерий атеромой или другим патологическим процессом;<br />
<br />
*аномального спазма артерий;<br />
<br />
*тромбоза.<br />
<br />
Если ишемия миокарда тяжелая и длится достаточно долго, наступает гибель тканей (инфаркт или апоптоз). Бессимптомные формы ишемии потенциально более опасны, чем другие. Пациент чувствует себя хорошо, т.к. боли в груди нет, но этот болевой сигнал свидетельствует о необходимости терапевтического вмешательства.<br />
<br />
'''Стенокардия возникает в результате дисбаланса между кровоснабжением миокарда и его потребностью в кислороде'''<br />
<br />
Стенокардию часто вызывают или усиливают физические нагрузки, эмоции, прием пищи и охлаждение. Характерно для заболевания улучшение состояния при переходе к покою. Индуцирующие стенокардию стимулы приводят к повышению нагрузки на сердце и, соответственно, требуют усиления коронарного кровотока. Если такое усиление не может произойти, возникает ишемия. Таким образом, стенокардию следует рассматривать как проявление несоответствия между коронарным кровоснабжением и потребностью в его повышении. Возможные причины этого перечислены в табл. 13.5.<br />
<br />
'''Нестабильная стенокардия обычно ассоциирована с патологическими изменениями атеросклеротических бляшек в коронарных артериях'''<br />
<br />
Нестабильная стенокардия (по типу нарастания) возникает внезапно при покое или минимальной физической активности, ее частота и тяжесть нарастают, и она нередко предшествует ОИМ. Очень часто нестабильная стенокардия отражает патологические изменения в коронарной артерии, связанные с агрегацией тромбоцитов и анатомией атеросклеротических бляшек. Лечение направлено на облегчение боли и предупреждение дальнейшего прогрессирования коронарных поражений.<br />
<br />
Таблица 13.5 '''Расстройства, вызывающие стенокардию'''<br />
<br />
*Коронарный артериосклероз<br />
<br />
*Преходящая агрегация тромбоцитов и коронарный тромбоз<br />
<br />
*Коронарный артериоспазм<br />
<br />
*Сужение коронарных сосудов после адренергической стимуляции<br />
<br />
*Накопление сильнодействующих вазоконстрикторов в участках повреждения эндотелия<br />
<br />
Таблица 13.6 '''Клинические признаки вариантной стенокардии'''<br />
<br />
*Подъем сегмента ST во время боли в груди<br />
<br />
*Боль в одно и то же время суток (раннее утро)<br />
<br />
*Боль в груди сопровождается желудочковой аритмией<br />
<br />
*Боль в груди в состоянии покоя<br />
<br />
*Нитроглицерин устраняет боль в груди и подъем сегмента ST<br />
<br />
'''Вариантная стенокардия и синдром X— редкие формы стенокардии'''<br />
<br />
Вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала) ассоциирована с коронарными артериями, фиксированная окклюзия которых отсутствует. Вариантная стенокардия возникает в состоянии покоя, не вызывается физической нагрузкой и обусловлена спазмом коронарных артерий. Клинические признаки вариантной стенокардии отличаются от клинической картины типичной стенокардии (табл. 13.6). Синдром X также относится к стенокардии при кажущемся нормальным состоянии коронарных артерий, хотя его клиническое значение неясно.<br />
<br />
=== Лечение стенокардии ===<br />
<br />
Механизм действия лекарственных средств, используемых для лечения стенокардии каждого типа, подробно описан далее. Общие принципы терапии выглядят следующим образом:<br />
<br />
*при острых приступах стенокардии применение нитратов (под язык) дает быстрый эффект, снижая преднагрузку и постнагрузку или устраняя спазм коронарной артерии. Нитраты<br />
<br />
'''Типы стенокардии'''<br />
<br />
*Стенокардия проявляется как боль в груди, иррадиирующая в руку и нижнюю челюсть, обусловленная недостаточным снабжением миокарда кислородом и возникающая во время физической нагрузки и стресса<br />
<br />
*Хроническая стабильная стенокардия обусловлена фиксированным коронарным стенозом (сужением)<br />
<br />
*Нестабильная стенокардия возникает в покое или в случае физической активности и протекает по типу нарастания<br />
<br />
*Вариантная стенокардия, или стенокардия Принцметала, возникает в покое и обусловлена спазмом коронарных сосудов можно использовать для предотвращения приступа, если принять их непосредственно перед стимулом, способным вызвать приступ;<br />
<br />
*при стабильной стенокардии, когда приступ возникает предсказуемо при физической нагрузке, профилактически можно использовать препараты различных классов, включая длительно действующие нитраты, неселективные или β1-ceлективные антагонисты адренорецепторов и антагонисты Са2+. Каждое из этих лекарственных средств имеет свои молекулярные, клеточные и тканевые механизмы действия, однако все они влияют на один или несколько таких параметров, как пред- и постнагрузка, потребление кислорода миокардом и сердечный ритм. Общие сведения о фармакологии β-блокаторов приведены в табл. 13.7;<br />
<br />
*при нестабильной стенокардии цель терапии состоит в устранении боли и предотвращении возникновения ОИМ. Поскольку, по определению, нестабильная стенокардия непредсказуема, способы ее лечения значительно варьируют в зависимости от клинических проявлений. American College of Cardiology и American Heart Association совместно опубликовали руководящие указания по лечению нестабильной стенокардии и ОИМ, не сопровождающегося подъемом сегмента ST (UA/NSTEMI);<br />
<br />
*в случае непрекращающейся острой боли в груди, в особенности когда она обусловлена коронарным тромбозом (сердечный приступ), можно применить морфин;<br />
<br />
*специального способа лечения синдрома X не существует.<br />
<br />
Рекомендации American College of Cardiology и American Heart Association по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, не сопровождающегося подъемом сегмента ST (2002 г.)<br />
<br />
*Класс I: состояние, симптомы которого очевидны и/или общепризнано, что данная процедура или способ лечения полезны и эффективны<br />
<br />
*Класс II: состояние, картина которого противоречива и/или существуют разногласия относительно пользы/эффективности процедуры или лечения<br />
<br />
*Класс III: состояние, симптоматика которого и мнение специалистов говорят против того, что процедура/лечение полезны/эффективны, а в некоторых случаях могут даже принести вред<br />
<br />
*Уровень доказательств показаний и мнений относительно лечения указанных форм:<br />
<br />
А: симптомы и мнения специалистов говорят в пользу применимости/эффективности данной процедуры/способа лечения<br />
<br />
В: применимость/эффективность данной процедуры/способа лечения на основании симптомов/мнения специалистов менее очевидны<br />
<br />
'''Класс I'''<br />
<br />
*Как можно более ранний прием аспирина в дозе 162-325 мг и далее ежедневно по 75-160 мг неопределенно долгий срок (уровень А)<br />
<br />
*Клопидогрел в дозе 75 мг ежедневно следует назначать пациентам, которым нельзя принимать аспирин (уровень А)<br />
<br />
*Если планируется неинвазивный подход, к аспирину как можно раньше добавляют клопидогрел в течение по меньшей мере 1 мес (уровень А) и на протяжении до 9 мес (уровень В)<br />
<br />
*Пациентам, которым планируют проведение катетеризации и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), в дополнение к аспирину и гепарину следует ввести антагонист тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa. Его можно ввести также непосредственно перед ЧКВ (уровень А)<br />
<br />
*Когда планируют ЧКВ и риск кровотечения невысок, следует начать применение клопидогрела и продолжать его по меньшей мере 1 мес (уровень А) и на протяжении до 9 мес (уровень В)<br />
<br />
*Если пациентам, принимающим клопидогрел, планируют проведение аортокоронарного шунтирования, прием препарата следует отменить на 5-7 сут (уровень В)<br />
<br />
*В качестве антикоагулянта для пациентов, с самого начала получавших консервативное лечение, следует предпочесть НМГ (особенно эноксапарин)<br />
<br />
*Ингибиторы АПФ остаются важным лекарственным средством для пациентов группы высокого риска<br />
<br />
'''Класс II'''<br />
<br />
*Эптифибатид или тирофибан необходимо ввести в дополнение к аспирину и НМГ или НФГ пациентам с продолжающейся ишемией, повышенным уровнем тропонина С в плазме или другими показателями повышенного риска, если инвазивное вмешательство не планируют (уровень А)<br />
<br />
*Антагонист тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa следует ввести пациентам, уже получавшим гепарин, аспирин и клопидогрел, при планировании катетеризации и ЧКВ (уровень В)<br />
<br />
*Эптифибатид или тирофибан в дополнение к аспирину и НМГ или НФГ назначают пациентам без продолжающейся ишемии и других признаков повышенного риска, которым ЧКВ не планируют (уровень А)<br />
<br />
'''Класс III'''<br />
<br />
*Применение в/в фибринолитической терапии у пациентов в отсутствие подъема сегмента ST, после инфаркта миокарда или предполагаемой новой блокады левой ножки пучка Гиса (уровень А)<br />
<br />
*Введение абциксимаба пациентам, которым ЧКВ не планируют (уровень А)<br />
<br />
'''Органические нитраты и нитраты эффективны при всех формах стенокардии'''<br />
<br />
Доступны несколько препаратов нитратов:<br />
<br />
*нитроглицерин;<br />
<br />
*эритритила тетранитрат;<br />
<br />
*изосорбида динитрат;<br />
<br />
*пентаэритритола тетранитрат.<br />
<br />
Таблица 13.7 '''Антагонисты β-адренорецепторов, используемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний'''<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные</p><br />
<p>средства</p></td><td><br />
<p>Относительная избирательность</p></td><td><br />
<p>Основные</p><br />
<p>показания</p></td><td><br />
<p>Обычная</p><br />
<p>доза</p><br />
<p>(мг/сут)</p></td><td><br />
<p>Т1/2</p><br />
<p>в плазме (час)</p></td><td><br />
<p>Пути</p><br />
<p>элиминации</p></td><td><br />
<p>Побочные</p><br />
<p>эффекты</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Целипролол</p></td><td><br />
<p>β1(слабый β<sub>2</sub>-агонист)</p></td><td><br />
<p>Гипертензия</p></td><td><br />
<p>200-600 п/о</p></td><td><br />
<p>5-6 (однако фармако-динами-ческий Т<sub>1/2</sub> = 24)</p></td><td><br />
<p>Через почки</p></td><td><br />
<p>Сходные с пропранололом, но небольшой риск бронхоспазма</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Пенбутолол</p></td><td><br />
<p>β1&gt;β2 (частичный агонист)</p></td><td><br />
<p>Гипертензия</p></td><td><br />
<p>20 п/о</p></td><td><br />
<p>5</p></td><td><br />
<p>Метаболизм в печени и выведение почками</p></td><td><br />
<p>Сходные с пропранололом, но астения и брадикардия меньше</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
'''Способ применения этих препаратов различный''': [[Пероральный путь введения лекарств|пероральный]], под язык или накожный. Нитроглицерин под язык (сублингвально) используют для лечения острых приступов, а для их предотвращения применяют другие нитраты. Основное фармакологическое действие нитратов состоит в расслаблении гладких мышц всех типов, в частности гладких мышц сосудов. При сублингвальном применении (для быстрого всасывания) состояние пациента улучшается в течение нескольких минут. Основной благоприятный эффект при стенокардии заключается в расширении системных вен. Это уменьшает преднагрузку, что в свою очередь снижает напряжение стенки миокарда и потребность сердца в кислороде. Молекулярным механизмом действия является стимуляция активности сосудистой гуанилилциклазы, повышающей уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) (рис.13.14). цГМФ служит важным компонентом проведения. Большинство нитратов представляют собой пролекарства, которые распадаются с образованием NO, активирующего гуанилилциклазу (см. рис. 13.14). Посредством того же механизма нитраты вызывают также расширение крупных и средних коронарных артерий, тем самым повышая коронарный кровоток и доставку кислорода в субэндокардиальную область миокарда. Но клинически это имеет значение лишь в случае спазма сосудов. Если же существует фиксированная частичная непроходимость коронарных сосудов (артериосклероз), расширение прилежащих здоровых коронарных артерий способно шунтировать кровоток из области ишемии (синдром «обкрадывания» коронарных артерий). Происходит также расширение периферических артериол, однако это непродолжительный эффект, и его клиническое значение неясно. Рефлексы симпатической нервной системы, как правило, преодолевают кратковременную способность нитратов снижать постнагрузку.<br />
[[Image:Ph_13_14.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.14]]<br />
''Рис. 13.14 Молекулярные и клеточные механизмы действия нитратных и нитритных вазодилататоров, оксида азота (N0) и несиритида. В результате межклеточной диффузии лекарство или N0 воздействует на первичную молекулярную мишень — растворимую гуанилилциклазу. Продукт (фосфорилированная протеинкиназа) вызывает расслабление гладких мышц сосудов путем фосфорилирования (и инактивации) киназы легких цепей миозина. ГТФ — гуанозинтрифосфат; цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат.''<br />
<br />
Длительно действующие нитраты, например изосорбид, обычно применяют в течение дня с 6-8-часовыми интервалами, тогда как кратковременно действующий препарат, например нитроглицерин, можно использовать в качестве накожного препарата на область груди в любое время суток (чаще только днем). Такие схемы применения снижают до минимума эффект развития толерантности к нитратам, которая может возникнуть со временем при их повторном введении. Общий принцип, позволяющий избежать развития толерантности, состоит в тщательном планировании дозы лекарственного средства в соответствии с его фармакокинетикой: необходимо, чтобы стационарная концентрация препарата в плазме не сохранялась более суток. Организм пациента должен быть свободен от нитратов по меньшей мере 8 час в сутки, чтобы предотвратить возникновение толерантности.<br />
<br />
Нитраты используют главным образом для лечения стенокардии всех типов. Сравнительно реже их применяют как средства релаксации гладкомышечных сфинктеров, в частности, при рентгенологическом исследовании желчного протока. Кроме того, нитраты могут назначать также в качестве специфического антидота при отравлении цианидами.<br />
<br />
'''Антагонисты β-адренорецепторов (β-блокаторы) снижают потребность миокарда в кислороде'''<br />
<br />
Первый использованный в клинической практике β-блокатор получил нобелевский лауреат Джеймс Блейк в 1960-е гг. Он указал, что, поскольку повышение частоты сердечных сокращений часто вызывает стенокардию, лекарственное средство, подавляющее действие симпатической нервной системы на сердце, должно предотвращать стенокардию. В последующие годы было обнаружено, что β-блокаторы обладают многими другими терапевтическими свойствами.<br />
<br />
β-Блокаторы подавляют активацию β-адренорецепторов периферической вегетативной нервной системой и эпинефрином, высвобождаемым мозговым веществом надпочечников. Предполагают, что большинство лечебных эффектов при сердечно-сосудистых заболеваниях обусловлено β1, а не β2-антагонизмом. В результате β1-антагонизма:<br />
<br />
*снижается частота сердечных сокращений, индуцированная физическим усилием;<br />
<br />
*снижается систолическое кровяное давление, особенно если у пациента имеется гипертензия;<br />
<br />
*уменьшается сократительная активность сердца.<br />
<br />
Вследствие указанных эффектов β-блокаторы снижают потребность миокарда в кислороде, подавляя ответ сердца на симпатические стимулы, вызывающие тахикардию. Молекулярные механизмы представлены на рис. 13.15. Лекарственные средства этого класса перечислены в табл. 13.8.<br />
[[Image:Ph_13_15.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.15]]<br />
''Рис. 13.15 Молекулярный механизм действия антагонистов β1адренорецепторов. Стимуляция β1-адренорецепторов катехоламинами ведет к активации аденилилциклазы и повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Этот процесс ингибируют антагонисты β1-адренорецепторов. АТФ — адено-зинтрифосфат.''<br />
<br />
При относительно низких дозах β1селективные антагонисты, например метопролол, атенолол и ацебутолол, уменьшают частоту ритма сердца и сократительную активность миокарда, в меньшей степени влияя на гладкие мышцы бронхов (в которых циркулирующий эпинефрин может оказывать действие на физиологически важное расширение бронхов вследствие β2-антагонизма). Однако в более высоких дозах избирательность утрачивается и эффекты напоминают таковые неселективных бета-блокаторов (β1 и β2), например пропранолола, который способен усиливать бронхоспазм у некоторых пациентов с астмой в результате β2-антагонизма.<br />
<br />
Частичные β1агонисты также применяют при стенокардии. Эти лекарственные средства могут повышать низкий сердечный ритм, но предотвращают тахикардию, опосредованную симпатической нервной системой.<br />
<br />
При нестабильной стенокардии β-блокаторы полезны благодаря своим симпатолитическим эффектам, приводящим к снижению рабочей нагрузки сердца и потребности миокарда в кислороде. Эти лекарственные средства на 13% снижают относительный риск прогрессирования ОИМ и на 29% уменьшают относительный риск летального исхода у пациентов группы высокого риска с угрожающим или развивающимся инфарктом миокарда.<br />
<br />
Таблица 13.8 '''Антагонисты β-адренорецепторов, используемые для лечения стенокардии''' <br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные</p><br />
<p>средства</p></td><td><br />
<p>Избирательность</p></td><td><br />
<p>Классификация</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ацебутолол</p></td><td><br />
<p>β1-селективный</p></td><td><br />
<p>Частичный агонист</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Атенолол</p></td><td><br />
<p>β1селективный</p></td><td><br />
<p>Антагонист</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Метопролол (низкие дозы)</p></td><td><br />
<p>β1</p></td><td><br />
<p>Антагонист</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Пиндолол</p></td><td><br />
<p>β1</p></td><td><br />
<p>Частичный агонист</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Пропранолол</p></td><td><br />
<p>β1-, β<sub>2</sub>-неселективный</p></td><td><br />
<p>Антагонист</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Соталол</p></td><td><br />
<p>β1-, β<sub>2</sub>-неселективный</p></td><td><br />
<p>Антагонист</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тимолол</p></td><td><br />
<p>β1,β<sub>2</sub>-неселективный</p></td><td><br />
<p>Антагонист</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Таким образом, при появлении боли в груди рекомендуется в/в введение β1-блокаторов с последующим длительным пероральным приемом для пациентов со стенокардией, принадлежащих к группам низкого и среднего риска, и для всех пациентов группы высокого риска, если нет противопоказаний.<br />
<br />
Применение β-блокаторов вызывает разнообразные побочные эффекты: утомляемость, бессоницу, головокружение, расстройство половой функции у мужчин, бронхоспазм, брадикардию и сердечную блокаду.<br />
<br />
β-Блокаторы следует использовать с осторожностью (они могут быть и противопоказаны) при лечении пациентов с брадикардией (частота сердцебиений менее 55 уд/мин), бронхоспазмом, гипотензией (систолическое давление менее 90 мм рт. ст.) или сердечной блокадой любой степени. β-Блокаторы могут способствовать развитию острого отека легких у пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой ЗСН (хотя, как это ни парадоксально, в настоящее время эти лекарственные средства применяют для лечения сердечной недостаточности).<br />
<br />
'''Антагонисты Са2+ блокируют Са2+-каналы L-muna, ослабляя проявления стенокардии'''<br />
<br />
Антагонисты Са2+ — нифедипин, никардипин, фелодипин и амлодипин (1,4-дигидропиридины), верапамил, бепридил и дилтиазем — обладают слабо различающимся действием на ткани и системы при лечении стенокардии, несмотря на сходные молекулярные механизмы действия в отношении Са2+-каналов L-типа, а также идентичные клеточные эффекты (ингибирование Isi).<br />
<br />
Верапамил, бепридил и дилтиазем прямо действуют на сердечную ткань (уменьшая ее сократимость, а в высоких дозах замедляя атриовентрикулярное проведение), а также на кровеносные сосуды (вызывая их расширение). Эти препараты снижают потребление кислорода миокардом в покое и при нагрузке, уменьшая частоту сердечных сокращений и сократительную активность сердца, увеличивая коронарный кровоток и уменьшая пред- и постнагрузку. Верапамил и дилтиазем могут замедлять проведение через АВ-узел, вызывая АВ-блокаду (см. ранее).<br />
<br />
1,4-Дигидропиридины обладают очень высокой избирательностью в отношении действия на сосуды, вызывая их расширение и не замедляя АВ-проведение или сердечный ритм и не приводя к снижению сократимости сердца. Поскольку их всегда используют в виде медленно высвобождающихся препаратов, удается избежать рефлекторной тахикардии. Основой сосудистой избирательности является заметная потенциал-зависимость, поэтому способность блокировать Са2+-каналы L-типа минимальна при величине мембранного потенциала в работающем миокарде (относительно гиперполяризованном) и ткани сердечного узла в течение фазы диастолы по сравнению с эффектами в относительно деполяризованных кровеносных сосудах. Верапамил и дилтиазем также обнаруживают меньшую потенциал-зависимость, чем у дигидропиридинов, поэтому замедление АВ-проведения возможно при терапевтических дозах (см. ранее). Благоприятное действие 1,4-дигидропиридинов при стенокардии приписывают повышению коронарного кровотока в эпикардиальных областях миокарда и периферическому расширению сосудов (снижение постнагрузки).<br />
<br />
Са2+-антагонисты при стабильной стенокардии эффективно предотвращают боли в груди после нагрузки или стресса при использовании в отдельности или в комбинации с нитратами и/или антагонистами β1адренорецепторов. При сочетании нифедипина, никардипина, фелодипина или амлодипина с антагонистом β1адренорецепторов существует незначительный риск АВ-блокады и нарушения сердечного выброса как результата сниженной желудочковой сократимости (эффекты особенно опасны для пациентов с ЗСН или нарушением АВ-проведения). Следовательно, нифедипин, никардипин, фелодипин и амлодипин можно применять для лечения пациентов с указанными заболеваниями. Однако существует более высокий риск развития подобных побочных эффектов в результате лекарственного взаимодействия, если в комбинации с антагонистом β1адренорецепторов используют верапамил, дилтиазем и бепридил. Поскольку эти лекарства обладают отрицательным инотропным эффектом, их не следует назначать пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью. Бепридил менее избирателен в отношении Са2+-каналов L-типа, чем верапамил и дилтиазем, т.к. он блокирует Na+- и К+-каналы в высоких дозах, достаточных для замедления проведения и реполяризации в сердце. Это вызывает ЖТ torsades de pointes, поэтому бепридил рекомендуют только для лечения тяжелой стенокардии при отсутствии эффекта других препаратов.<br />
<br />
Са2+-антагонисты обладают рядом побочных эффектов, причем хуже всего пациенты переносят нифедипин. Системное сосудорасширяющее действие нифедипина из-за быстрого эффекта может вызвать головокружение и учащенное сердцебиение. Нифедипин расширяет вены, вследствие чего у некоторых пациентов может образоваться периферический отек. Амлодипин и никардипин пациенты в целом переносят лучше, чем нифедипин; возможен лишь слабый периферический отек. Они не взаимодействуют с антагонистами β1адренорецепторов из-за отсутствия прямого действия на каналы L-типа миокарда. Кроме того, амлодипин и никардипин в терапевтических дозах не вызывают рефлекторную тахикардию. Наиболее частый побочный эффект верапамила — запоры, реже — брадикардия, гипотензия и сердечная недостаточность. Верапамил в комбинации с антагонистом β1адренорецепторов может вызывать гипотензию и АВ-блокаду, поэтому такое сочетание препаратов противопоказано. При использовании дилтиазема возможно появление брадикардии.<br />
<br />
=== Снижение риска острого инфаркта миокарда у пациентов со стенокардией ===<br />
<br />
'''При лечении стенокардии используют аспирин для снижения риска возникновения ОИМ'''<br />
<br />
Хотя аспирин считают в основном средством лечения нестабильной стенокардии, его прием в умеренных дозах (80-325 мг/сут) рекомендуют также для лечения стабильной стенокардии. Целью применения аспирина является не столько специфическое лечение стабильной стенокардии, сколько уменьшение риска коронарного тромбоза. Аспирин ингибирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), который играет ведущую роль в биосинтезе тромбоксанов в тромбоцитах и простациклина в сосудистом эндотелии (рис. 13.16):<br />
<br />
*высвобождающийся из тромбоцитов тромбоксан является сильным сосудосуживающим средством, и аспирин ингибирует его синтез;<br />
<br />
*образующийся в эндотелии простациклин является сильным сосудорасширяющим средством, ингибирующим агрегацию тромбоцитов, поэтому подавление его синтеза потенциально опасно.<br />
[[Image:Ph_13_16.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.16]]<br />
''Рис. 13.16 Механизм действия аспирина. Аспирин блокирует активность циклооксигеназы и уменьшает образование простаци-клина и тромбоксана А2. ПГС2 и ПГН2 — циклические эндопероксиды простагландинов, представляющие собой нестабильные метаболиты.''<br />
<br />
В результате необратимого блокирования ЦОГ тромбоциты лишаются способности синтезировать тромбоксаны. С другой стороны, небольшие дозы аспирина в меньшей степени действуют на клетки эндотелия, где постоянно происходит синтез новой ЦОГ, обеспечивая образование простациклина. Таким образом, соотношение тромбоксан/простациклин сдвигается в сторону простациклина, тем самым предотвращая адгезию тромбоцитов.<br />
<br />
=== Вариантная стенокардия и ее лечение лекарственными средствами, расширяющими коронарные сосуды ===<br />
<br />
Вариантная стенокардия, возникающая в результате спазма коронарных сосудов, известна также как стенокардия Принцметала. Это единственная форма стенокардии, при которой расширение коронарных артерий служит главным механизмом действия лекарственных средств, используемых для ее лечения. Первоначально применяют нитраты — либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с антагонистами Са2+:<br />
<br />
*может быть достаточным применение только нифедипина (40-160 мг/сут), чтобы предотвратить вариантную стенокардию у 75% пациентов. Его эффективность не изменяется в результате одновременного присутствия частично обструктивного артериосклероза;<br />
[[Image:Ph_13_7.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.17 Эффект верапамила у пациентов с вариантной стенокардией.]]<br />
*можно использовать верапамил (рис. 13.17), дилтиазем, а также никардипин, исрадипин и амлодипин.<br />
<br />
Несмотря на различие в тканевой избирательности действия (сосуды или АВ-узел), все эти Са2+-антагонисты одинаково эффективны при лечении вариантной стенокардии, хотя лекарственные средства воздействуют на пациентов по-разному. По неизвестным причинам комбинация дилтиазема и нифедипина более эффективна, чем использование этих препаратов по отдельности. Этим пациентам не рекомендуются ета-блокаторы, т.к. они нередко неэффективны и могут повышать частоту и тяжесть спазма.<br />
<br />
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента SТ<br />
<br />
Нестабильная стенокардия особенно опасна для жизни пациента. Необходима тщательная разработка стратегии лечения. Главная опасность при нестабильной стенокардии — это возможность прогрессирования с возникновением ОИМ.<br />
<br />
'''Основная цель применения аспирина при нестабильной стенокардии — предотвращение тромбоза и ОИМ'''<br />
<br />
Аспирин способен уменьшать агрегацию тромбоцитов, которую инициирует повреждение эндотелия коронарных сосудов и которая может быть одним из этиологических факторов нестабильной стенокардии. Когда тромбоциты агрегируют, они могут закупорить резко суженные коронарные артерии и высвобождать сильные вазоконстрикторы, ухудшающие стенокардию. К этим вазоконстрикторам относят тромбоксан А2, серотонин, аденозиндифосфат, тромбин и фактор, активирующий тромбоциты.<br />
[[Image:Ph_13_8.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.18 Влияние аспирина (325 мг 2 раза в день) на возникновение стенокардии (а) и инфаркта миокарда (6). Приведены средние данные; п — число пациентов.]]<br />
Оптимальная схема применения аспирина для лечения нестабильной стенокардии до конца не разработана. Низкие дозы аспирина (обычно 100 мг/сут) недостаточны для полного блокирования активности ЦОГ, они приводят только к сохраняющейся супрессии синтеза тромбоксана с временным ингибированием синтеза простациклина. Общий эффект состоит в снижении агрегации тромбоцитов, что способствует благоприятному профилактическому действию аспирина в отношении ОИМ (рис. 13.18; см. далее). Подавляя активацию и агрегацию тромбоцитов, аспирин снижает частоту случаев ОИМ (как летальных, так и нелетальных) среди пациентов с нестабильной стенокардией и лишь незначительно повышает риск серьезных кровотечений (0,2%). Более высокие дозы аспирина (> 100 мг) не повышают его эффективность и могут способствовать кровотечениям, особенно при комбинированном применении с антитромботическим блокатором рецепторов АДФ клопидогрелом. В связи с этим, согласно существующим рекомендациям, все пациенты с нестабильной стенокардией, получают аспирин сначала в дозе 162-325 мг, а затем 75-160 мг/сут.<br />
<br />
'''Пациентам вследствие непереносимости аспирина или гиперчувствительности к нему назначают клопидогрел (75 мг/сут)'''<br />
<br />
Поскольку у пациентов, принимающих клопидогрел, на 9% снижается относительный риск нежелательных сердечно-сосудистых заболеваний, его можно использовать вместо аспирина, хотя клопидогрел стоит значительно дороже. Большинство пациентов с нестабильной стенокардией, имеющих низкий риск кровотечения, должны принимать клопидогрел в дополнение к аспирину до 12 мес. Начать применение клопидогрела бисульфата следует с однократного приема ударной дозы 300 мг, а затем продолжать прием по 75 мг 1 раз в день. Клопидогрел эффективен также у пациентов с нестабильной стенокардией, подвергающихся ЧКВ для устранения коронарной непроходимости. Если пациенты переносят более радикальную операцию хирургической реваскуля-ризации, раннее применение клопидогрела улучшает исход операции, однако повышает риск кровотечения, если его используют в течение 5 сут. Клопидогрел обладает уникальным механизмом действия: он ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, прямо подавляя связывание АДФ с его рецепторами на тромбоцитах и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса Ilb/IIIa. В дополнение к профилактике ОИМ его используют для предупреждения инсульта.<br />
<br />
'''[[Гепарин]], вводимый внутривенно, снижает частоту появления боли в груди при нестабильной стенокардии'''<br />
[[Image:Ph_13_9.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.19 Влияние гепарина (1000 ЕД/час) на возникновение стенокардии (а) и инфаркта миокарда (6). Приведены средние данные; п — число пациентов.]]<br />
Гепарин уменьшает ишемию при нестабильной стенокардии (рис. 13.19). Он ингибирует свертывание крови и агрегацию тромбоцитов, вероятно, в результате подавления эффектов тромбина, активного индуктора агрегации тромбоцитов. Однако при использовании гепарина в нефракционированной форме необходимость частого мониторинга частичного тромбопластинового времени может задержать достижение терапевтического противосвертывающего эффекта. Гепарин повышает риск кровотечения, поэтому необходима тщательная оценка отношения польза-риск, если у пациента в анамнезе были кровотечения (например, связанные с пептической язвой). Путем фракционирования гепарина получают НМГ, обладающий лучшей биодоступностью, более предсказуемой кинетикой и более длительным Т1/2. Кроме того, применение НМГ в меньшей степени связано с активацией тромбоцитов и индуцированной гепарином тромбоцитопенией. Целесообразность использования НМГ сомнительна, если запланирована катетеризация с ЧКВ, по причине сниженной эффективности, повышенного риска кровотечения, а также невозможности проведения мониторинга антикоагуляции в лаборатории. НМГ (в особенности эноксапарин) является предпочтительным антикоагулянтом в тех случаях, когда с самого начала избрана стратегия консервативной терапии. Если пациент страдает почечной недостаточностью, важно следить за уровнем антифактора Ха, чтобы обеспечить адекватную дозу лекарства.<br />
<br />
'''Антагонисты рецептора GPIIb/IIIa ингибируют конечные этапы агрегации тромбоцитов при нестабильной стенокардии'''<br />
<br />
Абциксимаб, эптифибатид и тирофибан эффективны для некоторых пациентов с нестабильной стенокардией и особенно полезны для пациентов, перенесших неотложную или избирательную коронарную ангиопластику, а также для пациентов с повышенным уровнем тропонина Т1/2 или I (который служит показателем риска).<br />
<br />
Антагонисты рецептора GPIIb/IIIa могут быть также введены пациентам с нестабильной стенокардией после ЧКВ как средство профилактики ишемических осложнений. Если использовали консервативное лечение, благоприятный эффект ингибиторов рецептора GPIIb/IIIa менее выражен, а абциксимаб неэффективен с тенденцией к ухудшению результатов при длительном введении. Механизм этого парадоксального эффекта неизвестен, однако он может быть обусловлен провоспалительными эффектами подпороговой блокады рецептора GPIIb/IIIa. Абциксимаб представляет собой моноклональные антитела, которые вводят только в/в, в связи с чем они не подходят для длительного применения. Интересно отметить, что абциксимаб в значительной степени связывается с тромбоцитами; следовательно, в случае необходимости его эффекты можно прекратить путем трансфузии тромбоцитов. Для продолжительной терапии, особенно после коронарной ангиопластики, доступны некоторые антагонисты рецептора GPIIb/IIIa, активные при пероральном применении.<br />
<br />
'''Лекарственная терапия стенокардии'''<br />
<br />
*Нитраты снижают потребность в кислороде. Основной механизм этого эффекта — снижение преднагрузки<br />
<br />
*Антагонисты β-адренорецепторов снижают частоту сердцебиений, систолическое кровяное давление и сократительную активность сердца<br />
<br />
*Аспирин ингибирует ЦОГ тромбоцитов и эндотелия и снижает частоту возникновения коронарного тромбоза<br />
<br />
'''Применение нитратов, β1-блокаторов и модуляторов тромбина для лечения нестабильной стенокардии'''<br />
<br />
Лечение нитратами устраняет боль у пациентов с нестабильной стенокардией. Эти препараты применяют перорально или чрескожно, однако пациентам с продолжающейся стенокардией нитраты вводят в/в. При в/в введении нитроглицерина используют дозы, не вызывающие гипотензию или тахикардию. β-Блокаторы можно применять для лечения персистирующей нестабильной стенокардии. Использование β1блокаторов предпочтительно для лечения пациентов со стенокардией при покое и с подъемом сегмента ST во время приступа боли в отсутствие повышения ритма сердца или кровяного давления. Модуляторы тромбина назначают пациентам с персистирующей стенокардией, несмотря на лекарственную терапию (нитраты, β1блокаторы), чтобы уменьшить риск развития инфаркта миокарда вследствие коронарного тромбоза.<br />
<br />
'''Ингибирование АПФ и блокада рецепторов ангиотензина при нестабильной стенокардии'''<br />
<br />
У пациентов группы высокого риска с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или диабетом ингибирование ангиотензинпревращающего фермента с помощью перорального приема рамиприла (10 мг/сут) или периндоприла (8 мг/сут) примерно на 20% снижает общий риск сердечнососудистой смерти, ОИМ, инсульта или остановки сердца. Однако у пациентов группы низкого риска ингибиторы АПФ не дают такого же благоприятного эффекта. Роль блокаторов рецепторов ангиотензина при нестабильной стенокардии до сих пор не выяснена, однако накапливаются данные, что эти препараты могут быть использованы вместо ингибиторов АПФ, но не в комбинации с ними. Такие лекарственные средства широко используют для лечения гипертензии, поэтому их фармакология подробно обсуждена далее.<br />
<br />
'''Контроль кровяного давления при нестабильной стенокардии'''<br />
<br />
Поскольку высокое кровяное давление повышает потребность миокарда в кислороде, его снижение является важной задачей ведения пациентов с нестабильной стенокардией. Оптимальная величина кровяного давления составляет 120/80 мм рт. ст. Предпочтительнее использовать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторы. В случае стабилизации (персистенции) нестабильной стенокардии может потребоваться дополнительное снижение кровяного давления, для этой цели можно использовать амлодипин.<br />
<br />
'''Применение статинов для лечения нестабильной стенокардии'''<br />
<br />
'''Статины''' — распространенное лекарственное средство для лечения большинства пациентов с нестабильной стенокардией. Их длительное применение ведет к существенному снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, а также к более умеренному, но благоприятному влиянию на уровень других липидов сыворотки. При рекомендуемом уровне ЛПНП менее 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) почти все пациенты с нестабильной стенокардией должны начать лечение с приема высокой дозы 428 сильнодействующего статина — аторвастатина (80 мг/сут) или правастатина (40 мг/сут). При этом удается снизить более чем на 10% общий относительный риск летального исхода, ОИМ, нестабильной стенокардии, требующей повторной госпитализации и реваскуляризации, острых сердечных приступов вместе со значительным снижением уровня ЛПНП. Благоприятный эффект может проявиться уже через 30 сут после начала лечения. По-видимому, симвастатин в дозе 40 мг/сут в течение 1 мес, а затем 80 мг/сут обладает подобной, но более слабой активностью. В тех случаях, когда не удается достигнуть уровня ЛПНП менее 70 мг/дл, следует дополнительно использовать другой препарат, снижающий уровень липидов (например, эзетимиб или вещество, усиливающее экскрецию желчи). Если уровень холестерина липопротеинов высокой плотности ниже 40 мг/дл (1 ммоль/л) или уровень триглицеридов выше 150 мг/дл (1,7 ммоль/л), следует оценить целесообразность дополнительного применения ниацина или фибрата.<br />
<br />
У всех пациентов, получающих высокую дозу сильнодействующего статина, необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинкиназы и трансаминаз, и при появлении признаков токсичности со стороны мышц или печени следует провести коррекцию дозы или прервать прием лекарственного средства.<br />
<br />
'''Применение бивалирудина для лечения нестабильной стенокардии'''<br />
<br />
Бивалирудин представляет собой обратимо действующий прямой ингибитор тромбина (см. ранее). Бивалирудин прямо ингибирует активность тромбина путем связывания каталитического участка и анион-связывающего внешнего участка циркулирующего и связанного с кровяным сгустком тромбина. Бивалирудин показан в качестве антикоагулянта пациентам, перенесшим ЧКВ. Он предназначен для приема в комбинации с аспирином (300-325 мг/сут), и его эффект исследован только у пациентов, получавших оба лекарственных средства. Бивалирудин более эффективен и обусловливает меньшее кровотечение, чем гепарин, во время коронарной баллонной ангиопластики, однако менее исследован при одновременном выполнении ЧКВ. Бивалирудин противопоказан пациентам с значительным кровотечением и/или гиперчувствительностью к бивалирудину или его компонентам.<br />
<br />
При необъяснимом падении кровяного давления либо гематокрита или появлении любых необъяснимых симптомов следует предотвратить возможность развития геморрагии и прекратить введение бивалирудина. Рекомендуемая доза бивалирудина составляет 1 мг/кг одномоментно в/в с последующим 4-часовым в/в введением со скоростью 2,5 мг/кг/час. После завершения первоначального 4-часового введения в случае необходимости можно приступить к дополнительному в/в введению бивалирудина со скоростью 0,2 мг/кг/час на протяжении 20 час. Лечение бивалирудином должно быть начато непосредственно перед проведением ЧКВ.<br />
<br />
'''Применение ранолазина для лечения нестабильной стенокардии'''<br />
<br />
Ранолазин имеет сложную молекулярную структуру и комплексный механизм клеточного действия, однако обладает преимуществом перед многими препаратами для лечения стенокардии: он не влияет на частоту сердцебиений или кровяное давление и не оказывает побочных эффектов (или они незначительны). Ранолазин действует на митохондрии, ингибируя окисление жирных кислот, стимулируя окисление глюкозы и улучшая метаболизм кислорода. В США препарат был разрешен еще во время определения оптимального режима применения и выяснения риска ЖТ torsades de pointes (были сообщения, что ранолазин увеличивает интервал QT, что считается фактором риска лекарственно индуцированной ЖТ torsades de pointes).<br />
<br />
'''Хирургическое вмешательство при нестабильной стенокардии'''<br />
<br />
Катетеризация сердца и реваскуляризация коронарных артерий необходимы пациентам с нестабильной стенокардией, у которых она сохраняется, несмотря на фармакотерапию. Коронарную артериографию рекомендуют пациентам с нестабильной стенокардией при отсутствии других тяжелых заболеваний после успешного устранения стенокардии с помощью лекарственных средств. Это особенно важно для пациентов с нестабильной стенокардией, рецидивирующей даже после лекарственной терапии; им рекомендуют операцию аортокоронарного шунтирования или чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, часто с последующим введением стента. Реваскуляризация коронарных артерий удлиняет жизнь пациентов с левосторонним стенозом главной коронарной артерии или трехсосудистым коронарным стенозом и угнетением функции левого желудочка.<br />
<br />
== Острый инфаркт миокарда ==<br />
<br />
При патологических процессах, лежащих в основе стенокардии (особенно нестабильной), могут возникнуть потенциально необратимая сосудистая непроходимость и сохраняющаяся ишемия. Это начало острого инфаркта миокарда. Кроме того, ОИМ может возникнуть внезапно и неожиданно у пациентов, которые до этого чувствовали себя хорошо. Клинические признаки и симптомы ОИМ подробно описаны. Термином «инфаркт» обозначают погибшую (рубцовую) ткань. Прежде чем возникнет инфаркт, ткань миокарда должна подвергнуться тяжелой ишемии в течение более 60 мин. В клинике термин «инфаркт» используют для обозначения тяжелой необратимой региональной ишемии миокарда. Хотя ОИМ включает процессы (например, стенокардию и желудочковую аритмию), которые уже были описаны в данной главе, его лечение требует специального рассмотрения. Поставить диагноз «инфаркт» помогает ЭКГ, на которой наиболее ранние признаки ишемии проявляются как подъем или депрессия сегмента ST, а последующее развитие инфаркта определяют по появлению зубца Q в отведениях от конечностей.<br />
<br />
=== Раннее паллиативное вмешательство при остром инфаркте миокарда ===<br />
<br />
Раннее паллиативное вмешательство начинают сразу после поступления пациента в больницу или раньше, если возможно: пациенту в/в вводят [[Морфин и его аналоги|морфин]] для устранения боли в груди.<br />
<br />
'''Морфин оказывает благоприятные системные эффекты'''<br />
<br />
*Успокаивает боль в груди благодаря анальгетическим свойствам (см. главу 8).<br />
<br />
*Обладает относительной избирательной способностью снижать преднагрузку (венозный тонус) и постнагрузку (артериальный тонус).<br />
<br />
*Уменьшает страх у возбужденного пациента, повышает симпатический тонус.<br />
<br />
Переадресованная активность симпатической нервной системы снижает потребность миокарда в кислороде, тем самым способствуя уменьшению боли в груди и, возможно, замедляя прогрессирование ишемических поражений.<br />
<br />
=== Раннее терапевтическое вмешательство при остром инфаркте миокарда ===<br />
<br />
Ограничить гибель клеток сердца у пациентов с ОИМ — самая важная задача раннего терапевтического вмешательства. Для ее решения необходима реперфузия ишемического миокарда, которую проводят с помощью механического вмешательства, включая ЧКВ (т.е. катетеризации сердца), и назначения соответствующих лекарственных средств (см. ранее). В более поздние сроки, после стабилизации, можно прибегнуть к искусственной замене пораженной коронарной артерии (агентированию) в комбинации с лекарственной терапией. Для выбора тактики лечения необходим индивидуальный подход к каждому пациенту.<br />
<br />
'''Тромболитические средства способствуют реперфузии и снижают риск реокклюзии и вторичного ОИМ'''<br />
<br />
Тромболитики обладают различным механизмом действия (см. главу 10). Их нужно ввести в/в, п/к или внутрикоронарно как можно раньше после появления первых симптомов ОИМ. К тромболитикам, вводимым в/в, относят тканевый активатор плазминогена, рекомбинантный tPA (алтеплаза), стрептокиназу и гепарин. Они наиболее эффективны для реперфузии при ОИМ, т.к. тромбоз — наиболее частая причина коронарной окклюзии в случае ОИМ. В/в введение гепарина как вспомогательного средства при реперфузии так же снижает частоту возникновения вторичного ОИМ и летального исхода (см. рис. 13.19), как и введение стрептокиназы (внутрикоронарно на протяжении 1 час). Аспирин (перорально) снижает риск вторичного ОИМ и летального исхода, если начать его прием немедленно и продолжать длительное время (см.рис. 13.18). Оптимальной является комбинация стрептокиназы и аспирина, тогда как гепарин в качестве монотерапии (вводимый п/к или в/в) не дает дополнительного преимущества ни как вспомогательное средство, ни как заменитель стрептокиназы. Было отмечено, что п/к введение пациентам с ОИМ гепарина, который абсорбируется непредсказуемо, способно привести к летальному исходу в результате кровоизлияния в мозг. Стрептокиназа, вызывая расстройства, связанные с кровотечением, еще и антигенна и может индуцировать аллергические реакции у некоторых пациентов.<br />
<br />
tPA более эффективен как тромболитик, чем стрептокиназа, для лечения ОИМ, а его рекомбинантная форма (алтеплаза) не аллергенна. tPA представляет собой эндогенный фермент, инициирующий каскад внеклеточных процессов (см. главу 10). Он активирует плазминоген (профермент) с образованием плазмина (фермент). Плазмин способен гидролизовать фибрин — неотъемлемый компонент структуры тромба. При ускоренном в/в введении 100 мг алтеплазы в течение 90 мин пациентам с ОИМ клиренс (выведение) лекарственного средства из плазмы происходит с конечным Т1/2, равным 72 мин. Клиренс алтеплазы опосредован главным образом печенью. Начальный объем распределения приближается к объему плазмы. Алтеплазу используют также при ишемическом инсульте (см. ранее). В США ее применяют в качестве препарата первой линии, а в других странах алтеплаза вытеснила стрептокиназу, которая дешевле и почти так же эффективна. Однако образование антител к стрептокиназе (в результате предшествующей инфекции, вызванной стрептококками, или ее применения ранее с лечебной целью) ограничивает использование алтеплазы. И стрептокиназу, и алтеплазу для получения наибольшего эффекта следует вводить в кровеносный сосуд. Внутрикоронарное введение стрептокиназы более эффективно, чем в/в, тогда как алтеплаза достаточно эффективна и при в/в инъекции.<br />
<br />
Одна из форм стрептокиназы имеет в 4 раза больший Т1/2 в плазме по сравнению с исходным препаратом. Это АПСК, или антистреплаза. Одно из преимуществ АПСК по сравнению со стрептокиназой и алтеплазой — удобство применения. Благодаря более длительному Т1/2 АПСК при однократном болюсном в/в введении дает такой же реперфу-зионный эффект, как внутрикоронарная или в/в инфузия стрептокиназы или алтеплазы. Два других активатора плазминогена, тенектеплазу и ретеплазу, используют в США. Лечение должно быть начато как можно раньше, после появления первых симптомов ОИМ. Ретеплаза — негликозилированный аналог алтеплазы с более длительным, чем у алтеплазы, Т1/2 назначают 2 болюсные инъекции по 10 миллионов единиц с интервалом 30 мин. Тенекте-плаза тоже аналог алтеплазы, более стойкий к деградации активатором-ингибитором-1 плазминогена, чем алтеплаза или ретеплаза, т.е. имеет более длительный Т1/2, поэтому тенектеплазу можно назначать в виде однократной болюсной в/в инъекции (30, 40 или 50 мг, 200 ЕД/мг). Она снижает уровень циркулирующих фибриногена (на 4-15%) и плазминогена (на 11-24%). Клиническое значение избирательности лекарственного средства по отношению к фибрину с учетом риска кровотечения или эффективности не было определено, однако имеющиеся данные указывают на небольшое снижение риска по сравнению с алтеплазой. Чтобы снизить риск кровотечения, рекомендуют дозировать тенектеплазу по массе тела — 0,5-0,6 мг/кг. При введении тенектеплазы также необходимо предусмотреть возможность проведения антиаритмической терапии в случае возникновения брадикардии, индуцированной реперфузией, и/или желудочковой аритмии. При лечении пожилых пациентов важно тщательно оценить соотношение пользы лекарства (снижение смертности) и риска возникновения побочных эффектов, включая кровотечение. Примерно у 5% пациентов регистрируют значительное кровотечение, вызывающее необходимость проведения гемотрансфузии или ведущее к нарушению гемодинамики.<br />
<br />
'''Ингибиторы тромбина — это другой класс антитромботических средств, используемых при ОИМ'''<br />
<br />
Ингибиторы тромбина блокируют рецепторы тромбина или его действие. Молекулы некоторых ингибиторов имеют сложную структуру (например, НМГ), и их концентрацию в крови трудно измерить. В связи с этим их дозировку выражают в ME активности антифактора Ха (анти-Ха). НМГ как класс частично метаболизируется путем десульфатирования и деполимеризации. Ревипарин — недавно появившийся НМГ, который при п/к введении в пределах 12 час после появления симптомов ОИМ и 2 раза в день в течение 7 сут снижает основные общие показатели (повторный инфаркт миокарда или инсульт на протяжении по меньшей мере 30 сут, летальный исход), однако его влияние на выживаемость в отдаленном периоде не установлено. Существует небольшое повышение абсолютного числа опасных для жизни кровотечений, но польза применения препарата превосходит его риск.<br />
<br />
'''Применение нитратов для лечения ОИМ'''<br />
<br />
Спазм сосудов в отсутствие тромбоза редко бывает единственной причиной ОИМ, но дополнительное назначение нитратов пациентам с тромботической окклюзией полезно, т.к. это уменьшает преднагрузку и боли в груди, особенно при повышенном кровяном давлении. Однако вклад нитратов в повышение длительности выживаемости как следствие их способности содействовать реперфузии незначителен.<br />
<br />
=== Другие лекарственные средства, используемые для лечения острого инфаркта миокарда ===<br />
<br />
Разнообразные лекарственные средства, применяемые для лечения ОИМ, не устраняют ишемию миокарда как таковую, а влияют на эффекты, вызываемые ишемией. К этим препаратам относят β-блокаторы, аспирин, антиаритмические средства и (при особых обстоятельствах) симпатомиметические средства:<br />
<br />
*симпатомиметические средства используют лишь для экстренного лечения кардиогенного шока и обсуждаются в первую очередь;<br />
<br />
*антиаритмические средства могут вызвать немедленный благоприятный эффект (подавление аритмии); они не улучшают показатели выживаемости в отдаленном периоде;<br />
<br />
*β-блокаторы и аспирин могут не оказать немедленного эффекта, однако они улучшают выживаемость в отдаленном периоде;<br />
<br />
*как только состояние пациента стабилизируется, настоятельно рекомендуется продолжать прием аспирина и β-блокаторов.<br />
<br />
'''Симпатомиметические средства используют для лечения кардиогенного шока при ОИМ'''<br />
<br />
Кардиогенный шок может осложнить ОИМ. Шок возникает при тяжелом нарушении минутного объема сердца и обычно обусловлен обширным поражением сердечной мышцы. Прогноз очень плохой, с высоким процентом летального исхода. Неотложное лечение (до хирургического вмешательства; см. далее) состоит во в/в введении агонистов адренорецепторов, активирующих β1-рецепторы сердца (норэпинефрин, дофамин или добутамин). Целью является использование наименьшей дозы, достаточной для улучшения состояния ЦНС и коронарного кровотока без повышения пред- или постнагрузки. Терапевтический интервал узкий; частые побочные эффекты — отек легких и усиление сердечной недостаточности. Важно как можно быстрее провести поддерживающее хирургическое вмешательство с применением внутриаортального баллона (который расправляется и спадается синхронно с циклом сердца, таким образом минутный сердечный выброс в коронарные и сонные артерии увеличивается).<br />
<br />
'''Антиаритмические средства используют для устранения аритмии в острой фазе ОИМ'''<br />
<br />
Желудочковую аритмию, не угрожающую жизни пациента, можно устранить в/в введением лидокаина. Если при поступлении в больницу у пациента присутствует желудочковая тахикардия, используют прокаинамид (в/в). При фибрилляции желудочков необходима электрическая кардиоверсия. Для лечения и профилактики часто возникающих рецидивов фибрилляции желудочков и гемодинамически нестабильной желудочковой тахикардии применяют в/в введение амиодарона пациентам, рефрактерным к другим способам терапии. Использование этих лекарственных средств значительно варьирует в разных странах и лечебных учреждениях. Ускоренный идиовентрикулярный ритм, возникающий в результате аномального автоматизма в пораженных инфарктом волокнах Пуркинье (через 2 час или более после острой фазы), можно подавить введением атропина, который, блокируя мускариновые М2-рецепторы в СА-узле и повышая его активность, восстанавливает синусовый ритм.<br />
<br />
'''Применение антиаритмических средств для повышения выживаемости после ОИМ после стабилизации состояния пациента нельзя оценить однозначно'''<br />
<br />
С помощью метаанализа было показано, что в/в введение лидокаина не влияет на одногодичную выживаемость пациентов, однако в некоторых странах его продолжают вводить непосредственно после ОИМ (даже если желудочковая аритмия отсутствует или минимальна). Хотя лидокаин способен сразу же подавить не угрожающие жизни аритмии, он не увеличивает длительность выживания, и его применение может оказаться нежелательным из-за побочного действия на ЦНС (в частности, парестезии) и сердечно-сосудистую систему (асистолия).<br />
<br />
Длительное применение антиаритмических средств класса I (прокаинамид, хинидин) или класса III (соталол, амиодарон) после острой фазы ОИМ спорно, поскольку препараты не купируют фибрилляцию желудочков и имеют побочные эффекты (включая проаритмии) (см. ранее). Другие антиаритмические средства классов I и III можно применять длительно, однако их влияние на выживаемость не изучено (исследования CAST и SWORD; см. ранее). Препараты класса II — единственные антиаритмические средства, способность которых снижать смертность от ОИМ в течение года после выписки пациента из больницы доказана, хотя механизм действия этих лекарственных средств неясен (и даже может быть не связанным с подавлением аритмии).<br />
<br />
'''Рестеноз и стенты, элюирующие лекарственные средства, после ОИМ и при нестабильной стенокардии'''<br />
<br />
Хирургическая операция на коронарных артериях возможна непосредственно после ОИМ, а также при нестабильной стенокардии. Стенты представляют собой искусственные кровеносные сосуды, используемые для замены пораженных атеросклерозом артерий, особенно коронарных, которые невозможно восстановить другими способами. Стенты, элюирующие лекарственные средства, высвобождают препараты из своего матрикса. Стент обеспечивает высокую концентрацию местно высвобождаемого препарата. Такой способ доставки лекарственного средства можно использовать для эффективных средств, но способных вызывать серьезные побочные эффекты при их распределении по организму после системного введения. В настоящее время существуют многочисленные разнообразные стенты, элюирующие лекарственные средства, которые оказывают антитромботическое, антипролиферативное и противовоспалительное действие: сиролимус, такролимус, эверолимус, АВТ-578, биолимус, паклитаксел, QP2, дексаметазон, 17β-эстрадиол, батимастат, актиномицин D, метотрексат, ангиопептин, ингибиторы тирозинкиназ, винкристин, митомицин, циклоспорин и антисмысловые препараты С-тус (Resten-NG, AVI-4126). Только для трех из этих лекарственных средств их эффективность доказана в рандомизированных исследованиях — паклитаксела, сиролимуса и эверолимуса. Существенный эффект при конечной ангиографической оценке не обязательно равноценен существенному клиническому эффекту. Безопасность и эффективность ЧКВ в незащищенных левых главных коронарных артериях все еще являются спорными. В США применение стентов, элюирующих лекарственные средства, остается предметом исследований.<br />
<br />
Сиролимус (ранее известный как рапамицин) и такролимус ингибируют активацию Т-лимфоцитов, как полагают, разными способами, хотя точный механизм их действия неизвестен.<br />
<br />
Экспериментально установлено, что такролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12. Затем образуется комплекс такролимус-БКВР-12 с Са2+, кальмодулином и кальцинейрином, и фосфатазная активность кальцинейрина подавляется. Этот эффект предотвращает дефосфорилирование и транслокацию NFAT — ядерного компонента, предположительно инициирующего транскрипцию генов, ответственных за образование лимфокинов (таких как IL-2, у-интерферон). В итоге подавляется активация Т-лимфоцитов, т.е. происходит иммуносупрессия. Хотя сиролимус напоминает такролимус, связываясь с FKBP-12, такролимус блокирует транскрипцию генов цитокинов (например, IL-2).<br />
<br />
Сиролимус действует позднее, блокируя IL-2-зависимую пролиферацию Т-клеток и стимуляцию, обусловленную перекрестным связыванием CD28, возможно подавляя активацию киназы, которая у млекопитающих служит мишенью для рапамицина или mTOR. Это серин-треонинкиназа, играющая важную роль в клеточном цикле. Таким образом, считают, что сиролимус действует синергично с такролимусом, супрессируя иммунную систему. Такролимус используют также при атопическом дерматите, а сиролимус — для профилактики отторжения аллотрансплантата почки. Цилостазол (см. далее «Тромбоз вен») применяют для предотвращения рестеноза у пациентов, перенесших коронарную ангиопластику и имплантацию стента, а также у пациентов, имеющих в анамнезе инсульт, для профилактики повторного инфаркта мозга.<br />
<br />
=== Лечение синдромов, имеющих отношение к острому инфаркту миокарда (острые коронарные синдромы) ===<br />
<br />
Хотя существуют разнообразные методы лечения ОИМ, общий результат (т.е. выживаемость) остается плохим. Снижение одногодичной смертности при оптимальном использовании всех доступных вмешательств составляет 20-30%. К несчастью, у многих пациентов первым симптомом ОИМ является фибрилляция желудочков, и 35-50% пациентов погибает при первом ОИМ вне больницы, еще до получения медицинской помощи. Таким образом, пациенты с наивысшим риском летального исхода в большинстве случаев не попадают в статистку, учитывающую эффективность вмешательств. В отдаленный период предотвращение коронарной болезни сердца посредством соответствующей диеты, а также исключением факторов риска, например курения, в сочетании с применением АИЛ для пациентов группы высокого риска острой коронарной обструкции, вероятно, будет более эффективным, чем фармакологическое вмешательство после острого процесса.<br />
<br />
== Застойная сердечная недостаточность ==<br />
<br />
ЗСН является наиболее частой причиной госпитализации лиц старше 65 лет в США с ежегодной регистрацией более 400 000 новых случаев. Диагноз ставят на основании нарушения сердечной функции и ухудшения переносимости физической нагрузки. Основные причины ЗСН — ишемическая болезнь сердца, гипертензия, заболевание сердечных клапанов и кардиомиопатия. Установление причины влияет на выбор лекарственной терапии.<br />
<br />
'''Сердечная недостаточность — неспособность сердца обеспечить сердечный выброс, достаточный для потребностей организма'''<br />
<br />
Термин «застойный» относится к переполнению венозной системы кровью и связанному с ним тканевому отеку. Центральное венозное давление, определяющее отечность, известно как преднагрузка. Сердце может не обеспечивать достаточного сердечного выброса по различным причинам, в том числе из-за:<br />
<br />
*утраты жизнеспособных миоцитов (кардиомиопатия) вследствие инфаркта, инфекции или действия химических/лекарственных средств (например, кобальта/адриамицина);<br />
<br />
*избыточной резистентности при сердечном выбросе (известной как постнагрузка) в результате артериальной гипертензии или стеноза аорты;<br />
<br />
*дефектов клапанов (например, регургитации крови при недостаточности митрального клапана) и тахикардии (в частности, при тиреотоксикозе), снижающих ударный объем сердца.<br />
<br />
В любом случае вслед за острым нарушением сердечного выброса наступает прогрессирующее ухудшение гемодинамики. Это происходит потому, что рефлекторный ответ на изменение сердечного выброса вынуждает жизнеспособный миокард работать сильнее. Данное обстоятельство может привести к гипертрофии и утолщению стенки желудочков (неблагоприятное ремоделирование). Такое сердце изначально работает в качестве насоса менее эффективно. ЗСН становится симптоматической, если органы начинают получать недостаточно оксигенированную кровь или если центральное венозное давление повышается настолько, что возникают отеки (табл. 13.9).<br />
<br />
Таблица 13.9 Симптомы, ассоциированные с застойной сердечной недостаточностью<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Острая ЗСН</p></td><td><br />
<p>Хроническая ЗСН</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Тахикардия</p></td><td><br />
<p>Различные аритмии</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Одышка (диспноэ)</p></td><td><br />
<p>Гипертензия</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Отек (периферический и/или легочный)</p></td><td><br />
<p>Кардиомегалия</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Сниженная устойчивость к физическим нагрузкам</p></td><td><br />
<p>Отек (периферический и/или легочный)</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Острая ЗСН возникает при воздействии лекарственных средств в токсических дозах на сердечную мышцу или вследствие окклюзии коронарной артерии, обычно в результате тромбоза.<br />
[[Image:Ph_13_20.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.20 Классификация кардиомиопатий на основе анатомических, патофизиологических и этиологических признаков.]]<br />
Хроническая ЗСН возникает при повреждении сердца патологическими процессами, например вследствие первичной гипертензии или ишемии миокарда и ОИМ, или при воздействии лекарственных средств (например, адриамицина и кобальта); выжившие миоциты часто гипертрофируются.<br />
[[Image:Ph_13_21.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.21 Типы кардиомиопатий, захватывающих оба желудочка.]]<br />
Кардиомиопатическая ЗСН может быть острой или хронической и обычно поражает оба желудочка. Классификация кардиомиопатий основана на физиологических и анатомических признаках (рис. 13.20, 13.21). Кардиомиопатический миокардит, вызываемый бактериальной инфекцией, может привести к гибели миоцитов и недостаточности процессов возбуждения-сокращения выживших миоцитов.<br />
<br />
Заболевания, способствующие развитию застойной сердечной недостаточности<br />
<br />
*Кардиомиопатия<br />
<br />
*Ишемия и инфаркт миокарда<br />
<br />
*Гипертензия<br />
<br />
*Заболевания клапанов сердца<br />
<br />
*Врожденные заболевания сердца<br />
<br />
*Коронарная болезнь<br />
<br />
'''Левожелудочковая сердечная недостаточность (наиболее частая форма) характеризуется уменьшением сердечного выброса и снижением кровяного давления, а также отеком легких'''<br />
<br />
Левожелудочковая недостаточность, сопровождающаяся снижением его препульсивной силы, приводит к уменьшению сердечного выброса и снижению кровяного давления (антеградная недостаточность), а уменьшение присасывающей силы — к венозному застою в легких (ретроградная недостаточность). Кровяное давление падает не всегда, т.к. задержка жидкости может компенсировать нарушение сердечного выброса, однако, если это происходит, возможно развитие отека.<br />
<br />
'''Правожелудочковая сердечная недостаточность характеризуется диспноэ, отеками и усталостью'''<br />
<br />
Признаки правожелудочковой сердечной недостаточности (диспноэ, отеки и усталость) возникают вследствие ретроградной недостаточности. В этих условиях и центральное венозное давление, и давление в правом предсердии повышены, что приводит к общему венозному застою. Любое препятствие поступлению крови в правый желудочек или избыточная нагрузка на правый желудочек могут утяжелить это состояние. В результате возникает левожелудочковая недостаточность, т.к. потребность левого желудочка в оксигенированной легочной венозной крови не может быть восполнена.<br />
<br />
'''Клинические признаки застойной сердечной недостаточности'''<br />
<br />
*Уменьшение силы сокращения сердца<br />
<br />
*Снижение минутного объема сердца<br />
<br />
*Ухудшение кровоснабжения тканей<br />
<br />
*Повышение периферической сосудистой резистентности<br />
<br />
*Отеки<br />
<br />
'''Компенсаторные рефлексы сначала облегчают, а затем утяжеляют симптомы сердечной недостаточности'''<br />
<br />
Независимо от типа сердечной недостаточности и сердечный выброс, и кровяное давление (часто, но не всегда) снижаются. Сердечно-сосудистая система компенсирует это снижение, поначалу поддерживая адекватное кровоснабжение органов и тканей. Обычно происходят два процесса:<br />
<br />
*активация внешних нейрогуморальных рефлексов;<br />
<br />
*внутренняя сердечная компенсация (рис. 13.22). Совместно оба эти процесса улучшают функцию сердца. Однако при длительном существовании симптомов тяжесть сердечной недостаточности нарастает вследствие неблагоприятного ремоделирования.<br />
<br />
'''Внешние нейрогуморальные рефлексы первоначально способствуют поддержанию величины сердечного выброса и кровяного давления при ЗСН'''<br />
<br />
Гипотензия активирует барорецепторы, которые повышают активность симпатической нервной системы, приводя к учащению сердцебиений и сужению сосудов, поэтому сократимость сердечной мышцы и артериолярная резистентность возрастают. Артериолярная резистентность повышает постнагрузку сердца, определяемую как сопротивление, которое должна преодолеть сердечная мышца, чтобы вытолкнуть кровь из желудочков. Когда сопротивление повышается, выбрасываемая фракция (количество крови, выталкиваемой из желудочков при каждом сердечном сокращении) и перфузия печени, почек и других органов снижаются. Уменьшение кровоснабжения почек активирует ренин-ангиотензиновую систему, вызывая секрецию ренина, повышающего образование ангиотензина II плазмы. Вслед за этим ангиотензин II высвобождает альдостерон из коры надпочечников.<br />
<br />
Ангиотензин II вызывает периферическую вазоконстрикцию, тогда как альдостерон повышает задержку Na+, приводя к определенной последовательности событий:<br />
<br />
*увеличению задержки воды;<br />
<br />
*повышению венозного и артериального кровяного давления;<br />
<br />
*увеличению объема сосудистой и интерстициальной жидкости;<br />
<br />
*повышению системного и легочного застоя и отека;<br />
<br />
*увеличению сердечной преднагрузки (см. рис. 13.22).<br />
[[Image:Ph_13_22.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.22]]<br />
''Рис. 13.22 Основные внешние нейрогуморальные компенсаторные механизмы при застойной сердечной недостаточности. (1) Начальным процессом является снижение сердечного выброса. (2) Рефлекторная симпатическая компенсация может увеличить сердечный выброс, однако (3) ассоциированное с этим повышение постнагрузки способно снизить сердечный выброс. Каскад других процессов может привести к гипертрофии сердца (4) в результате действия ангиотензина II на сердце, повышающего сердечный выброс и задержку Na+. Минутный объем сердца возрастает (5) вследствие увеличения преднагрузки и конечного диастолического давления в левом желудочке, однако это может привести к летальному исходу в результате развития отека легких. АПФ#- ангиотензинпревращающий фермент.''<br />
<br />
'''Внутренние компенсаторные механизмы сердца активируются под влиянием увеличения сердечной преднагрузки'''<br />
<br />
Возникающие изменения сердца включают:<br />
<br />
*расширение желудочков. Объем желудочковой камеры возрастает как следствие растяжения, а также гипертрофии и ремоделирования, опосредованных нейрогуморальными механизмами. Сначала это увеличивает объем крови, выталкиваемой при каждом сокращении сердца;<br />
<br />
*увеличение давления, генерируемого желудочками.<br />
<br />
По мере нарастания преднагрузки увеличиваются наполнение желудочков и конечное диастолическое давление, что первое время поддерживает величину сердечного выброса за счет повышения силы мышечного сокращения (инотропный эффект). Развиваемое в камерах сердечной мышцы давление зависит от степени растяжения мышечного волокна в покое (т.е. преднагрузки в начале сокращения). Это соотношение описывают кривой длина-напряжение сердечной мышцы, эквивалентом которой в интактном сердце является кривая Франка-Старлинга желудочковой функции (ем. рис. 13.26).<br />
<br />
Гипертрофия и растяжение, развивающиеся как следствие ЗСН, увеличивают массу сердечной мышцы, что облегчает желудочковую систолу и повышает эффективность выброса крови из желудочков. Этот адаптивный механизм снижает напряжение стенки желудочков.<br />
<br />
Соотношение между напряжением (стрессом) стенки сердца и давлением в желудочковой камере носит название закона Лапласа: Т = (Р X r)/w (где Т — напряжение, развивающееся в стенке сердечной мышцы; Р — трансмуральное давление; г — радиус желудочка; w — толщина стенки). Если не облегчить напряжение стенки желудочка, возникает тяжелое повреждение. Но из закона Лапласа следует, что между изменением напряжения стенки желудочка и ее толщиной существует обратная зависимость, и гипертрофия желудочка может уменьшить развивающееся напряжение стенки по мере увеличения преднагрузки. Однако этот адаптивный процесс не в состоянии долго компенсировать ЗСН. Со временем желудочки обычно становятся гораздо менее работоспособными, чем в норме, и сердечный выброс уменьшается.<br />
<br />
'''Компенсаторные механизмы, активируемые во время ЗСН, проявляются в виде положительной инотропии'''<br />
<br />
Повышение силы сокращения мышц ([+dP/dt]max) носит название положительной инотропии. Она возникает как следствие усиленной симпатической стимуляции сердца и активации β1-адренорецепторов желудочков и ведет к повышению эффективности систолического выброса. Но благоприятный эффект этого компенсаторного механизма не может поддерживаться долго. Развивается недостаточность в результате перегрузки желудочков, возникающей вследствие повышения давления в желудочках при их наполнении, систолического стресса стенки и повышенной потребности миокарда в энергии.<br />
<br />
=== Лечение застойной сердечной недостаточности ===<br />
<br />
Существует две фазы ЗСН: острая и хроническая. Лекарственная терапия должна не только облегчить симптомы заболевания, но и снизить смертность. Эффект лекарственной терапии наиболее благоприятен в тех случаях, когда ЗСН возникла вследствие кардиомиопатии или артериальной гипертензии. Цель лечения состоит в том, чтобы:<br />
<br />
*уменьшить застой (отеки);<br />
<br />
*улучшить систолическую и диастолическую функции сердца (табл. 13.10). Для достижения этой цели используют различные лекарственные средства (рис. 13.23).<br />
[[Image:Ph_13_23.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.23]]<br />
''Рис. 13.23 Лекарственные средства, используемые для лечения застойной сердечной недостаточности на разных стадиях. Медленное падение функции желудочков с возрастом усиливается в результате заболевания. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.''<br />
<br />
'''Сердечные гликозиды используют для лечения сердечной недостаточности более 200лет'''<br />
<br />
Дигоксин — прототипичный сердечный гликозид, экстрагируемый из листьев пурпурной и белой наперстянки (Digitalis purpurea и D. lanata соответственно). Дигоксин — наиболее распространенный препарат из группы сердечных гликозидов, применяемых в США.<br />
<br />
Все сердечные гликозиды обладают сходной химической структурой. Дигоксин, дигиталис и оубаин содержат агликоновое стероидное ядро, имеющее значение для фармакологической активности, а также ненасыщенное, связанное с С17 лактоновое кольцо, обладающее кардиотоническим действием, и связанный с СЗ углеводный компонент (сахар), влияющий на активность и фармакокинетические свойства гликозидов.<br />
<br />
Таблица 13.10 Лекарственная терапия застойной сердечной недостаточности<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Проблема</p></td><td><br />
<p>Подход</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Утомляемость</p></td><td><br />
<p>Отдых, положительные инотропные средства</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Отек</p></td><td><br />
<p>Диета (ограничение соли), диуретики, гликозиды</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Плохая сократимость миокарда</p></td><td><br />
<p>Положительные инотропные средства</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Одышка</p></td><td><br />
<p>Диуретики (тиазиды/цикл)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Застой</p></td><td><br />
<p>Нитровазодилататоры</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Увеличение сердечной пред- и постнагрузки</p></td><td><br />
<p>Ингибиторы АПФ, венодилататоры, сосудорасширяющие средства</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Необратимая сердечная недостаточность</p></td><td><br />
<p>Пересадка сердца</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Лекарства, оказывающие положительный инотропный эффект, улучшающий сократимость сердца<br />
<br />
*Сердечные гликозиды (например, дигоксин)<br />
<br />
*Ингибиторы фосфодиэстеразы (например, инамринон)<br />
<br />
*β1-Агонисты (например, добутамин)<br />
<br />
'''Сердечные гликозиды ингибируют мембраносвязанную Na+/K+-ATФазу, улучшая симптоматику ЗСН'''<br />
<br />
Эффекты сердечных гликозидов на молекулярном уровне обусловлены ингибированием мембраносвязанной Na+/K+-ATФaзы (рис. 13.24). Этот фермент участвует в создании мембранного потенциала покоя большинства возбудимых клеток посредством выведения трех ионов Na+ из клетки в обмен на поступление двух ионов К+ в клетку против градиента концентрации, тем самым создавая высокую концентрацию К+ (140 мМ) и низкую концентрацию Na+ (25 мМ). Энергию для этого насосного эффекта дает гидролиз АТФ. Ингибирование насоса приводит к повышению внутриклеточной цитоплазматической концентрации Na+.<br />
[[Image:Ph_13_24.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.24]]<br />
''Рис. 13.24 Механизм действия гликозидов дигиталиса. Участок, связывающий дигиталис, расположен на внеклеточной части a-p-гетеродимерной структуры фермента Ма+/К+-АТФазы. Ингибирование этого фермента приводит к повышению концентрации внутриклеточного Na+, что влечет за собой повышение концентрации внутриклеточного Са2+ и опосредует положительное инотроп-ное действие сердечных гликозидов. АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат.''<br />
<br />
Повышение концентрации Na+ ведет к ингибированию мембраносвязанного Nа+/Са2+-обменника и как следствие — к повышению концентрации цитоплазматического Са2+. Обменник представляет собой АТФ-независимый антипортер, вызывающий в обычных условиях вытеснение Са2+ из клеток. Повышение концентрации Na+ в цитоплазме пассивно снижает обменную функцию, и из клетки вытесняется меньше Са2+. Затем Са2+ в повышенной концентрации активно нагнетается в саркоплазматический ретикулум (СР) и становится доступным для высвобождения в течение последующей клеточной деполяризации, тем самым усиливая связь возбуждение-сокращение. Результатом является более высокая сократимость, известная как положительная инотропия (рис. 13.25).<br />
[[Image:Ph_13_25.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.25]]<br />
''Рис. 13.25 Кривая Франка-Старлинга, положительные инотропные средства и застойная сердечная недостаточность. Нормальный сердечный выброс определяется конечным диастолическим давлением в левом желудочке. При застойной сердечной недостаточности (ЗСН) контрольное значение сердечного выброса снижено, и сердечный выброс падает (1). Активируется компенсаторный нейрогуморальный ответ, который повышает конечное диастолическое давление и улучшает сердечный выброс, однако это может привести к ретроградной недостаточности (2). Положительные инотропные средства повышают сердечный выброс (3). Улучшение сердечного выброса уменьшает потребность в повышенном конечном диастолическом давлении, и происходит декомпенсация с установлением нового контрольного значения (4).''<br />
<br />
При сердечной недостаточности положительное инотропное действие сердечных гликозидов изменяет кривую Франка-Старлинга желудочковой функции. На рис. 13.26 показано влияние положительных инотропных средств на сердечный выброс.<br />
[[Image:Ph_13_26.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.26]]<br />
''Рис. 13.26 Механизм действия других лекарственных средств, используемых для лечения застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Венодилататоры, диуретики и ингибиторы АПФ уменьшают ретроградную недостаточность и симптомы отека и застоя путем снижения конечного диастолического давления. Однако в случае применения препаратов по отдельности они могут вызвать антеградную недостаточность посредством того же механизма (1). Вазодилататоры и ингибиторы АПФ улучшают сердечный выброс, уменьшая сердечную постнагрузку, возникающую в результате повышенной периферической вазоконстрикции и легочного застоя, тем самым создавая новое контрольное значение в зоне анте- и ретроградной недостаточности (2).''<br />
<br />
Несмотря на широкое применение дигиталиса, отсутствуют убедительные доказательства того, что он благоприятно влияет на отдаленный прогноз при ЗСН. У многих пациентов дигиталис улучшает симптоматику, однако не снижает смертность от ЗСН.<br />
<br />
'''Сердечные гликозиды изменяют электрическую активность в сердце'''<br />
<br />
В дополнение к повышению силы сокращения сердечные гликозиды изменяют электрическую активность в сердце и прямым, и опосредованным способами.<br />
<br />
Сердечные гликозиды опосредованно изменяют частоту сердцебиений, повышая активность блуждающего нерва (вагус, X пара черепно-мозговых нервов) в результате стимуляции афферентных элементов в паравертебральном (узелковом) ганглии и рефлекторного повышения активности дуги блуждающего нерва. Повышенная вагусная импульсация доминирует в наджелудочковой области и вызывает:<br />
<br />
*замедление импульсации в СА-узле;<br />
<br />
*замедление скорости проведения в АВ-узле (расширение интервала PR на ЭКГ);<br />
<br />
*укорочение предсердного потенциала действия.<br />
<br />
В токсических дозах сердечные гликозиды повышают тонус эфферентных симпатических нервов сердца. Однако частота нервных разрядов неодинакова, что может привести к неравномерности возбудимости миокарда и аритмии, включая блокаду АВ-узла, атриовентрикулярную пароксизмальную тахикардию и экстрасистолы желудочков.<br />
<br />
Прямые эффекты сердечных гликозидов на ткань сердца наиболее выражены при высоких дозах и обусловлены потерей цитоплазматического К+ вследствие ингибирования Nа+/К+-АТФазы. Продолжающийся выход цитоплазматического К+ во внеклеточное пространство снижает мембранный потенциал покоя клетки, в результате:<br />
<br />
*повышается автоматизм;<br />
<br />
*снижается скорость проведения в сердце;<br />
<br />
*повышается рефрактерный период АВ-узла.<br />
<br />
С повышением концентрации сердечных гликозидов концентрация свободного Са2+ достигает токсического уровня, насыщая механизм секвестрации СР, что вызывает колебания уровня свободного Са2+ в клетке вследствие Са2+-индуцированного высвобождения Са2+ из СР и колебания мембранного потенциала (колебательные постпотенциалы). Последние могут вызвать аритмии, включая одиночные и множественные экстрасистолы желудочков и тахиаритмии.<br />
<br />
Сердечные гликозиды увеличивают периферическое сосудистое сопротивление в результате прямой вазоконстрикции и центрально опосредованного повышения симпатического тонуса. При ЗСН существующее повышенное периферическое сосудистое сопротивление уменьшается по мере продолжения лечения. Улучшение гемодинамики, происходящее в результате увеличения сердечного выброса, проявляется в диурезе (из-за увеличения почечного кровотока).<br />
<br />
Все сердечные гликозиды имеют низкий терапевтический индекс, поскольку их фармакотерапевтическое и токсическое действие связано с повышением концентрации цитоплазматического Са2+. Наиболее тяжелым побочным эффектом являются сердечные аритмии.<br />
<br />
Помимо сердца, токсические эффекты сердечных гликозидов затрагивают другие органы и системы, однако обычно это происходит только при длительной терапии. Наиболее частыми побочными эффектами, не относящимися к сердцу, могут быть:<br />
<br />
*действие на ЖКТ (раздражение желудка);<br />
<br />
*действие на ЦНС вследствие стимуляции вагусной афферентации и хеморецепторной триггерной зоны (тошнота, рвота, диарея, анорексия);<br />
<br />
*другие влияния на ЦНС (нарушения зрения, головная боль, головокружение, утомляемость, галлюцинации). Особенно часто эти явления возникают у пожилых пациентов.<br />
<br />
К редким побочным эффектам относятся эозинофилия и кожная сыпь, а также гинекомастия у мужчин (предполагают, что она возникает вследствие либо гипоталамической стимуляции, либо периферического эстрогенного действия сердечных гликозидов).<br />
<br />
Определению причин токсичности помогает мониторинг концентрации сердечных гликозидов в плазме. Фармакокинетика отдельных сердечных гликозидов варьирует в зависимости от их липофильности.<br />
<br />
'''Токсичность сердечных гликозидов изменяется под влиянием К+ в крови'''<br />
<br />
Токсичность сердечных гликозидов усиливается под влиянием гипокалиемии (которая может быть связана с применением диуретиков или вторичным альдостеронизмом). Сердечные гликозиды и ионы К+ конкурируют за общие участки связывания на Nа+/К+-АТФазе. Гипокалиемия повышает связывание сердечных гликозидов с ферментом, тем самым усиливая в равной степени и фармакологическую активность, и токсические эффекты.<br />
<br />
Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов используют следующие методы:<br />
<br />
*дополнительное пероральное введение К+ с целью повышения концентрации К+ в сыворотке;<br />
<br />
*применение антиаритмических средств (прокаинамид, фенитоин) для устранения вызванной сердечными гликозидами аритмии;<br />
<br />
*применение моноклональных антител, связывающих сердечные гликозиды;<br />
<br />
*введение антиген-связывающего фрагмента Fab, полученного из антител, специфичных к дигоксину, при интоксикации, угрожающей жизни пациента. Высокая аффинность сердечных гликозидов к антителам предотвращает связывание с Nа+/К+-АТФазой, и лекарство выводится из сосудистой системы.<br />
<br />
Хотя перечисленные методы в состоянии устранить токсические явления, вызванные сердечными гликозидами, их можно ослабить или предотвратить, проводя мониторинг концентрации электролитов и сердечных гликозидов в крови. Очень важным фактором риска развития интоксикации под влиянием дигоксина является функция почек. Поскольку дигоксин экскретируется в неизмененном виде главным образом почками, для пациентов с почечной недостаточностью дозу дигоксина рассчитывают соответствующим образом.<br />
<br />
'''Побочные эффекты сердечных гликозидов'''<br />
<br />
*Токсичность вследствие малого терапевтического индекса<br />
<br />
*Возможность гипокалиемии и потери К+ сердца, что может способствовать возникновению опасных для жизни аритмий при одновременном приеме диуретиков<br />
<br />
*Дискомфорт со стороны ЖКТ, рвота и анорексия<br />
<br />
*Аритмии, для лечения которых необходима кардиоверсия, поэтому гликозиды нужно использовать крайне осторожно<br />
<br />
'''Ингибиторы фосфодиэстеразы для лечения ЗСН'''<br />
<br />
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) применяют для лечения пациентов с ЗСН, не поддающейся терапии другими лекарственными средствами. Изоформа ФДЭ-3 обнаруживается в гладких мышцах миокарда и сосудов. Ингибирование деградации цАМФ приводит к повышению содержания цитозольного Са2+.<br />
<br />
Существуют многие тканеспецифичные изоформы ФДЭ. Такие ингибиторы, как инамринон (известный как амринон), милринон и веснаринон, представляют собой дипиридины, повышающие уровень цАМФ путем ингибирования ФДЭ-3. Это подавление приводит к более длительному притоку Са2+ в течение сердечного потенциала действия и повышает сократимость. Расщепление цАМФ ингибируется также в гладких мышцах артерий и вен, вызывая заметное расширение сосудов.<br />
<br />
Ингибиторы ФДЭ увеличивают минутный объем сердца, снижают давление заклинивания в легочных капиллярах (непрямое измерение давления в левом предсердии и вероятность отека легких) и уменьшают общее периферическое сопротивление, не вызывая каких-либо существенных изменений частоты сердцебиений или артериального кровяного давления.<br />
<br />
'''Инамринон как ингибитор ФДЭ используют для кратковременного лечения ЗСН'''<br />
<br />
Инамринон используют в клинике для кратковременного лечения пациентов с ЗСН, не отвечающей на дигиталис и диуретики. Препарат можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с β1агонистами, чтобы:<br />
<br />
*улучшить сердечный выброс;<br />
<br />
*повысить ударный (систолический) объем;<br />
<br />
*снизить давление в правом предсердии и давление заклинивания в легочных капиллярах. Продолжительное в/в применение не приводит к отсутствию ответа, т.е. тахифилаксия не наступает, однако при этом могут возникнуть побочные эффекты. Высока частота возникновения тошноты и рвоты, но наиболее тревожны нарушения функции печени и тромбоцитопения. Эти побочные эффекты исчезают при прекращении лечения. Инамринон может вызвать также наджелудочковую и желудочковую аритмии, поэтому его можно использовать лишь при частом мониторинге ЭКГ.<br />
<br />
'''Милринон является сильным ингибитором ФДЭ-3, который не используют для длительной терапии ЗСН'''<br />
<br />
Милринон — аналог инамринона, но действует сильнее. Он обладает сходным с инамриноном спектром дозолимитирующих побочных эффектов и может вызвать тромбоцитопению у незначительного количества (0,4%) пациентов. При пероральном введении он раздражает ЖКТ в меньшей степени. Однако его применение ограничено вследствие возможности возникновения фатальных аритмий, поэтому инамринон не используют для длительной терапии.<br />
<br />
То же ограничение относится к сходному препарату эноксимону. Ни одно из этих лекарственных средств не утверждено для применения в США.<br />
<br />
'''Веснаринон — ингибитор ФДЭ, потенциально обладающий дополнительными полезными свойствами'''<br />
<br />
Исследования показывают, что веснаринон может повышать сократимость сердца посредством дополнительных механизмов, в частности за счет активации антипортера Nа+/Са2+-обменника, что приводит к повышению содержания цитозольного Са2+ в фазу систолы. Этот эффект может быть прямым или опосредованным (вторичным по отношению к способности лекарственного средства увеличивать продолжительность сердечного потенциала действия по механизму, который, по-видимому, включает блокаду 1Кг).<br />
<br />
Кроме того, веснаринон способен стимулировать Isi. Основным лимитирующим побочным эффектом является агранулоцитоз, возникающий у 1-3% пациентов. Однако он обратим, когда прием лекарственного средства прекращают. При длительном лечении сердечной недостаточности применение веснаринона, как и милринона, не рекомендуется вследствие дозозависимого повышения вероятности летального исхода, и в США этот препарат запрещен.<br />
<br />
'''Антагонисты fij-адренорецепторов неожиданно оказались полезными для лечения ЗСН'''<br />
<br />
Эти препараты неожиданно пополнили арсенал лекарственных средств, используемых для лечения ЗСН, притом что агонисты β-адренорецепторов давно использовали для лечения острой ЗСН. Предполагают, хотя это трудно доказать, что системный механизм их действия представляет собой не что иное, как антагонизм по отношению к неблагоприятным ремоделирующим эффектам повышенного тонуса симпатической иннервации (что обычно бывает при сердечной недостаточности). Вероятно, на клеточном уровне антагонисты β1-адренорецепторов, например карведилол, уменьшают понижающую регуляцию экспрессии β1адренорецепторов, которая возникает в ответ на высокий уровень симпатического тонуса. Следовательно, возможно восстановление экспрессии β1адренорецепторов, которая в большей степени совместима с нормальным статусом сердечно-сосудистой системы.<br />
<br />
Система G-белок-связанного рецептора киназы и аррестина участвует в трансдукции десенсибилизации и понижающей регуляции β1адренорепторов миокарда. GRK2 присутствует преимущественно в клетках эндотелия сосудов, тогда как другая изоформа, GRK3, локализуется в миоцитах сердца. Однако экспрессия изоформы GRK2 в миокарде (известной также как киназа-1 β-адренорецепторов, PARK1) при ЗСН возрастает. Ингибирование активности GRK2 может противодействовать неблагоприятному эффекту сердечного ремоделирования при дилатационной кардиомиопатии и ЗСН. Хотя механизм действия остается неясным, показано, что два β1селективных антагониста, метопролол и бисо-пролол, снижают частоту летального исхода при долговременном лечении, указывая на то, что механизмом действия на молекулярном уровне является β1-антагонизм. При лечении уменьшаются и недостаточность сердечного выброса, и число случаев внезапной сердечной смерти (точная причина летального исхода неизвестна). Установлено, что другойβ1-антагонист, карведилол, также снижает частоту летального исхода у пациентов с ЗСН. Однако это лекарственное средство в дополнение к блокаде β1-адренорецепторов блокирует также β2 и a1адренорецепторы и обладает антиоксидантным действием, его молекулярный механизм действия точно неизвестен. Все эти средства способны снижать частоту сердцебиений и минутный объем сердца в начале лечения, что может ухудшать самочувствие пациентов. Но при низкой первичной дозировке это не создает проблем. По мере дальнейшего лечения сердечный выброс возрастает, и симптомы ЗСН ослабевают. Эффективность описанных выше β1блокаторов установлена для всех классов ЗСН, за исключением наиболее тяжелых (класс IV, New York Heart Association).<br />
<br />
Дополнительные лекарственные средства, используемые при лечении ЗСН для уменьшения отеков, а также сердечной пред- и постнагрузки<br />
<br />
*[[Диуретики]] (например, [[Тиазидные диуретики|тиазиды]], фуросемид)<br />
<br />
*Ингибиторы АПФ (например, каптоприл)<br />
<br />
*Сосудорасширяющие нитраты (например, в/в нитропруссид, перорально гидралазин, местно нитроглицерин)<br />
<br />
'''Для лечения ЗСН обычно используют диуретики'''<br />
<br />
Диуретики снижают сердечную преднагрузку, уменьшая сосудистый объем в результате повышенной экскреции Na+ почками. Эффективность сердечного насоса возрастает, уменьшается венозное давление, и, соответственно, ослабевают признаки и симптомы отека (см. рис. 13.26). Лечение тиазидами (например, гидрохлоротиазидом) и петлевыми диуретиками (например, фуросемидом) снижает внутри- и внесосудистую задержку жидкости при ЗСН и оказывает благоприятный эффект как при острой, так и при хронической ЗСН (доказать это трудно, поскольку диуретики, как правило, назначают всем пациентам, поэтому чистый контроль отсутствует; их применение оставляет хорошее впечатление, в связи с чем по этическим соображениям их получают все пациенты). Тиазиды и петлевые диуретики применяют перорально при хронической ЗСН, тогда как фуросемид вводят в/в также при острой ЗСН.<br />
<br />
Торсемид действует в просвете толстой части восходящей петли Генле, где он ингибирует систему переноса Na+/K+/2C1~. У пациентов с ЗСН классов II—IV (New York Heart Association) пероральный прием торсемида в дозе 10-20 мг/сут вызывает гораздо большее снижение массы тела и отеков, чем у пациентов, получающих плацебо. Диуретический эффект длится около 6-8 час. Для экскреции Na+ отношение доза-ответ является линейным в диапазоне доз от 2,5 до 20 мг перорально. Важно отметить, что при дозах до 10 мг отсутствует повышение калиурии, показывая, что данный препарат в этом отношении, подобно другим петлевым диуретикам, отличается от тиазидов. Т1/2 составляет 3,5 час. Торсемид элиминируется в результате метаболизма в печени (80%) и экскреции с мочой (20%). Более 99% торсемида связывается в плазме, поэтому очень малое его количество поступает в мочу канальцев в результате клубочковой фильтрации. Почечный клиренс в основном осуществляется путем активной секреции в мочу проксимальными канальцами.<br />
<br />
Метолазон — тиазидный диуретик, используемый для устранения отеков, сопровождающих ЗСН. При отеках, а также почечных заболеваниях его назначают перорально в дозе 5-20 мг 1 раз в день. Для пациентов, страдающих пароксизмальной одышкой во сне, могут потребоваться более высокие дозы, чтобы обеспечить более длительный диурез и салиурез на 24-часовой период.<br />
<br />
Побочные эффекты, возникающие при диуретической терапии, обычно бывают лишь при длительном применении диуретиков. Они включают:<br />
<br />
*активацию гормональных путей;<br />
<br />
*изменение баланса электролитов;<br />
<br />
*изменение обменных процессов.<br />
<br />
Изменение баланса электролитов относится к ионам Na+, Mg2+, Са2+ и К+ в сыворотке. Особенно серьезной является потеря ионов К+, которая может вызвать желудочковую аритмию. Чтобы предотвратить потерю К+, используют калийсберегающие диуретики спиронолактон или триамтерен.<br />
<br />
Основные возможные метаболические изменения у некоторых пациентов — это повышение концентрации глюкозы и мочевой кислоты. Необходимо проводить тщательный мониторинг у пожилых пациентов, у которых в ходе диуретической терапии нередко снижается функция почек и могут возникнуть азотемия, недержание мочи, гиповолемия и головокружение.<br />
<br />
Взаимодействие диуретиков с другими лекарственными средствами происходит редко. Однако диуретическое действие петлевых диуретиков, например фуросемида, может стать слабее при одновременном применении аспириноподобных НПВС. Вероятным механизмом может быть ингибирование синтеза почечного простагландина под влиянием НПВС, особенно эндогенных вазодилататоров ПГ12 и ПГЕ2.<br />
<br />
При использовании петлевых диуретиков вместе с аминогликозидными антибиотиками могут возникнуть явления ото- и нефротоксичности.<br />
<br />
'''Ингибиторы АПФ используют для лечения ЗСН в качестве препаратов первой линии'''<br />
<br />
Ингибиторы АПФ (табл. 13.11) впервые были использованы при ЗСН после того, как было выявлено, что в течение периода сниженной перфузии органов и увеличения объема желудочков активируется нейрогуморальная система. Ренин-ангиотензиновый каскад снижает деятельность сердца за счет продукции ангиотензина II, который повышает системное сосудистое сопротивление (сердечную постнагрузку) и высвобождает альдостерон, вызывающий задержку Na+ и воды (отек). Подавление этого каскада ингибиторами АПФ, такими как каптоприл, эналаприл и лизиноприл, снижает уровень циркулирующего ангиотензина II. В свою очередь, это уменьшает периферическое сосудистое сопротивление (сердечную постнагрузку) и предотвращает опосредованные альдостероном задержку Na+ и увеличение объема крови (т.е. снижает сердечную преднагрузку) (см. рис. 13.26). Снижается также повышенный тонус симпатической нервной системы, уровень циркулирующего эпинефрина и повышается эффективность систолического выброса (возрастает сердечный выброс). Продолжающееся использование ингибиторов АПФ может также уменьшить индуцированные ангиотензинном II гипертрофию и ремоделирование желудочков.<br />
<br />
Таблица 13.11 Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента<br />
<br />
В ряде клинических исследованиях установлено, что ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни пациентов с ЗСН, поэтому служат основными лекарственными средствами при этом заболевании.<br />
<br />
Ингибиторы АПФ пациенты переносят в целом хорошо. Нередко возникает гипотензия, вызывающая головокружение. Могут возникнуть почечная дисфункция и гиперкалиемия, однако эти нарушения обратимы при отмене лекарственного средства. Примерно у 10% пациентов появляется раздражающий, а порой даже изнурительный кашель. Менее часто возникающие побочные эффекты — сыпь на коже, желудочно-кишечные расстройства, нарушения вкуса и ангионевротический отек как результат накопления брадикинина (который разрушается под влиянием АПФ) и других кининов (см. рис. 13.41). При использовании ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности возможно повреждение и даже гибель плода, поэтому во время беременности их прием должен быть прекращен как можно скорее.<br />
<br />
Побочные эффекты возникают при использовании ингибиторов АПФ вместе с НПВС. Одновременное применение этих средств предотвращает действие ауторегуляторного механизма ПГ-опосредованного эфферентного расширения артериол, что приводит к почечной гипертензии.<br />
<br />
'''Блокада рецепторов альдостерона снижает показатели смертности от ЗСН'''<br />
<br />
Эплеренон — первый блокатор рецепторов альдостерона, применение которого было разрешено благодаря улучшению выживаемости пациентов с клиническим признаками стабильной ЗСН после ОИМ и систолической дисфункции левого желудочка (фракция выброса < 40%).<br />
<br />
В исследовании Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study, изучавшем эффективность эплеренона и его влияние на выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью после ОИМ и пациентов, имевших сердечную недостаточность после инфаркта миокарда и получавшими плацебо и стандартное лечение (ингибиторы АПФ и β-блокаторы). Было установлено, что эплеренон плюс стандартная терапия снижали смертность на 15%. Лечение нужно начинать с дозы 25 мг 1 раз в день, затем ежесуточную дозу доводят до 50 мг 1 раз в день перорально. Лечение проводят преимущественно в течение 4 нед, если пациент его переносит.<br />
<br />
Механизм действия эплеренона неясен. Он может влиять на сердечную недостаточность, действуя на уникальные рецепторы быстрого ответа (в отличие от ядерных рецепторов медленного ответа), присутствующие в мембране клеток сердца, вызывая подавление опосредованной альдостероном апоптотической гибели клеток. Активация рецепторов плазматической мембраны кардиоцитов альдостероном индуцирует следующий каскад внутриклеточных процессов:<br />
<br />
*активацию фосфолипазы С;<br />
<br />
*быстрый подъем уровня внутриклеточного Са2+;<br />
<br />
*активацию протеинкиназы С и кальцинейрина (Са2+-зависимой фосфатазы);<br />
<br />
*дефосфорилирование проапоптотического белка (BAD);<br />
<br />
*деполяризацию митохондрий и высвобождение цитохрома С;<br />
<br />
*активацию апоптотического фермента каспазы-3. Когда BAD дефосфорилируется в индуцированном альдостероном каскаде, он образует гетеродимеры с двумя другими белками, bcl-2 и bcl-xL, су-прессируя их действие (они генерируют сигнал, определяющий дальнейшее выживание клеток), включая стабилизацию (закрытие) пориновых каналов митохондрий (потенциал-зависимый анионный канал). Если пориновые каналы открыты, цитохром С выходит в цитозоль, где активирует каспазу-3 (рис. 13.27).<br />
[[Image:Ph_13_27.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.27]]<br />
''Рис. 13.27 Механизм, посредством которого альдостерон вызывает апоптотическую гибель клеток, и механизм ингибирования этого процесса эплереноном при лечении сердечной недостаточности. Активация рецепторов альдостерона ведет к активации кальцинейрина, который дефосфорилирует проапоптотический белок (BAD), образующий гетеродимеры с bcl-2 и bcl-xL. Гетеродимеры более не могут блокировать пориновый канал митохондрий, давая возможность выхода цитохрома с (cyt-c), активирующего проапоптотический фермент каспазу-В. 1Р3 — инозитол-1,4,5-трифосфат; Р1Р2 — фосфатидилинозитолдифосфат; ДАГ — диацилглицерол.''<br />
<br />
Эплеренон несколько лет использовали для лечения гипертензии, и его свойства описаны далее («Лечение гипертензии»).<br />
<br />
'''Нитровазодилататоры благоприятно влияют на ЗСН, не действуя на сердце'''<br />
<br />
Нитровазодилататоры — лекарственные средства различной химической структуры, обладающие сильным сосудорасширяющим эффектом за счет действия на гладкие мышцы артерий и вен. Молекулярные механизмы их действия изучены недостаточно. Однако эти препараты:<br />
<br />
*вызывают расслабление сосудов на клеточном уровне, предположительно усиливая активность цГМФ с помощью посредника нитрозотиола;<br />
<br />
*способны регулировать высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума, изменять тонус симпатической нервной системы и вызывать образование расслабляющих гладкие мышцы физиологически активных веществ, таких как ПГ12 и ПГЕ2;<br />
<br />
*снижают диастолическое давление и улучшают диастолическую функцию сердца (см. рис. 13.26). Нитропруссид представляет собой стандартный нитровазодилататор, применяемый в качестве препарата первой линий при острой ЗСН, особенно у пациентов с повышенным артериальным давлением, т.к. он уменьшает как пред-, так и постнагрузку сердца. Нитропруссид снижает давление в левом желудочке, уменьшая венозный тонус и тем самым увеличивая венозную емкость, и вызывает сдвиг в распределении объема крови.<br />
<br />
Поскольку нитропруссид не оказывает существенного прямого действия на сократимость желудочков, повышение сердечного выброса и ударного объема происходит в результате снижения сердечной постнагрузки. Увеличение сердечного выброса не сопровождается рефлекторным повышением кровяного давления или частоты сердцебиений, и нитропруссид снижает потребление кислорода миокардом.<br />
<br />
Нитропруссид следует вводить в/в в дозе 0,1-0,2 мг/кг/мин с титрованием дозы. Препарат используют как кратковременное средство лечения острой ЗСН.<br />
<br />
В результате метаболизма нитропруссида в печени образуется цианид, который затем выводится почками. У пациентов с почечной недостаточностью цианид может накапливаться в организме, вызывая тошноту, спутанность сознания и судороги. Нитропруссид может также разрушаться с образованием синильной кислоты, которая высоко-авидно связывается с гемоглобином. Основным побочным эффектом нитропруссида является гипотензия, которая может быть тяжелой.<br />
<br />
Нитроглицерин (глицерила тринитрат) и изосорбида динитрат в основном уменьшают сердечную преднагрузку, однако вызывают и слабое снижение постнагрузки. К этим препаратам быстро развивается толерантность, поэтому их введение должно быть прерывистым. Интенсивного метаболизма при первом прохождении можно избежать путем сублингвального или местного введения лекарственных средств. Наиболее частый побочный эффект — гипотензия.<br />
<br />
Было показано, что гидралазин в комбинации с нитратами способен увеличить продолжительность жизни пациентов с ЗСН, поэтому такую комбинацию используют в качестве альтернативы по отношению к ингибиторам АПФ, особенно у пациентов, которые не переносят ингибиторы.<br />
<br />
В дополнение к снижению сердечной постнагрузки гидралазин оказывает непрямой положительный инотропный эффект, возникающий в результате усиленной активности симпатической нервной системы вследствие артериальной вазодилатации, поэтому он полезен при отмене лечения добутамином или β1-агонистами. Гидралазин повышает также почечный кровоток. Применение гидралазина в качестве монотерапии недостаточно для необходимого уменьшения венозного застоя, поэтому препарат используют в сочетании с нитроглицерином (местно) или изосорбидом динитратом (перорально). Побочные эффекты гидралазина:<br />
<br />
*рефлекторная активация симпатической нервной системы;<br />
<br />
*лекарственно индуцированная системная красная волчанка, возникающая редко, если дозы гидралазина составляют менее 200 мг/сут.<br />
<br />
Гидралазин противопоказан пациентам с ЗСН, у которых присутствует ишемическая болезнь коронарных артерий, если одновременно не принимать нитраты, т.к. потребление кислорода миокардом возрастает под влиянием гидралазина вследствие усиления симпатической стимуляции сердца.<br />
<br />
'''Несиритид обладает уникальным механизмом действия при ЗСН'''<br />
<br />
Несиритид представляет собой очищенный рекомбинантный препарат, принадлежащий к новому классу лекарственных средств, — мозговому натрийуретическому пептиду (МНУП) В-типа. Он показан для в/в введения пациентам с острой декомпенсированной ЗСН, которые страдают одышкой в покое или при минимальной нагрузке. У этих пациентов несиритид снижает давление заклинивания в легочных капиллярах и облегчает одышку. Он связывается с гуанилилциклазой в гладких мышцах сосудов и эндотелиальных клетках, приводя к повышению внутриклеточной концентрации цГМФ и расслаблению гладкомышечных клеток (имитируя эндогенный NO; см. рис. 13.14). Несиритид вводят в/в. Рекомендуемая схема: болюсная инъекция 2 мкг/кг, затем инфузия 0,01 мкг/кг/мин. Фармакодинамический Т1/2 (3 час) продолжительнее, чем фармакокинетический Т1/2 (18 мин). При стабильном состоянии уровень МНУП в плазме возрастает от базового эндогенного уровня до 3-6-кратного, если несиритид вводят в дозах 0,01— 0,03 мкг/кг/мин.<br />
<br />
Несиритид выводится из кровотока посредством трех механизмов (в порядке убывания значимости):<br />
<br />
*связывания с клиренс-рецепторами клеточной поверхности, последующей клеточной интернализации и лизосомного протеолиза;<br />
<br />
*протеолитического расщепления пептида эндопептидазами, такими как нейтральная эндопептидаза, которые присутствуют на поверхности сосудов, обращенной в их просвет;<br />
<br />
*почечной фильтрации.<br />
<br />
Основные побочные эффекты — гипотензия и азотемия (редко). Однако эффективность лекарственного средства недавно была поставлена под сомнение.<br />
<br />
'''Побочные эффекты лекарственных средств, применяемых для лечения ЗСН'''<br />
<br />
*Сердечные гликозиды имеют узкий терапевтический индекс и могут вызвать аритмии<br />
<br />
*Кратковременное лечение ингибиторами фосфодиэстеразы способно вызвать тромбоцитопению и аритмии<br />
<br />
*β1-Агонисты могут привести к возникновению тахиаритмий, а при длительном применении может ухудшиться функция миокарда<br />
<br />
*Диуретики вызывают серьезные нарушения баланса электролитов, например гипокалиемию, что может стать причиной желудочковых аритмий<br />
<br />
*Ингибиторы АПФ обладают незначительными побочными эффектами и в основном вызывают лишь гипотензию<br />
[[Image:Ph_13_28.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.28]]<br />
*Нитровазодилататоры, несиритид и эплеренон, вызывают немногочисленные побочные эффекты<br />
<br />
'''Левосимендан — новый препарат для лечения ЗСН'''<br />
<br />
В 2004 г. было показано, что левосимендан повышает выживаемость при сердечной недостаточности (наблюдение 4 нед). Это лекарственное средство представляет потенциальный интерес, т.к. оно предположительно повышает инотропное состояние и снижает системное сосудистое сопротивление без повышения концентрации внутриклеточного Са2+ в миоцитах. Если это так, то должна быть снижена вероятность возникновения побочных эффектов в отношении сердечного ритма, что типично для других препаратов, обладающих положительным инотропным действием. Механизм действия (рис. 13.28) связывают с сенсибилизацией комбинации тропонин С-Са2+, ведущей к положительному инотропному эффекту, и активацией сосудистой Iк(атф)> которая снижает периферическое сосудистое сопротивление. Однако было показано, что в предсердиях человека левосимендан вызывает ингибирование ФДЭ-3, приводя к повышению уровня внутриклеточного Са2+. Следовательно, механизм действия левосимендана остается недоказанным.<br />
<br />
''Рис. 13.28 Предполагаемый механизм действия левосимендана. Са2+ и левосимендан связываются с тропонином С. Это изменяет конформацию тропонина С, в результате возрастает его аффинность и к Са2+, и к левосимендану. Это так называемый эффект сенсибилизатора Са2+. Связывание с Са2+ активирует тропонин С, после чего он приобретает способность предотвращать блокирующий эффект тропомиозина на связывание актина с миозином. Это облегчает связывание актин-миозин и вызывает положительную инотропную реакцию. АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат.''<br />
<br />
=== Лечение застойной сердечной недостаточности ===<br />
<br />
Существует множество лекарственных средств, облегчающих признаки и симптомы ЗСН, но фармакотерапия не предотвращает ухудшения функции сердца, лежащего в основе заболевания. В отдельных случаях может понадобиться хирургическая операция на клапанах (если причиной является их недостаточность) или трансплантация сердца (если причинами служат обширный инфаркт миокарда или вирусный миокардит).<br />
<br />
== Лечение острой сердечной недостаточности ==<br />
<br />
'''Агонисты β1-адренорецепторов представляют собой избирательно действующие на сердце симпатомиметические средства, используемые при острой сердечной недостаточности'''<br />
<br />
β1-Адренорецепторы обнаруживаются преимущественно в тканях сердца. Их агонисты вызывают повышение концентрации внутриклеточного Са2+ и цАМФ и, как следствие, положительную инотропную реакцию. Для лечения острой сердечной недостаточности избирательные β1-агонисты предпочитают неизбирательным симпатомиметикам, которые обладают нежелательной агонистической активностью по отношению к a1адренорецепторам (вызывают периферическую вазоконстрикцию).<br />
<br />
Добутамин и [[дофамин]] — наиболее распространенные β1-агонисты, однако их применение ограничено в/в введением по неотложным показаниям.<br />
<br />
Добутамин (рацемат) представляет собой относительно избирательный агонист сердечных β1адренорецепторов при введении в дозе менее 5 мг/кг/мин. Он обусловливает менее выраженную вазоконстрикцию по сравнению с эпинефрином. В более высоких дозах он влияет на β2- и на а1адренорецепторы (в меньшей степени). Добутамин быстро улучшает многие показатели функции сердца:<br />
<br />
*повышает сердечный выброс;<br />
<br />
*снижает среднее артериальное давление;<br />
<br />
*уменьшает системное сосудистое сопротивление;<br />
<br />
*снижает давление наполнения желудочков (давление в желудочках по мере их наполнения кровью).<br />
<br />
Добутамин используют при неотложной терапии острой тяжелой левожелудочковой дисфункции, ассоциированной с отеком легких или шоком, которые не удается устранить обычными лекарственными средствами. Короткий Т1/2 означает, что данный препарат не подходит для длительного перорального употребления. Добутамин не увеличивает почечный кровоток. При длительном использовании постоянная активность β1-агониста действует на сердце неблагоприятно. Добутамин можно использовать для быстрого улучшения функции сердца при «стрессовой» эхокардиографии.<br />
<br />
Дофамин является широко используемым β1агонистом, обладающим также агонистической активностью в отношении рецепторов дофамина. Его относят к нейропередатчикам, т.к. он влияет на нервную систему, но не проникает через гематоэнцефалический барьер. При в/в введении дофамин оказывает положительный инотропный эффект на сердечную мышцу в результате:<br />
<br />
*β1агонизма (прямой эффект);<br />
<br />
*высвобождения эндогенного норэпинефрина (опосредованный эффект, терапевтически малозначим).<br />
<br />
Дофамин вызывает вазодилатацию почечных артериол, что повышает выход мочи и облегчает отечность. В неотложной терапии его используют для устранения кардиогенного, травматического и гиповолемического шока, когда кровяное давление снижено и ухудшен почечный кровоток.<br />
<br />
Другие β1-агонисты, такие как изопротеренол, норэпинефрин и эпинефрин, никогда не используют при лечении острой сердечной недостаточности вследствие избыточных положительных хронотропных эффектов (всех трех препаратов) или периферической вазоконстрикции в результате a1-агонизма (норэпинефрин и эпинефрин).<br />
<br />
Использование β1-агонистов при лечении острой сердечной недостаточности следует рассматривать исходя из фармакодинамических процессов, происходящих на уровне рецепторов. При острой сердечной недостаточности высокий симпатический тонус сердца вызывает понижающую регуляцию адренергических β1-рецепторов. Следовательно, повторное воздействие β1-агонистов на сердце может привести к тахифилаксии или утрате β1-функции в больном сердце, которая может быть результатом неучастия рецепторов в каскаде трансдукции. Таким образом,как это ни парадоксально, длительное применение селективных β1-агонистов может усилить понижающую регуляцию рецепторов и ухудшить функцию миокарда при острой сердечной недостаточности. По этой причине, а также вследствие способности β1агонистов «истощать» кислород в миокарде (продукция АТФ в процессе β1агонизма требует больше кислорода, чем в отсутствие этого процесса), вызывать аритмии и даже некроз миокарда β1агонисты никогда не используют для длительного лечения острой сердечной недостаточности, а применяют только при неотложной терапии (т.е. в острой фазе обширного инфаркта миокарда).<br />
<br />
== Гипертензия ==<br />
<br />
'''Гипертензия — это состояние повышенного кровяного давления'''<br />
<br />
Гипертензия — это постоянное повышенное системное кровяное давление (систолического или диастолического) выше 140/90 мм рт. ст. Изолированной систолической гипертензией называют повышенное систолическое кровяное давление (обычно выше 140-160 мм рт. ст.) в отсутствие повышения диастолического давления.<br />
<br />
Постоянное высокое кровяное давление повышает риск поражения почек, сердца и мозга, а также риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, атеросклероза). Высокое кровяное давление — это признак, а не собственно заболевание. В большинстве случаев причину, лежащую в основе повышения давления, не удается диагностировать (так называемая эссенциальная гипертензия). Легочная гипертензия — это совершенно особое заболевание.<br />
<br />
На систему контроля нормального кровяного давления можно воздействовать лекарственными средствами. Давление контролируют совместно нервная и эндокринная системы (рис. 13.29), которые модулируют:<br />
<br />
*объем крови;<br />
<br />
*минутный объем сердца;<br />
<br />
*периферическое сосудистое сопротивление. Целью терапевтического вмешательства при лечении гипертензии является снижение высокого кровяного давления. Это удается сделать с помощью лекарственных средств, действующих прямо или опосредованно на объем крови, сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. При этом ожидается, что снижение давления ограничит последующее развитие патологии органов.<br />
[[Image:Ph_13_29.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.29]]<br />
''Рис. 13.29 Факторы, контролирующие кровяное давление. Кровяное давление определяется сердечным выбросом, который зависит от частоты сердечных сокращений, ударного объема и периферического сопротивления. Сердечный выброс зависит от возвращаемого в сердце количества крови, которое зависит от емкостного сопротивления вен и венул (преднагрузка) и объема крови (под контролем почек). Периферическое сосудистое сопротивление определяется артериолами.''<br />
<br />
'''Тканевые мишени антигипертензивных средств''':<br />
<br />
*симпатические нервы, высвобождающие вазоконстриктор норэпинефрин;<br />
<br />
*почки, которые регулируют объем крови;<br />
<br />
*сердце, выполняющее выброс крови;<br />
<br />
*артериолы, определяющие периферическое сосудистое сопротивление;<br />
<br />
*эндотелиальные клетки, которые регулируют синтез или деградацию эндогенных гипертензивных и гипотензивных средств, таких как ангиотензин II и NO;<br />
<br />
*ЦНС, воспринимающая кровяное давление и контролирующая его путем воздействия на системы, участвующие в регуляции кровяного давления.<br />
<br />
'''Гипертензия'''<br />
<br />
*Гипертензию обычно диагностируют, когда обнаруживают стойкое повышение диастолического давления выше 90 мм рт. ст.<br />
<br />
*Кровяное давление повышается при увеличении сердечного выброса, повышении периферического сопротивления или увеличении объема крови<br />
<br />
*Первичная гипертензия не имеет очевидной причины<br />
<br />
*Вторичная гипертензия возникает в результате заболеваний, например феохромоцитомы и венозного стеноза<br />
<br />
'''Гипертензию подразделяют на первичную и вторичную'''<br />
<br />
'''Первичная (эссенциальная) гипертензия''' — это повышение кровяного давления без видимой причины.<br />
<br />
Она охватывает 90-95% всех случаев и обычно появляется у взрослых, чаще всего в возрасте старше 40 лет. С первичной гипертензией ассоциируются различные факторы риска: генетическая предрасположенность, ожирение, неумеренное употребление алкоголя и отсутствие физической активности. Некоторые из этих факторов служат дополнительными мишенями для антигипертензивных препаратов.<br />
<br />
Вторичная гипертензия составляет 5-10% всех случаев и обусловлена определенной причиной, например почечно-сосудистым заболеванием, повышающим кровяное давление в результате активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (рис. 13.30). Вторичную гипертензию также могут вызвать различные эндокринные болезни (например, феохромоцитома, опухоль мозгового вещества надпочечников, секретирующая избыточное количество эпинефрина).<br />
[[Image:Ph_13_30.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.30]]<br />
''Рис. 13.30 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Высвобождение ренина стимулирует превращение ангиотензиногена из печени в ангиотензин I, который превращается в ангиотензин II под влиянием ангиотензинпревращающего фермента. Ангиотензин II вызывает сужение сосудов, высвобождение альдостерона из коры надпочечников и задержку Na+, что повышает кровяное давление, но снижает высвобождение ренина, таким образом система сохраняет состояние гомеостаза. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.''<br />
<br />
'''Гипертензию можно классифицировать по степени сердечно-сосудистого риска и размеру повышения кровяного давления'''<br />
<br />
У большинства пациентов лечение гипертензии длится всю жизнь и нацелено на снижение риска развития сердечно-сосудистой патологии. У некоторых пациентов, обычно с существенно повышенным кровяным давлением, возникает необходимость снизить кровяное давление в течение нескольких часов, т.е. оказать неотложную помощь.<br />
<br />
Как правило, у пациентов с гипертензией кровяное давление прогрессивно повышается в течение нескольких месяцев или лет. В результате риск развития сердечно-сосудистых заболеваний медленно увеличивается (рис. 13.31). Утрата сосудистой эластичности и податливости кровеносных сосудов способствует возникновению хронической гипертензии. Отсюда следует, что терапия должна быть направлена на длительное снижение кровяного давления.<br />
[[Image:Ph_13_31.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.31]]<br />
''Рис. 13.31 Изменения стенки кровеносных сосудов при хронической гипертензии. Эти изменения развиваются медленно. Клетки гладких мышц среднего слоя стенки сосуда проникают в интиму, которая в результате утолщается (предоставлено Alan Stevens, Jim Lowe).''<br />
<br />
При быстро развивающейся гипертензии резкий подъем кровяного давления за короткое время может привести к опасному для жизни повреждению органов — сердца, аорты, головного мозга или почек (рис. 13.32). В этой ситуации задача состоит в том, чтобы снизить кровяное давление за несколько минут или часов. Подобные ситуации становятся все более редкими по мере совершенствования антигипертензивной терапии, однако могут возникать при неадекватной терапии, а также если пациент перестает принимать лекарство, ошибочно полагая, что у него все в порядке, или если заболевание не диагностировано и терапию не проводили. Характерными для этого состояния являются высокое и нарастающее кровяное давление и признаки повреждения того или иного органа, например энцефалопатия. Здесь важно быстро снизить кровяное давление с помощью в/в введения лекарственного средства, однако проводить эту процедуру следует осторожно и постадийно (обычно по произвольному выбору), чтобы избежать низкого цереброваскулярного давления и, следовательно, ишемии мозга (рис. 13.33).<br />
[[Image:Ph_13_32.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.32]]<br />
''Рис. 13.32 Изменения стенки кровеносных сосудов при острой (быстро развивающейся) гипертензии. При острой гипертензии повреждение стенки кровеносных сосудов и сосудистого эндотелия ведет к адгезии и активации тромбоцитов и высвобождению различных медиаторов (фактора, активирующего тромбоциты, тромбоксана А2, серотонина, аденозиндифосфата, тромбина) (предоставлено Alan Stevens, Jim Lowe).''<br />
[[Image:Ph_13_33.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.33]]<br />
''Рис. 13.33 Соотношение между церебральным кровотоком и средним артериальным давлением. При тяжелой гипертензии, особенно требующей неотложной терапии, быстрое падение среднего артериального давления может вызвать избыточное снижение церебрального кровотока, церебральную ишемию и, возможно, инсульт.''<br />
<br />
=== Лечение гипертензии ===<br />
<br />
'''В качестве терапии первой линии применяют немедикаментозное лечение'''<br />
<br />
Пациентам с гипертензией предписано избегать ситуаций и факторов, предрасполагающих к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний. Основные рекомендации:<br />
<br />
*выполнять физические упражнения;<br />
<br />
*снизить массу тела, если она чрезмерна;<br />
<br />
*в некоторых случаях ограничить прием соли с пищей;<br />
<br />
*прекратить курение;<br />
<br />
'''Классы лекарственных средств, используемых для лечения гипертензии'''<br />
<br />
*Диуретики<br />
<br />
*Антагонисты β1-адренорецепторов (β-блокаторы)<br />
<br />
*Антагонисты a1-адренорецепторов<br />
<br />
*Агонисты β2-адренорецепторов<br />
<br />
*Вазодилататоры, действующие прямо<br />
<br />
*Антагонисты Са2+<br />
<br />
*Ингибиторы АПФ<br />
<br />
*Антагонисты ангиотензина II<br />
<br />
*Антагонисты альдостерона<br />
<br />
*Блокаторы адренергических нейронов и резерпин<br />
<br />
*Антагонисты имидазолина I,<br />
<br />
*Антагонисты дофамина D,<br />
<br />
*ограничить употребление этанола;<br />
<br />
*лечить расстройства липидного обмена.<br />
<br />
'''Лекарственная терапия быстро развивающейся гипертензии отличается от лечения хронической гипертензии'''<br />
<br />
В седьмом отчетном докладе Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (2003) представлены основные принципы предотвращения гипертензии и лечения хронической гипертензии (рис. 13.34).<br />
[[Image:Ph_13_34.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.34]]<br />
''Рис. 13.34 Алгоритм лечения гипертензии. АК — антагонист кальция; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецептора ангиотензина I [Chobanian AV, et al. JAMA 2003; 289: 2560-2571].''<br />
<br />
Ключевые положения доклада Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (2003 r.)<br />
<br />
*У лиц старше 50 лет систолическое кровяное давление более 140 мм рт. ст. является гораздо более важным фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии, чем диастолическое кровяное давление<br />
<br />
*Риск сердечно-сосудистого заболевания начиная со 115/75 мм рт. ст. удваивается с каждым повышением кровяного давления на 20/10 мм рт. ст. Нормотензивные лица старше 55 лет на всю оставшуюся жизнь имеют 90% риск развития гипертензии<br />
<br />
*Людей, имеющих систолическое кровяное давление от 120 до 139 мм рт. ст. или диастолическое кровяное давление от 80 до 89 мм рт. ст., следует считать прегипертензивными. Им необходимо изменить образ жизни с целью сохранения здоровья, чтобы предотвратить сердечнососудистые заболевания<br />
<br />
*Для лекарственного лечения большинства пациентов с неосложненной гипертензией следует использовать тиазидные диуретики — либо в отдельности, либо в комбинации с препаратами других классов. В случае повышенного риска необходимо первоначально использовать антигипертензивные средства других классов (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, β-блокаторы, антагонисты Са2+)<br />
<br />
*Для большинства пациентов с гипертензией требуется применение двух или более антигипертензивных средств, чтобы кровяное давление снизилось до заданной величины (< 140/90 мм рт. ст. или < 130/80 мм рт. ст. для пациентов с диабетом или хроническими заболеваниями почек)<br />
<br />
*Если давление более чем на 20/10 мм рт. ст. выше заданного, необходимо начать лечение двумя препаратами, один из которых обычно тиазидный диуретик<br />
<br />
*Наиболее эффективная терапия позволит устранить гипертензию только при необходимой мотивации со стороны пациента<br />
<br />
'''Все антигипертензивные лекарственные средства обладают побочными эффектами, что может приводить к отказу от их приема'''<br />
<br />
Хотя побочные эффекты лекарственных средств встречаются при лечении всех заболеваний, особое значение они приобретают при лечении гипертензии, поскольку у большинства пациентов симптомы заболевания отсутствуют большую часть времени (исключая случаи неотложной терапии). Лишь когда возникают вторичные осложнения, например инсульт, появляются и симптомы заболевания. Следовательно, любые побочные эффекты, какими бы тривиальными они ни были, ухудшают самочувствие пациента, поэтому пациенты неохотно принимают лекарства длительно.<br />
<br />
'''Фармакотерапевтическим эффектом терапии гипертензии обладает большая группа лекарственных средств с различными механизмами действия'''<br />
<br />
Выбор лекарственного средства зависит от нескольких факторов: клинической эффективности препарата, его стоимости, индивидуальной переносимости пациентом и сопутствующих заболеваний (таких как ЗСН или диабет, обусловливающий необходимость применения ингибиторов АПФ в качестве препаратов первой линии).<br />
<br />
'''Для лечения гипертензии используют лекарственные средства различных классов, однако их классификация неоднородна'''<br />
<br />
На выбор лекарственного средства может повлиять тип гипертензии, а также некоторые другие клинические условия.<br />
<br />
В целом существуют лишь незначительные различия между популяциями пациентов по способности их организма отвечать быстрым снижением кровяного давления на лекарственные средства. Но некоторые группы пациентов при длительном лечении могут лучше реагировать на препараты определенного класса. Так, лица, принадлежащие к европеоидной расе, лучше, чем пациенты негроидной расы, реагируют на антагонисты адренорецепторов и ингибиторы АПФ, а пожилые люди лучше реагируют на антагонисты Са2+ и диуретики по сравнению с молодыми. Однако вариабельность ответа в большей степени зависит от индивидуальных особенностей пациента, чем от принадлежности к той или иной популяции. Конечная цель терапии состоит в снижении смертности среди пациентов с гипертензией. Установлено, что этой цели отвечают немногие лекарства, включая тиазидные диуретики и ингибиторы АПФ. Существуют опасения, что препараты некоторых классов не снижают, а повышают смертность.<br />
<br />
'''Диуретики относятся к полезным антигипертензивным средствам, однако их благоприятный эффект может быть не связан с влиянием на диурез'''<br />
<br />
Фармакология диуретиков подробно описана в главе 12. Для лечения гипертензии используют диуретики трех типов:<br />
<br />
*тиазиды;<br />
<br />
*петлевые диуретики;<br />
<br />
*калийсберегающие средства.<br />
<br />
Ранее полагали: диуретики снижают кровяное давление в результате повышения экскреции воды почками, что приводит к снижению объема плазмы и внеклеточной жидкости, а также уменьшает сердечный выброс. Однако существует несколько причин, заставляющих усомниться в этом, и главная из них заключается в том, что антигипертен-зивная активность целого спектра диуретических средств не является прямо пропорциональной их диуретической активности:<br />
<br />
*тиазиды относятся к сравнительно эффективным антигипертензивным средствам, но обладают лишь умеренной активностью как диуретики;<br />
<br />
*петлевые диуретики — относительно неэффективные антигипертензивные средства (у пациентов с нормальной функцией почек), однако принадлежат к сильным диуретикам.<br />
<br />
Если бы антигипертензивное действие тиазидов было вызвано их диуретическим эффектом, то кривая доза-ответ должна была бы представлять производное наложения двух эффектов, чего в действительности нет (рис. 13.35). Триамтерен не является антигипертензивным средством, несмотря на то что его диуретический эффект подобен таковому антигипертензивного препарата амилорида. С другой стороны, тиазиды утрачивают эффективность у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.<br />
[[Image:Ph_13_35.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.35]]<br />
''Рис. 13.35 Отношение доза-ответ для тиазидов как антигипертензивных средств (влияние на кровяное давление) и как диуретиков (влияние на экскрецию К+). Кривые не перекрываются, что указывает на независимость двух эффектов.''<br />
<br />
Таким образом, хотя диурез все еще считают ответственным за благоприятный эффект диуретиков при гипертензии, становится более очевидным, что механизм действия этих препаратов при лечении гипертензии выяснен недостаточно.<br />
<br />
Предполагают, что диуретики (особенно тиазиды) оказывают эффект при гипертензии, модулируя активность К+-каналов. Регулируемые АТФ К+-каналы, играющие роль в сопротивлении артериол, могут быть активированы тиазидами. Этот эффект на молекулярном уровне приводит к гиперполяризации мембраны, которая противостоит поступлению Са2+ в гладкие мышцы и их сокращению, а на системном уровне — снижает периферическое сосудистое сопротивление.<br />
<br />
'''Тиазиды — наиболее широко применяемые антигипертензивные диуретики'''<br />
<br />
Тиазидные диуретики (например, бендрофлуметиазид, гидрохлоротиазид) и тиазидоподобные лекарственные средства, производные сульфонамида (например, хлорталидон), активно транспортируются посредством чувствительных к пробенециду секреторных механизмов в проксимальные почечные канальцы. Препараты этой группы как диуретики действуют на люминальную мембрану кортикального разводящего сегмента дистальных извитых канальцев.<br />
<br />
Тиазиды могут вызвать половую дисфункцию у мужчин. Поскольку гипертензия (у лиц пожилого возраста) обычно связана с импотенцией, трудно определить распространенность и воздействие этого побочного эффекта. Относительно высокие дозы тиазидных диуретиков способны индуцировать гиперурикемию и неблагоприятно влияют на концентрацию липидов и глюкозы в сыворотке. Кроме хорошо известных тиазидных диуретиков, применяют менее распростаненные препараты.<br />
<br />
Хинетазон по своим характеристикам сходен с другими тиазидами. Его можно использовать для лечения гипертензии (и уменьшения отеков при сердечной недостаточности) перорально в дозе 1-2 таблетки (по 50 мг) 1 раз в день. Поскольку он относительно долго сохраняет активность, обычно достаточно однократного суточного приема. Для некоторых пациентов может быть необходима общая дневная доза 150-200 мг. При использовании хинетазона в комбинации с другими антигипертензивными средствами доза каждого лекарства часто может быть снижена.<br />
<br />
Метолазон был описан ранее в связи с его применением для лечения отеков, обусловленных сердечной недостаточностью. При слабой до умеренной эссенциальной гипертензии его назначают перорально в дозе 2,5-5 мг 1 раз в день. Можно использовать таблетку быстрого действия — 0,5 мг 1 раз в день, обычно утром. Если эффект недостаточен, дозу можно повысить до 1 мг/сут. Увеличение дозы свыше 1 мг не усиливает эффект.<br />
<br />
Бензтиазид был описан ранее в связи с его применением для лечения сердечной недостаточности. В случае гипертензии его можно использовать либо в качестве монотерапии, либо для усиления эффективности других антигипертензивных средств при более тяжелых формах гипертензии. Лечение следует начать перорально с дозы 50-100 мг/сут в 2 приема. Эту дозировку можно сохранить и далее, пока не произойдет терапевтически значимое падение кровяного давления. В дальнейшем дозировка должна быть скорригиро-вана в соответствии с реакцией пациента — в сторону либо повышения до 50 мг 4 раза в день, либо снижения до минимального эффективного уровня. Также для лечения гипертензии используют метиклотиазид (5 мг) и политиазид (2 мг), принимаемые перорально 1 раз в день. Их применяют в качестве монотерапии или в комбинации с другими средствами.<br />
<br />
'''Гипокалиемия может возникнуть как побочный эффект длительного лечения тиазидами'''<br />
<br />
Характерным побочным эффектом тиазидов является повышение концентрации Na+ в дистальных извитых канальцах, что нарушает реабсорбцию К+, т.к. последнюю опосредует Nа+/К+-АТФаза и, следовательно, она зависит от соответствующего градиента Na+, чтобы создать возможность обмена Na+/K+. Таким образом, тиазидные диуретики могут вызвать повышение экскреции К+ (калийурез) и, возможно, гипокалиемию. Однако, если при лечении гипертензии используют низкие дозы тиазидов, эти потенциальные изменения могут не достигнуть клинической значимости. Заметная гипокалиемия, индуцированная малыми дозами тиазидных диуретиков у пациентов с гипертензией, может стать свидетельством существования первичного альдостеронизма. К счастью, максимальный антигипертензивный эффект тиазидов проявляется при очень низких дозах — 25-50 мг/сут. Если же гипокалиемия возникает, она может вызвать или усилить предсуществующие сердечные аритмии. Избежать гипокалиемии можно с помощью дополнительного назначения калия (хлорид калия перорально). С другой стороны, тиазиды можно использовать в комбинации с калийсберегающими средствами.<br />
<br />
Тиазиды способны повышать уровень ренина в плазме (из-за повышенного удаления Na+ из крови вследствие диуреза), поэтому возрастает синтез ангиотензина II и вслед за этим высвобождение альдостерона. Альдостерон способствует выведению К+ через почки, что обусловливает гипокалиемический эффект тиазидов. Сопутствующее применение антагониста β-адренорецепторов или ингибитора АПФ снижает активность ренина или ангиотензина в плазме соответственно. Это может улучшить зависимый от альдостерона компонент гипокалиемического эффекта тиазидов. Кроме того, ингибиторы АПФ потенцируют гипотензивные эффекты тиазидов.<br />
<br />
'''Индуцированной диуретиками гипокалиемии можно избежать, используя калийсберегающие диуретики'''<br />
<br />
Так называемые калийсберегающие диуретики действуют на собирательный проток коркового слоя почки, где происходит обмен ионов Na+ на ионы К+ и Н+ с помощью обменного механизма, регулируемого эндогенным альдостероном:<br />
<br />
*такие препараты, как амилорид и триамтерен, действуют на люминальную мембрану. Молекулярный механизм их действия — это блокада Na+-каналов и неконкурентный антагонизм по отношению к альдостерону;<br />
<br />
*спиронолактон представляет собой обратимый конкурентный антагонист альдостерона по отношению к внутриклеточным рецепторам в люминальной мембране коркового собирательного протока. Спиронолактон действует как антагонист минералокортикостероидных эффектов альдостерона (рис. 13.36). В дополнение к быстрому действию на клеточные мембраны альдостерон связывается с внутриклеточными минералокортикостероидными рецепторами как в эпителиальных (например, почки), так и неэпителиальных (например, сердце, кровеносные сосуды и мозг) тканях и повышает кровяное давление путем индукции реабсорбции натрия и, возможно, другими механизмами. Этот препарат не используют для лечения первичной гипертензии вследствие его потенциально опасных побочных эффектов, особенно у пациентов мужского пола, у которых он интерферирует с синтезом и действием тестостерона.<br />
[[Image:Ph_13_36.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.36]]<br />
''Рис. 13.36 Яосартан и кандесартан используют для лечения гипертензии главным образом благодаря их антагонистической активности в отношении рецептора ангиотензина I (ATI). Оба средства снижают уровень альдостерона в крови и расширяют артериолы. Антигипертензивные свойства эплеренона обусловлены его блокирующим действием на рецепторы альдостерона.''<br />
<br />
'''Эплеренон — первое антигипертензивное средство нового класса антагонистов альдостерона'''<br />
<br />
Эплеренон принадлежит к новому классу антагонистов альдостерона (см. рис. 13.36). Очень важным является тот факт, что замещение карбоксиметильной группы при атоме углерода 17 заметно снижает аффинность эплеренона к другим стероидным рецепторам по сравнению со спиронолактоном. Сниженное взаимодействие с рецепторами половых гормонов объясняет малую вероятность возникновения побочных эффектов эплеренона, в частности гинекомастии.<br />
<br />
Рекомендуемая начальная доза эплеренона составляет 50 мг перорально 1 раз в день. Полный терапевтический эффект проявляется в течение 4 нед. Для пациентов, у которых прием препарата в дозе 50 мг/сут не дал желаемого снижения кровяного давления, дозировку следует повысить до 50 мг 2 раза в день. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется, т.к. это не оказывает большего эффекта, чем прием 100 мг, и возрастает риск гиперкалиемии.<br />
<br />
В клинических исследованиях применение эплеренона в дозах 50-200 мг/сут значительно снижало систолическое и диастолическое кровяное давление, а эффективность сохранялась в течение всего интервала до очередного приема. Эффект эплеренона не зависел от возраста, пола или расы пациентов за одним исключением — при низкорениновой гипертензии снижение кровяного давления у пациентов негроидной расы было выражено в меньшей степени, чем у других пациентов в начальный период лечения.<br />
<br />
Эплеренон можно использовать вместе с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, антагонистами Са2+, β-блокаторами и гидрохлоротиазидом. Существуют многочисленные побочные эффекты эплеренона:<br />
<br />
*головная боль;<br />
<br />
*головокружение;<br />
<br />
*диарея;<br />
<br />
*желудочные боли;<br />
<br />
*кашель;<br />
<br />
*чрезмерная усталость;<br />
<br />
*симптомы, сходные с гриппом;<br />
<br />
*увеличение или повышенная чувствительность молочных желез;<br />
<br />
*аномальное вагинальное кровотечение.<br />
<br />
Некоторые менее частые побочные эффекты могут быть серьезными:<br />
<br />
*боль в груди;<br />
<br />
*онемение в руках и ногах;<br />
<br />
*потеря мышечного тонуса;<br />
<br />
*слабость или тяжесть в ногах;<br />
<br />
*спутанность сознания;<br />
<br />
*утрата сил;<br />
<br />
*холодная, серая кожа;<br />
<br />
*нерегулярное сердцебиение.<br />
<br />
Эплеренон противопоказан при следующих состояниях:<br />
<br />
*гиперкалиемия;<br />
<br />
*диабет II типа (инсулинонезависимый) с микроальбуминурией (белок в моче);<br />
<br />
*заболевание почек;<br />
<br />
*одновременном приеме калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).<br />
<br />
Примерно 50% эплеренона связываются с белками плазмы. Он метаболизируется в печени главным образом посредством CYP3A4 и имеет Т1/2 равный 4-6 час, поэтому существует возможность лекарственного взаимодействия на уровне связывания с белками плазмы и метаболизма (особенно с кетоконазолом).<br />
<br />
К другим диуретикам, используемым для лечения гипертензии, относят индапамид и торсемид. Есть сообщения, что индапамид в дозе 1,5 мг (перорально 1 раз в день) — наиболее эффективное лекарственное средство, снижающее систолическое кровяное давление на протяжении 2-3 мес с начала терапии. Это важный момент в предотвращении вторичного сердечно-сосудистого риска (т.е. инсульта) среди пациентов с гипертензией. Индапамид — прототипичный для класса индолиновых диуретиков препарат, ингибирующий карбоангидразу в почках. Подобно тиазидам, он в равной степени эффективно снижает кровяное давление и отеки, ассоциированные с ЗСН. Индапамид связывается на 79% с белками плазмы, и более 90% препарата метаболизируется перед элиминацией. Индапамид выводится главным образом почками (70%) и с фекалиями. Существует риск гипонатриемии и гипокалиемии, особенно в пожилом возрасте. У таких пациентов индапамид может усилить побочные эффекты применяемого одновременно дигиталиса. Индапамид способен повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке, провоцируя подагру. В целом фармакология индапамида напоминает таковую тиазидов. Торсемид относят к петлевым диуретикам, подобно фуросемиду (см. ранее). Торсемид также можно использовать для лечения гипертензии.<br />
<br />
С учетом предсказуемых побочных эффектов диуретики как антигипертензивные средства пациенты переносят хорошо, лишь 10% пациентов вынуждены прекратить их применение после длительной терапии.<br />
<br />
'''Симпатолитические средства представляют собой гетерогенную группу препаратов, которые снижают кровяное давление, действуя на симпатическую нервную систему'''<br />
<br />
Активность симпатической нервной системы играет важную роль в быстрой регуляции кровяного давления (см. рис. 13.30). Симпатолитические средства снижают кровяное давление, ингибируя один компонент или несколько:<br />
<br />
*некоторые симпатолитики действуют центрально — на вазомоторный центр головного мозга, обусловливая снижение симпатического тонуса;<br />
<br />
*другие симпатолитики действуют периферически — на адренергическую нейропередачу на пре- или постсинаптическом уровне или на рецепторы, активированные циркулирующим эпинефрином и высвобождаемым нервной системой норэпинефрином.<br />
<br />
Многие симпатолитические средства опосредованно влияют на сердечную, сосудистую и другие ткани, действуя на нервную ткань. Другие, например антагонисты β-адренорецепторов, прямо действуют на рецепторы норэпинефрина и эпинефрина сердечно-сосудистой системы. Описание симпатолитиков далее расположено в порядке, отражающем избирательность их действия как симпатолитиков, а не частоту их использования в качестве антигипертензивных средств. Неселективные симпатолитики (например, ганглиоблокаторы и блокаторы адренергических нейронов) в настоящее время используют редко вследствие побочных эффектов.<br />
<br />
'''β-Блокаторы занимают второе место после диуретиков по частоте применения в качестве антигипертензивных средств'''<br />
<br />
Механизм антигипертензивного действия β-блокаторов еще недостаточно изучен. Эти препараты обладают целым спектром эффектов, и благоприятный эффект каждого из них может зависеть от его индивидуальных, специфических свойств:<br />
<br />
*молекулярный механизм действия в основном обусловлен конкурентным антагонизмом в отношении β1адренорецепторов, хотя свой вклад может вносить также антагонизм по отношению к β2-адренорецепторам. Этот вопрос еще до конца не изучен;<br />
<br />
*механизм действия на уровне тканей неясен. β-Блокаторы могут действовать на ЦНС, снижая симпатический тонус, на сердце, уменьшая частоту сердечных сокращений и сердечный выброс, на почки, снижая продукцию ренина. Общим признаком является уменьшение периферического сопротивления, однако его механизмы остаются невыясненными.<br />
[[Image:Ph_13_37.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.37 Антагонисты p-адренорецепторов классифицируют соответственно их кардиоселективности и частичной агонистической активности.]]<br />
В клинике используют большое число различных β-блокаторов (рис. 13.37). Они различаются по способности блокировать β1адренорецепторы в сердце и ЦНС в сопоставлении с β2-рецепторами бронхов и периферических кровеносных сосудов.<br />
<br />
'''Атенолол и метопролол принадлежат к относительно избирательным β1антагонистам, применяемым для лечения гипертензии'''<br />
<br />
Термин «кардиоселективный» традиционно используют для описания избирательно действующих антагонистов β1рецепторов, хотя эти средства влияют на любые ткани, экспрессирующие β1адренорецепторы. Кардиоселективные β1блокаторы, такие как атенолол и метопролол, противодействуют эффектам норэпинефрина и эпинефрина в отношении частоты сердечных сокращений, однако обладают менее выраженным действием на дыхательные пути, чем неселективные β-блокаторы. Тем не менее, поскольку избирательность действия этих лекарственных средств на β2рецепторы по сравнению с β2-рецепторами лишь относительна (разница менее 8-кратной), они противопоказаны пациентам с астмой вследствие возможности развития бронхоспазма, за исключением особых случаев (например, когда другие антигипертензивные средства пациент не переносит, а необходимость какой-либо лекарственной терапии существует).<br />
<br />
'''Пиндолол — частичный агонист β1-рецепторов, используемый для лечения гипертензии'''<br />
<br />
Для лечения гипертензии используют избирательные частичные агонисты β1адренорецепторов, в частности пиндолол. Эти препараты ингибируют избыточную активность β1адренорецепторов, возникающую под влиянием симпатической гиперактивности, однако оказывают общий β1агонистический эффект при низком симпатическом тонусе. В свое время частичные агонисты β1адренорецеторов были описаны как β1-блокаторы с присущей им симпатомиметической активностью. Частичные агонисты β1адренорецепторов снижают кровяное давление примерно в той же степени, что и β1-блокаторы, однако вызывают менее выраженное снижение частоты сердцебиений. Это может быть полезно, если пациент получает одновременно средства, увеличивающие интервал QT, т.к. брадикардия способствует расширению QJ, что может привести к возникновению ЖТ torsades de pointes. Кроме этого эффекта клиническое значение частичного агонизма неизвестно. Не установлено также, что частичные агонисты, в отличие от β1блокаторов, оказывают благоприятное влияние в отношении предотвращения вторичного инфаркта миокарда.<br />
<br />
'''Лабеталол и карведилол — неселективные антагонисты а1- и β1-адренорецепторов, используемые для лечения гипертензии'''<br />
<br />
Соотношение между β1 и a1-антагонизмом, выявляемое терапевтически, для карведилола составляет 10 : 1, для лабеталола — 4:1. Подобно пиндололу, эти лекарственные средства снижают кровяное давление, уменьшая периферическое сосудистое сопротивление при отсутствии изменений частоты сердечных сокращений и минутного объема сердца. Карведилол обладает и другими эффектами, которые могут играть дополнительную роль при его использовании для лечения сердечной недостаточности.<br />
<br />
'''Небиволол является относительно избирательным β1-блокатором, эффект которого при лечении гипертензии исследуют'''<br />
<br />
Имеются данные, указывающие на уникальность этого препарата среди β-блокаторов как средства, обладающего дополнительным свойством вызывать зависимую от эндотелия вазодилатацию. Этот эффект обусловливает метаболит с активностью агониста β2-адренорецепторов, вызывающий NO-зависимое расширение артериол.<br />
<br />
'''При лечении гипертензии β-блокаторы имеют благоприятное отношение польза-риск'''<br />
<br />
Побочные эффекты β-блокаторов редко вызывают опасение, тем не менее они могут послужить причиной отказа от их применения при лечении гипертензии:<br />
<br />
*антагонизм в отношении β1адренорецепторов может резко ухудшить симптомы ЗСН, снижая сердечный выброс, хотя при длительном лечении ЗСН антагонисты β1адренорецепторов применяют в низких дозах (см. ранее)',<br />
<br />
*антагонизм в отношении β2-адренорецепторов (основа некардиоселективного действия) может привести к бронхоспазму (что служит противопоказанием к применению у пациентов с астмой, хотя появляются данные, указывающие на парадоксальное улучшение состояния при астме в случае длительного применения антагонистов β2-адренорецепторов; см. главу 14), а также к замедленному выходу из состояния гипогликемии у пациентов с диабетом.<br />
<br />
Благоприятный эффект β-блокаторов как лекарственных средств, используемых для предотвращения вторичного инфаркта миокарда у пациентов с гипертензией, может превосходить риск у многих пациентов, страдающих сопутствующим обструктивным легочным заболеванием или диабетом II типа.<br />
<br />
'''Внезапное прекращение приема β-блокаторов может вызвать стенокардию и ОИМ'''<br />
<br />
Внезапное прекращение приема β-блокаторов может вызвать возобновление симптомов симпатической стимуляции сердца, приводя к стенокардии и ОИМ. В случае отсутствия эффекта β-блокатора или плохой переносимости рекомендуют прекращать его прием постепенно, а не делать резкого перехода к использованию другого препарата.<br />
<br />
'''Антагонисты а1адренорецепторов особенно благоприятно действуют при лечении гипертензии у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы'''<br />
<br />
Празозин был первым избирательным препаратом, молекулярный механизм действия которого основан на антагонизме в отношении a1адренорецепторов. Празозин и его аналоги, такие как теразозин и доксазозин (табл. 13.12), прямо действуют на a1-адренорецепторы, которые в изобилии экспрессированы в артериолах, создающих сосудистое сопротивление, где они опосредуют сосудосуживающий ответ на циркулирующий эпинефрин и норэпинефрин, высвобождаемый адренергическими нейронами. Следовательно, антагонисты а1адренорецепторов действуют, ингибируя этот тонус и снижая периферическое сосудистое сопротивление. Празозин превосходит более старые неселективные средства, блокирующие а2- и aa1-адренорецепторы. В обычных условиях норэпинефрин ограничивает собственное высвобождение, действуя на пресинаптические а2-рецепторы (отрицательная обратная связь). Препараты, блокирующие а2-рецепторы, повышают высвобождение норэпинефрина из симпатических нервных окончаний, а неограниченное выделение норэпинефрина в сердце вызывало бы избыточную стимуляцию постсинаптических β1адренорецепторов и тахикардию. В связи с этим неселективные а-антагонисты не применяют в качестве антигипертензивных средств. Поскольку празозин избирателен в отношении a1-рецепторов, механизм отрицательной обратной связи остается интактным, означая, что терапевтическая эффективность препарата не снижается под влиянием тахикардии (рис. 13.38).<br />
[[Image:Ph_13_38.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.38]]<br />
''Рис. 13.38 Антагонистическое действие на постсинаптические а-адренорецепторы. Празозин (агента гон ист) предотвращает вазоконстрикцию, вызываемую норэпинефрином. Затем эффекты норэпинефрина ослабляются посредством механизма отрицательной обратной связи, т.к. празозин не блокирует пресинаптические а2-адренорецепторы и они могут взаимодействовать с норэпинефрином, активируя отрицательную обратную связь.''<br />
<br />
Антагонисты a1-адренорецепторов изменяют уровень ЛПНП и апопротеина В в плазме, в связи с чем общий уровень ЛПНП снижается, так же как уровень липопротеинов очень низкой плотности и общий уровень триглицеридов. Эти препараты повышают уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и, следовательно, уменьшают эффект одного из факторов риска, ассоциированного с болезнью коронарных артерий. Клиническое значение этого феномена остается неизвестным.<br />
<br />
Празозин назначают 2 раза в день, тогда как доксазозин и теразозин — 1 раз в день, что связано с их более длительным в плазме (что более удобно для пациентов).<br />
<br />
Урапидил — антагонист a1адренорецепторов, обладающий дополнительной активностью агониста 5-НТ1А. В связи с этим его действие на ЦНС (продолговатый мозг) вызывает снижение тонуса симпатической нервной системы. Следовательно, урапидил снижает кровяное давление, не вызывая рефлекторной тахикардии, обычно возникающей при использовании других антагонистов а1адренорецепторов.<br />
<br />
При пероральном применении эффект урапидила сопоставим с таковым большинства других антигипертензивных средств при гипертензии любой степени. В/в введение урапидила эффективно в случае гипертонического криза и при контроле гипертензии во время хирургического вмешательства.<br />
<br />
В странах, где разрешено его использование (с 1980-х гг. оно доступно в Европе, Южной Америке и Азии, но не разрешено в США), его применяют в качестве альтернативного средства при относительных противопоказаниях в отношении других средств и у пациентов, не реагирующих на иные схемы лечения или нетолерантных к ним.<br />
<br />
Побочные эффекты a1-антагонистов: постуральная гипотензия, головокружение, слабость, утомляемость, рефлекторная тахикардия (кроме урапидила) и головная боль, а также слабый седативный эффект, сухость во рту и отсутствие эякуляции.<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td colspan="6"><br />
<p>Таблица 13.12 Празозин и его аналоги</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные</p><br />
<p>средства</p></td><td><br />
<p>Основные</p><br />
<p>показания</p></td><td><br />
<p>Обычные дозы п/о (мг/сут)</p></td><td><br />
<p>Т1<sub>/2</sub> в плазме (час)</p></td><td><br />
<p>Метаболизм и элиминация</p></td><td><br />
<p>Побочные эффекты</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Празозин</p></td><td><br />
<p>Гипертензия</p><br />
<p>ЗСН</p><br />
<p>Феномен Рейно</p></td><td><br />
<p>3-7,5</p></td><td><br />
<p>4</p></td><td><br />
<p>Метаболизм в печени,</p><br />
<p>50% при первом прохождении</p></td><td><br />
<p>Гипотензия (редко); усиливается гипонатриемией</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Теразозин</p></td><td><br />
<p>Гипертензия</p></td><td><br />
<p>1-20</p></td><td><br />
<p>12</p></td><td><br />
<p>Метаболизм в печени,</p><br />
<p>50% при первом прохождении Элиминация с желчью/ фекалиями</p></td><td><br />
<p>Редко головокружение, головная боль, заложенность носа</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Доксазозин</p></td><td><br />
<p>Гипертензия</p><br />
<p>ЗСН</p><br />
<p>ДГПЖ</p></td><td><br />
<p>2-16</p></td><td><br />
<p>19-22</p></td><td><br />
<p>Метаболизм в печени, низкий при первом прохождении Элиминация с желчью/ фекалиями</p></td><td><br />
<p>Сходные с эффектами теразозина</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
[[Image:Ph_13_39.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.39]]<br />
''Рис. 13.39 Антагонистическое действие на пресинаптические а2-адренорецепторы. В результате предотвращается высвобождение норэпинефрина и последующий постсинаптический схгагонизм. Клонидин представляет собой селективный а2-агонист. Постсинаптическим рецептором является бета1 в сердце он опосредует тахикардию, в кровеносных сосудах — вазоконстрикцию.''<br />
<br />
'''Применение агонистов а2-адренорецепторов для лечения гипертензии в целом нельзя считать предпочтительным выбором'''<br />
<br />
Действующие центрально агонисты a2-адренорецепторов, такие как клонидин, гуанфацин, гуанабенц и а-метилдопа, по своему действию напоминают аутоингибирующие эффекты норэпинефрина в отношении симпатической активности в отсутствие других симпатомиметических эффектов (рис. 13.39). Причина этого явления — в относительной избирательности действия на a2-рецепторы. Механизмы действия следующие:<br />
<br />
*на молекулярном уровне — агонизм в отношении а2-адренорецепторов; в результате снижается активность вазомоторного центра в головном мозге, что приводит к падению активности симпатической нервной системы;<br />
<br />
*снижение периферического сопротивления вследствие расслабления артериол. Однако при продолжающейся терапии доминирующими эффектами становятся снижение частоты сердцебиений и минутного объема сердца, особенно в случае применения клонидина.<br />
<br />
Клонидин является широко используемым а2-агонистом, тогда как а-метилдопа представляет собой пролекарство, метаболизируемое в ходе двухэтапного ферментативного процесса с образованием а2-агониста метилнорэпинефрина (рис. 13.40). Поскольку при использовании ОС-метилдопы почечный кровоток поддерживается на хорошем уровне, этот препарат широко применяют при лечении гипертензии у пациентов с почечной недостаточностью или цереброваскулярным заболеванием. а-Метилдопу используют также во время беременности, т.к. препарат не оказывает вредного влияния на плод, несмотря на его переход через плацентарный барьер.<br />
[[Image:Ph_13_40.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.40]]<br />
''Рис. 13.40 Метаболизм метилдопы с образованием а-метилнорэпинефрина. Обратите внимание, что группа СН3 отсутствует в DOPA — эндогенном предшественнике дофамина, который метаболизируется теми же ферментами, превращаясь в норэпинефрин.''<br />
<br />
К побочным эффектам агонистов а2-адренорецепторов относят седативный эффект (в большей степени у клонидина и гуанабенца, чем у гуанфацина и гуанадрела), сухость во рту, ортостатическую гипотензию (в частности, у пожилых пациентов), сексуальную дисфункцию у мужчин и галакторею. В настоящее время (Х-метилдопу используют очень редко вследствие вызываемых этим препаратом серьезных побочных эффектов (включая диффузное паренхиматозное поражение печени, напоминающее эффекты вирусного гепатита, возможны в редких случаях лихорадка и гемолитическая анемия). Исключение — широкое применение во время беременности, когда препарат можно принимать без опасения длительный срок.<br />
<br />
Использование клонидина пациентами с гипертензией ассоциировано с быстрым возвратом кровяного давления до уровня, которое было перед началом лечения, если терапию внезапно прекращают. Развивается синдром отмены, который характеризуется тахикардией, беспокойным состоянием и потоотделением.<br />
<br />
Повторное повышение кровяного давления можно устранить, вернувшись к приему препатрата или используя периферически действующий антагонист a1-адренорецепторов, чтобы предотвратить опосредованную симпатической нервной системой периферическую вазоконстрикцию. Этих побочных эффектов можно избежать, снижая дозу клонидина постепенно.<br />
<br />
Клонидин доступен в виде препарата для чрескожного применения с целью снижения кровяного давления до 7 сут с меньшей вероятностью появления побочных эффектов. Однако он может вызвать нежелательные эффекты в месте аппликации.<br />
<br />
'''Алкалоиды раувольфии, в частности резерпин, блокируют адренергические нейроны, вызывая расширение артериол и снижение минутного объема сердца у пациентов с гипертензией'''<br />
<br />
Резерпин транспортируется в периферические окончания симпатических нервов посредством процесса захвата 1 (механизм повторного захвата эпинефрина в нервы) и действует следующим образом:<br />
<br />
*молекулярный механизм его действия заключается в ингибировании норэпинефринового насоса (АТФ- и Mg2+-зависимый захват), присутствующего в депо (везикулах) для эпинефрина в цитоплазме нейронов. Это снижает содержание норэпинефрина в депо и уменьшает опосредованное потенциалом действия высвобождение норэпинефрина из окончаний симпатических нервов;<br />
<br />
*возникающие тканевый и системный эффекты заключаются в расширении артериол и уменьшении минутного объема сердца.<br />
<br />
Подобно другим алкалоидам раувольфии, действие резерпина характеризуется медленным началом и сохраняющимися эффектами. Обычная начальная доза для пациента, не получающего других антигипертензивных средств, составляет в среднем 0,5 мг/сут перорально в течение 1-2 нед. Для поддержания эффекта дозу снижают до 0,1-0,25 мг/сут. Более высокие дозы следует применять с осторожностью, поскольку может значительно усугубляться серьезная психологическая депрессия и возрастать риск других побочных эффектов. Этого можно избежать путем тщательного подбора дозы.<br />
<br />
Эффекты, вызванные действием резерпина на сердечно-сосудистую и нервную системы, могут персистировать какое-то время после прекращения приема лекарственного средства.<br />
<br />
Побочные эффекты алкалоидов раувольфии как класса включают сухость во рту, заложенность носа и психологическую депрессию (реже). Противопоказан их прием вместе с ингибиторами моноаминоксидазы. С учетом этих факторов применять резерпин и родственные препараты стали реже.<br />
<br />
Другие алкалоиды раувольфии, используемые для лечения гипертензии, включают десерпидин, раувольфию серпентина и ресциннамин. Десерпидин принимают перорально в дозе 250-500 мкг/сут в 1-2 приема. Раувольфию серпентина назначают перорально по 250-500 мг/сут в 1-2 приема. Начальная доза ресциннамина составляет 0,5 мг 2 раза в день. Поддерживающие дозы могут варьировать от 0,25 до 0,5 мг/сут. Более высокие дозы следует применять с осторожностью.<br />
<br />
'''Гуанетидин обладает двумя механизмами действия на молекулярном и клеточном уровнях, которые совместно обусловливают блокаду адренергических нейронов'''<br />
<br />
Гуанетидин и родственные гуанидиновые соединения, включая гуанадрел (и другие, не используемые в США терапевтические средства, в частности бетанидин и дебрисохин), подобно резерпину транспортируются в периферические окончания симпатических нервов посредством процесса захвата 1. Однако механизм их действия отличается от такового резерпина:<br />
<br />
*первый молекулярный механизм — это конкуренция с норэпинефрином за внутриклеточный эпинефриновый насос. В адренергические везикулы поступает и депонируется преимущественно лекарственное средство, а не норэпинефрин, содержание которого в депо уменьшается;<br />
<br />
*второй молекулярный механизм состоит в связывании лекарственного средства с внутренней поверхностью невролеммы, что препятствует ее слиянию с депо-везикулами, — действие, блокирующее адренергические нейроны. В результате уменьшается высвобождение норэпинефрина из окончаний симпатических нервов.<br />
<br />
Резерпин и аналоги гуанидина имеют два общих побочных эффекта:<br />
<br />
*постуральная гипотензия;<br />
<br />
*генерализованная блокада симпатической нейропередачи.<br />
<br />
Постуральная гипотензия (падение кровяного давления при изменении положения тела из горизонтального в вертикальное) возникает вследствие утраты рефлекса артериальной и венозной констрикции, опосредованного симпатической нервной системой. В нижних конечностях скапливается венозная кровь, уменьшая венозный возврат и сердечный выброс. По этой причине, а также в связи с доступностью новых, менее опасных лекарственных средств, гаунетидин в настоящее время используют только у пациентов с тяжелой гипертензией, которые не реагируют на другие препараты.<br />
<br />
'''Для лечения гипертензии применяют антагонисты Са2+'''<br />
<br />
Антагонисты Са2+ по химической структуре подразделяют на три группы (см. главу 2). Из них 1,4-дигидропиридины, нифедипин, никардипин и амлодипин обладают выраженной избирательностью в отношении сосудистой системы и являются наиболее эффективными антигипертензивными антагонистами Са2+, а фенетилалкиламин, верапамил, бензотиазепин и дилтиазем имеют меньшую избирательность в отношении сосудов и могут также влиять на АВ-узел, вызывая АВ-блокаду, поэтому применение верапамила и дилтиазема связано с проблемами проведения в сердце, особенно у пациентов, получающих антагонисты β1-адренорецепторов.<br />
<br />
Пожилые пациенты с гипертензией хорошо реагируют на антагонисты Са2+. Однако организм лиц негроидной расы отвечает на эти препараты хуже. В целом действие антагонистов Са2+ проявляется быстро, и кровяное давление снижается в пределах 30 мин после введения.<br />
<br />
Случайными побочными эффектами могут быть пульсирующая головная боль, учащенное сердцебиение, потоотделение, тремор и прилив крови (вследствие вазодилатации). Эти эффекты свойственны быстродействующим средствам, но почти полностью отсутствуют у медленнодействующих препаратов, которые и следует предпочесть. Основной побочный эффект при использовании верапамила — запоры, однако более важно то, что и верапамил, и дилтиазем могут оказать отрицательный инотропный эффект у пациентов с предсуществующей сердечной недостаточностью, поэтому таким пациентам эти лекарства противопоказаны. Нифедипин и амлодипин этим свойством не обладают (см. ранее).<br />
<br />
Новые антагонисты Са2+, разрешенные в США для лечения гипертензии, — барнидипин (известный также как мепиродипин), лацидипин, лерканидипин и манидипин. Их свойства перечислены в табл. 13.4. Это препараты длительного действия, как у амлодипина, с невысоким риском побочных эффектов, в том числе отеков.<br />
<br />
Барнидипин в дозе 20 мг перорально 1 раз в день обеспечивает 24-часовое снижение кровяного давления, эквивалентное достигаемому с помощью амлодипина и нитрендипина, однако вызывает меньше побочных эффектов, специфичных для данного класса лекарственных средств. Эффективность и безопасность барнидипина сохраняются при длительной терапии. Лацидипин имеет подобный профиль (сок грейпфрута неблагоприятно действует на его метаболизм). Лерканидипин, другое сходный препарат, по-видимому, уменьшает риск развития атеросклероза по механизму, не относящемуся к его антигипертензивному эффекту. Фармакология манидипина сходна с фармакологией лерканидипина.<br />
<br />
Появляется все больше данных о том, что в действительности эти средства повышают смертность среди пациентов с гипертензией, что, возможно, связано с повышенным риском возникновения ОИМ, желудочно-кишечных кровотечений и рака. Если рассматривать лекарственные средства отдельно, то лишь для нифедипина можно отметить небольшое, но достоверное повышение общей смертности, а некоторые лекарственные средства (амлодипин, фелодипин, верапамил и дилтиазем), согласно опубликованным данным, не увеличивают смертность по тем же критериям. Нифедипин не следует использовать для лечения гипертензии в течение 2 нед после ОИМ.<br />
<br />
'''Вазодилататоры прямого действия'''<br />
<br />
Лекарственные средства, у которых молекулярный механизм расширения артериол не связан с антагонизмом в отношении a1-адренорецепторов или блокадой Са2+-каналов L-типа, традиционно называют прямо действующими вазодилататорами. Эти препараты используют для неотложной терапии гипертензии.<br />
<br />
Гидралазин относится к препаратам третьей линии, используемым для терапии умеренной гипертензии. Это единственный прямо действующий вазодилататор, применяемый для лечения гипертензии (от слабой до умеренной степени) в качестве препарата второй или третьей линии. Вместе с тем его используют также как парентеральное средство неотложной терапии при гипертензии, а также во время беременности, поскольку в этих условиях доказана безопасность его длительного применения. Молекулярный и клеточный механизмы действия гидралазина заключаются в повышении уровня цГМФ после активации гуанилилциклазы, что приводит к расслаблению гладких мышц прекапиллярных сосудов и, соответственно, снижению кровяного давления вследствие уменьшения периферического сосудистого сопротивления (см. рис. 13.2). Гидралазин в дозах, превышающих 200 мг/сут, вызывает у некоторых пациентов волчаночноподобный синдром. Другие аспекты применения гидралазина при ЗСН описаны ранее.<br />
<br />
Миноксидил высокоэффективно снижает кровяное давление, особенно при тяжелой гипертензии с почечной недостаточностью. Диазоксид сходен с миноксидилом, однако его используют редко (за исключением неотложных случаев) вследствие его побочных эффектов.<br />
<br />
Миноксидил — более эффективный вазодилататор, чем гидралазин; вызывает расширение сосудов, определяющих сосудистое сопротивление. На молекулярном уровне он действует, активируя АТФ-чувствительные К+-каналы, что приводит к гиперполяризации сарколеммы гладких мышц и последующему снижению притока Са2+ через Са2+-каналы L-типа. Миноксидил принимают 1-2 раза в день, он очень эффективен у пациентов с тяжелой гипертензией и почечной недостаточностью. Подобно гидралазину, его назначают в комбинации с диуретиками и антагонистами адренорецепторов для предотвращения рефлекторного повышения сердечного выброса и задержки жидкости, которые могут быть значительными у некоторых пациентов.<br />
<br />
Обычный побочный эффект миноксидила — рост волос на лице, что ограничивает его применение у женщин, но делает пригодным для лечения алопеции у мужчин.<br />
<br />
'''Ингибиторы АПФ'''<br />
<br />
Неактивный декапептид ангиотензин I под влиянием АПФ превращается в активный октапептид ангиотензин II (см. рис. 13.31). Ангиотензин II оказывает разнообразные эффекты, способствующие повышению кровяного давления (рис. 13.41): сужает артериолы и стимулирует высвобождение альдостерона из коры надпочечников. В свою очередь, альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+ в почках (см. ранее применение спиронолактона и эплеренона). Каптоприл, снижая синтез ангиотензина II, вызывает вазодилатацию и уменьшает задержку Na+. Снижение кровяного давления может быть достигнуто блокадой либо АПФ, либо рецепторов ангиотензина II. Ингибиторы АПФ используют при всех типах гипертензии любой степени тяжести. Эти препараты снижают показатели смертности. Их классифицируют по химической структуре на основании присутствия в молекуле сульфгидрильного, карбоксильного или фосфинильного компонентов. Ингибиторы АПФ обладают следующими механизмами действия:<br />
<br />
*молекулярный — подавление активности АПФ;<br />
<br />
*в результате снижаются синтез ангиотензина II и метаболизм некоторых сосудосуживающих кининов (в частности, брадикинина).<br />
[[Image:Ph_13_41.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.41]]<br />
''Рис. 13.41 Эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ снижают концентрацию ангиотензина II (вазоконстриктор) и повышают концентрацию брадикинина (вазодилататор). Накопление брадикинина (нижняя часть рисунка) происходит в результате действия ингибиторов АПФ на кининазу II. Обратите внимание, что кининаза II и АПФ в действительности представляют собой один и тот же фермент (пептидилдипептидазу). ПГ — простагландин.''<br />
<br />
'''Ингибиторы АПФ'''<br />
<br />
*Каптоприл<br />
<br />
*Эналаприл<br />
<br />
*Беназеприл<br />
<br />
*Цилазаприл<br />
<br />
*Фосиноприл<br />
<br />
*Периндоприл<br />
<br />
*Хинаприл<br />
<br />
*Рамиприл<br />
<br />
*Зофеноприл<br />
<br />
*Моэксиприл<br />
<br />
*Трандолаприл<br />
<br />
Каптоприл взаимодействует с сульфгидрильными группами АПФ и является прототипичным ингибитором АПФ. Другими ингибиторами АПФ являются лизиноприл (в США его применяют чаще всего), эналаприл, беназеприл, цилазаприл, рамиприл, хинаприл (все они взаимодействуют с АПФ через его карбоксильный компонент) и фоси-ноприл (связывается с фосфинильной группой) (см. табл. 13.11). Карбоксилсодержащие ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл и т.д.) начинают действовать медленнее, чем каптоприл, но их эффект длится дольше. Многие ингибиторы АПФ представляют собой пролекарства, для обозначения их активных метаболитов добавляют суффикс «-ат». Например, эналаприл и рамиприл метаболизируются и превращаются в активные метаболиты эналаприлат и рамиприлат. Два новых ингибитора АПФ, периндоприл и зофеноприл, представляют собой пролекарства (соответственно, периндоприлат и SQ26333).<br />
<br />
Неожиданно оказалось, что при длительном использовании ингибиторов АПФ концентрация ангиотензина II в крови восстанавливается до исходного (до лечения) уровня, однако сниженное кровяное давление сохраняется. Это указывает на существование дополнительных механизмов антигипертензивного эффекта, например изменение концентрации брадикинина в плазме. АПФ катализирует инактивацию брадикинина, являющегося эндогенным вазодилататором, поэтому фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ могут быть связаны с изменением баланса между действием ангиотензина II, брадикинина и, возможно, других кининов (см. рис. 13.41).<br />
<br />
Ответ на ингибиторы АПФ при гипертензии заключается в:<br />
<br />
*снижении периферического сопротивления с незначительными изменениями частоты сердечных сокращений и сердечного выброса;<br />
<br />
*уменьшении задержки Na+, вторичном по отношению к изменению уровня альдостерона.<br />
<br />
Ингибиторы АПФ при лечении гипертензии обладают такой же эффективностью, как диуретики или антагонисты β1адренорецепторов. Однако при одновременном применении ингибиторов АПФ и диуретиков общая терапевтическая эффективность может быть выше, чем при использовании того или другого препарата отдельно. Возможно, это частично связано с ослаблением неблагоприятного эффекта диуретиков на ренин-ангиотензиновую систему под влиянием ингибиторов АПФ.<br />
<br />
Экспериментальные и клинические данные показывают, что снижение эфферентного артериолярного сопротивления вследствие снижения уровня ангиотензина II после лечения ингибиторами АПФ может быть полезным для пациентов с дисфункцией почек, особенно для лиц с диабетической нефропатией или общим снижением почечной функции. Это обусловлено тем, что подавление активности ангиотензина II способно вызвать существенное уменьшение перфузионного давления. В результате у таких пациентов может возникнуть почечная недостаточность.<br />
<br />
Ингибиторы АПФ имеют мало побочных эффектов, поэтому эти препараты предпочтительны для терапии. Одним из необычных побочных эффектов является характерный кашель, предположительно обусловленный действием брадикинина, метаболизм которого подавляют ингибиторы АПФ (см. главу 14). Этот эффект наименее выражен у фосиноприла, структурно отличающегося от других ингибиторов АПФ.<br />
<br />
'''Антагонисты рецепторов ангиотензина II'''<br />
<br />
Прототипичный препарат саралазин оказался неподходящим для терапевтического применения, поскольку он представляет собой иммуногенный пептид и неактивен при пероральном приеме, поэтому были получены непептидные, активные при пероральном применении соединения — лосартан, кандесартан, ирбесартан и олмесартан. Лосартан был первым антагонистом ангиотензина II, использованным для лечения гипертензии. Это пролекарство, превращающееся в активный метаболит (ЕХР3174). Он представляет собой антагонист рецепторов ATI, поэтому снижает индуцированное ангиотензином II высвобождение альдостерона из коры надпочечников и вазоконстрикцию артериол (см. рис. 13.36). Лосартан хорошо переносим и столь же эффективен, как эналаприл и нифедипин. Ответ на этот препарат развивается медленно, кровяное давление снижается на протяжении нескольких недель при продолжающемся лечении. Начальная доза составляет 50 мг перорально 1 раз в день, что удобно для приема, однако возможен прием 2 раза в день. Используют также комбинацию с фиксированной дозой: 12,5 мг гидрохлоротиазида и 50 мг лосартана. В отличие от ингибиторов АПФ, лосартан и родственные препараты не влияют на деградацию брадикинина. До сих пор не установлено, способствует ли это благоприятному фармакотерапевтическому эффекту. Ингибиторы АПФ противопоказаны во время беременности, существует возможность фетотоксичности и у антагонистов ATI. Кандесартан цилексетил представляет собой пролекарство, которое после приема внутрь гидролизуется с образованием активной формы — кандесартана. Кандесартан цилексетил в дозе 2-32 мг перорально дает гипертензивный эффект через 2 нед после начального приема, полный эффект наступает через 4 нед. После однократного приема лекарства снижение кровяного давления сохраняется более 24 час. Кандесартан цилексетил дополнительно снижает кровяное давление в комбинации с гидрохлоротиазидом. При одинаковых дозах обоих лекарственных средств кандесартан действует сильнее и немного эффективнее, чем лосартан. Рефлекторная тахикардия не возникает. При длительном применении кандесартан цилексетил сохраняет свою эффективность. Избирательность его действия на рецепторы ATI более чем в 10 000 раз выше, по сравнению с ATII. Оральная биодоступность кандесартана цилексетила равна 15%, максимальная концентрация достигается через 3-4 час. Объем распределения составляет 0,13 л/кг (> 99% кандесартана связывается с белками плазмы). Препарат слабо метаболизируется в печени путем О-деэтилирования, превращаясь в неактивный метаболит. Общий клиренс плазмы составляет 0,37 мл/мин/кг, около 26% дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой и примерно 67% — с фекалиями. Т1/2 равен « 9 час. Побочные эффекты кандесартана немногочисленны и слабо выражены. Наиболее частой причиной прекращения его приема служат головная боль (0,6%) и головокружение (0,3%).<br />
<br />
Другой антагонист рецепторов ATI — ирбесартан. Он имеет более высокую биодоступность (60-80%), в меньшей степени связывается с белками плазмы (90%) и менее избирателен в отношении ATI по сравнению с ATII, чем кандесартан (в 8500 раз). Однократный суточный пероральный прием 150 и 300 мг вызывает статистически и клинически достоверное снижение систолического и диастолического кровяного давления.<br />
<br />
'''Механизмы действия антигипертензивных средств основных классов'''<br />
<br />
*Тиазидные диуретики повышают экскрецию Na+ и временно уменьшают объем крови, однако механизм, посредством которого они снижают кровяное давление, неясен<br />
<br />
*Симпатолитики снижают способность симпатической нервной системы повышать кровяное давление<br />
<br />
*Вазодилататоры расслабляют гладкие мышцы сосудов и уменьшают периферическое сосудистое сопротивление<br />
<br />
*Ингибиторы АПФ снижают периферическое сосудистое сопротивление и объем крови, не оказывая влияния на частоту сердечных сокращений<br />
<br />
Олмесартан медоксомил применяют для лечения гипертензии в дозе до 40 мг/сут однократно. Подобно кандесартану цилексетилу и лосартану, он представляет собой пролекарство. К другим антагонистам ATI, применяемым для лечения гипертензии, относят эпросартан, телмисартан и валсартан. Обычно рекомендуемая стартовая доза эпросартана месилата (в таблетках) составляет 600 мг перорально 1 раз в день при использовании в качестве монотерапевтического средства при отсутствии гиповолемии у пациентов. Препарат можно принимать 1-2 раза в день при общей суточной дозе 400-800 мг.<br />
<br />
'''Антагонисты имидазолина II'''<br />
<br />
Моксонидин в дозе 200 или 400 мкг перорально снижает кровяное давление посредством двух механизмов. Он является агонистом рецепторов имидазолина I1 в ростровентролатеральном отделе продолговатого мозга, тем самым снижая активность симпатической нервной системы. Предполагают также, что моксонидин агонистически действует на а2-рецепторы головного мозга, оказывая эффект, подобный вызываемому клонидином (см. рис. 13.39). Однако моксонидин более избирателен по отношению к рецепторам I1 по сравнению с a2-рецепторами, и у него отсутствует эффект подавления дыхания, который приписывают центральной а2-активации. В связи с этим моксонидин вызывает меньше побочных эффектов, чем клонидин. Снижение кровяного давления, вызываемое моксонидином, обычно сопровождается уменьшением частоты сердечных сокращений, которое имеет меньшую длительность и величину, чем падение кровяного давления. Конечный T1/2 моксонидина составляет 2 час. Элиминация осуществляется главным образом через почки. Побочные эффекты немногочисленны и слабо выражены: сухость во рту, головная боль, головокружение и утомляемость.<br />
<br />
'''Антагонисты дофамина'''<br />
<br />
Фенолдопан — избирательный агонист дофамина D1, вызывающий расширение сосудов, повышение почечной перфузии и усиление натрийуреза у пациентов с гипертензией. Фенолдопан действует непродолжительно вследствие короткого Т1/2, равного менее 10 мин. Его используют как средство парентеральной терапии для хирургических пациентов с гипертензией высокого риска, для периоперационного ведения пациентов при трансплантации почки и других органов, а также после введения рентгеноконтрастного вещества пациентам группы высокого риска. Это прототипичное лекарственное средство разрешено в США для применения в больничных условиях с целью кратковременного лечения (до 48 час) тяжелой гипертензии, когда необходимо получить быстрое, но легко обратимое снижение кровяного давления, включая злокачественную гипертензию с ухудшением функции периферических органов. Короткая продолжительность действия фенолдопана позволяет избежать стойкого избыточного снижения кровяного давления в условиях неотложной помощи.<br />
<br />
'''Комбинированное лечение'''<br />
<br />
Эффективным фармакотерапевтическим подходом при гипертензии является применение комбинации двух или более лекарственных средств. Совместное применение препаратов, обладающих различными механизмами действия, дает возможность уменьшить их дозы, тем самым ослабляя побочные эффекты. В США существует большой спектр комбинаций с фиксированным соотношением доз, разрешенных для применения (табл. 13.13), некоторые из них выпускают в готовой форме (в виде таблеток или капсул). Дозы лекарственных средств в комбинации меньше, поэтому побочные эффекты возникают реже. Кроме того, пациенту легче принимать сразу все необходимые лекарства, а не каждое в отдельности. Все комбинации включают лекарственные средства, рассмотренные в этой главе, за исключением петлевого диуретика пиретанида, который ингибирует котранспортер Na+/K+/Cl".<br />
<br />
Антагонисты β-адренорецепторов и антагонисты Са2+ (только дигидропиридины), применяемые в комбинации, пациенты обычно хорошо переносят при условии тщательного подбора дозы. Комбинация нифедипина с антагонистами β-адренорецеп-торов способна вызвать брадикардию и сердечную недостаточность вследствие синергизма лекарственных эффектов (один из них опосредован антагонизмом в отношении β1адренорецепторов сердца, другой — в отношении Са2+-каналов L-типа желудочков).<br />
<br />
Диуретик в комбинации с ингибитором АПФ (например, гидрохлоротиазид и периндоприл) представляют собой эффективную комбинацию для лечения гипертензии, которую хорошо переносят многие пациенты с гипертензией от слабой до умеренной степени. Достоинством комбинаций диуретиков с ингибиторами АПФ является их аддитивный эффект в снижении кровяного давления. Комбинация ингибиторов АПФ и антагонистов Са2+ также эффективно снижает кровяное давление и обычно хорошо переносима. Однако в этом случае аддитивный эффект, как правило, не возникает.<br />
<br />
Таблица 13.13 '''Комбинации антигипертензивных средств с фиксированным соотношением доз'''<br />
<br />
*Амилорид гидрохлорид + гидрохлоротиазид<br />
*Амлодипин бесилат + беназеприл гидрохлорид<br />
*Атенолол + хлорталидон<br />
*Беназеприл гидрохлорид + гидрохлоротиазид <br />
*Бендрофлуметиазид + надолол <br />
*Бисопролол фумарат + гидрохлоротиазид <br />
*Кандесартан цилексетил + гидрохлоротиазид <br />
*Каптоприл + гидрохлоротиазид <br />
*Хлоротиазид + метилдопа <br />
*Хлоротиазид + резерпин <br />
*Хлорталидон + клонидин <br />
*Хлорталидон + резерпин <br />
*Десерпидин + метиклотиазид <br />
*Дилтиазем + эналаприл <br />
*Эналаприл + фелодипин <br />
*Эналаприл + гидрохлоротиазид <br />
*Эпросартан месилат + гидрохлоротиазид <br />
*Фосиноприл + гидрохлоротиазид <br />
*Гуанетидин + гидрохлоротиазид <br />
*Гидралазин + гидрохлоротиазид <br />
*Гидралазин + гидрохлоротиазид + резерпин <br />
*Гидрохлоротиазид + ирбесартан <br />
*Гидрохлоротиазид + лизиноприл <br />
*Гидрохлоротиазид + лосартан <br />
*Гидрохлоротиазид + метилдопа <br />
*Гидрохлоротиазид + метопролол <br />
*Гидрохлоротиазид + моэксиприл <br />
*Гидрохлоротиазид + олмесартан медоксомил <br />
*Гидрохлоротиазид + пропранолол <br />
*Гидрохлоротиазид + хинаприл <br />
*Гидрохлоротиазид + резерпин <br />
*Гидрохлоротиазид + спиронолактон <br />
*Гидрохлоротиазид + телмисартан <br />
*Гидрохлоротиазид + тимолол малеат <br />
*Гидрохлоротиазид + триамтерен <br />
*Гидрохлоротиазид + валсартан <br />
*Гидрофлуметиазид + резерпин <br />
*Периндоприл + индапамид<br />
*Пиретанид (аценокумарол) + рамиприл<br />
*Политиазид + празозин <br />
*Политиазид + резерпин <br />
*Резерпин + трихлорметиазид <br />
*Трандолаприл + верапамил<br />
<br />
'''Использование антагонистов β1-адренорецепторов вместе с антагонистами Са2+ (кроме дигидропиридинов) опасно'''<br />
<br />
Применение антагонистов β1адренорецепторов в комбинации с антагонистами Са2+, не относящимися к дигидропиридинам (например, верапамилом), опасно, т.к. такие комбинации, по имеющимся данным, вызывают асистолию, выраженную брадикардию и гипотензию. Каждое из лекарственных средств, снижая внутриклеточный уровень Са2+ в сердце, уменьшает сократимость миокарда. Дигидропиридины, например нифедипин, не оказывают такого действия вследствие высокой избирательности по отношению к сосудам и отсутствия существенного влияния на ткани сердца.<br />
<br />
'''Ингибиторы ренина снижают уровень ангиотензина II'''<br />
<br />
Ингибиторы ренина представляют собой новый класс лекарственных средств, снижающих уровень ангиотензина II. Разработано несколько ингибиторов ренина с высокой активностью и продолжительным действием. Однако оральная биодоступность существующих сейчас средств слишком низка, чтобы достичь эффективной концентрации в плазме человека. Эндопептидаза 24.11 (нейтральная эндопептидаза) является ферментом, который гидролизует предсердный натрийуретический пептид (НУП). НУП обладает диуретическим, натрийуретическим и сосудорасширяющим свойствами; он высвобождается в результате изменений предсердного объема или давления и играет роль в регуляции кровяного давления. Теоретически ингибирование нейтральной эндопептидазы должно уменьшать деградацию НУП и тем самым повышать уровень циркулирующего НУП. Эта форма лекарственной терапии может оказаться благоприятной для пациентов с гипертензией. Однако прототипичный препарат омапатрилат до сих пор не получил разрешения на применение в США вследствие опасений относительно его вреда (возможность ангионевротического отека). Омапатрилат лишен избирательности, блокируя нейтральную эндопептидазу и АПФ.<br />
<br />
== Неотложная терапия гипертензии ==<br />
<br />
Неотложная терапия необходима в ситуациях, когда повреждение органов-мишеней настолько обширное и острое, что жизнь пациента находится в непосредственной опасности. Не существует определенного уровня кровяного давления, который явился бы признаком неотложности. Ситуациями, связанными с необходимостью неотложной терапии, могут быть гипертоническая энцефалопатия, расслоение аневризмы аорты, ишемия миокарда и быстро развивающаяся почечная недостаточность вследствие гипертонической нефропатии. Применяемые лекарственные средства перечислены в табл. 13.14.<br />
<br />
'''Нитропруссид натрия — непосредственно действующий вазодилататор, используемый в неотложной терапии гипертензии'''<br />
<br />
Нитропруссид натрия вводят в/в для быстрого контролируемого снижения кровяного давления в неотложных случаях. Он имеет короткий Т1/2 (30-40 сек) и вызывает глубокое расширение артерий и вен (см. табл. 13.14). Его молекулярный механизм действия обусловлен NO (см. рис. 13.2). Нитропруссид натрия представляет собой пролекарство, спонтанно распадающееся с образованием NO в гладкомышечных клетках. NO повышает уровень цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов в результате стимуляции активности цитозольной гуанилилциклазы (см. рис. 13.14).<br />
<br />
'''Неотложная терапия гипертензии'''<br />
<br />
*Необходима в тех случаях, когда повышенное артериальное давление представляет прямую угрозу для жизни пациента<br />
<br />
*Эффективным средством в этих условиях является в/в введение нитропруссида натрия <br />
<br />
Таблица 13.14 Лекарственные средства, используемые при гипертоническом кризе<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td><br />
<p>Вазодилататоры</p></td><td><br />
<p>Начало действия (мин)</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Нитропруссид натрия</p></td><td><br />
<p>Немедленное</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Диазоксид</p></td><td><br />
<p>2-4</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Гидралазин</p></td><td><br />
<p>10-20</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эналаприлат</p></td><td><br />
<p>15</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Никардипин</p></td><td><br />
<p>10</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Симпатолитики</p></td><td><br />
<p></p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Триметафан</p></td><td><br />
<p>1-5</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Эсмолол</p></td><td><br />
<p>1-2</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лабеталол</p></td><td><br />
<p>5-10</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
Нитропруссид натрия действует быстро и эффективно. Его можно использовать для быстрого снижения кровяного давления, однако важно проводить постоянный мониторинг кровяного давления, т.к. нитропруссид натрия может вызвать его резкое падение, что приведет к гипоперфузии жизненно важных органов. Доза должна быть тщательно подобрана в зависимости от реакции кровяного давления.<br />
<br />
'''Ганглиоблокирующие лекарственные средства используют только в неотложной терапии гипертензии'''<br />
<br />
Триметафан — антагонист никотиновых рецепторов, относительно избирательный по отношению к этим рецепторам в автономных ганглиях. Его применяют только в случаях неотложной терапии гипертензии, ассоциированной с расслоением аневризмы аорты.<br />
<br />
При в/в введении это средство проявляет генерализованный антагонистический эффект в отношении как парасимпатических, так и симпатических ганглиев (т.е. прекращается желудочная моторика, не опорожняется мочевой пузырь и т.д.). В связи с этим триметафан не подходит для поддерживающей терапии гипертензии.<br />
<br />
'''Другие способы лечения острого повышения кровяного давления'''<br />
<br />
Очень высокое кровяное давление само по себе, в отсутствие острого заболевания, обычно не требует парентеральной терапии, которая может быть опасной. Если неотложная терапия не является настоятельно необходимой, лекарственные средства можно использовать перорально. Можно применять препараты любого класса, однако чаще всего используют:<br />
<br />
*диуретики;<br />
<br />
*антагонисты β-адренорецепторов;<br />
<br />
*антагонисты Са2+;<br />
<br />
*ингибиторы АПФ.<br />
<br />
=== Побочные эффекты лекарственных средств на сердце ===<br />
<br />
Некоторые примеры приведены в табл. 13.15.<br />
<br />
<table border="1"><br />
<tr><td colspan="3"><br />
<p>Таблица 13.15 Побочные эффекты лекарственных средств на сердце</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Лекарственные</p><br />
<p>средства</p></td><td><br />
<p>Побочные</p><br />
<p>эффекты</p></td><td><br />
<p>Примечания</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Доксорубицин</p></td><td><br />
<p>Кардиопатия</p></td><td><br />
<p>Общая доза должна быть ограничена</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Ибупрофен и родственные препараты</p></td><td><br />
<p>Повышение</p><br />
<p>кровяного</p><br />
<p>давления</p></td><td><br />
<p>Это не главная опасность</p></td></tr><br />
<tr><td><br />
<p>Кокаин/</p><br />
<p>амфетамины</p></td><td><br />
<p>Повышение</p><br />
<p>кровяного</p><br />
<p>давления</p></td><td><br />
<p>Опасен эффект злоупотребления</p></td></tr><br />
</table><br />
<br />
== ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ ==<br />
<br />
Разнообразные заболевания вызывают общие или местные расстройства кровоснабжения тех или иных тканей или органов и рассматриваются здесь вместе как заболевания периферических сосудов.<br />
<br />
Механизмы действия лекарственных средств, используемых для лечения заболеваний периферических сосудов, описаны в данной главе (например, фармакология препаратов, расширяющих артериолы см. ранее «Гипертензия», об антитромботических средствах см. ранее «Стенокардия») и в главе 10. Болезни сосудов, при лечении которых лекарственную терапию не применяют, здесь не рассматриваются.<br />
<br />
== Заболевания периферических сосудов ==<br />
<br />
При этих заболеваниях поражаются артерии, что может быть вызвано рядом патологических процессов:<br />
<br />
*артериосклерозом (рис. 13.42);<br />
<br />
*дистрофической кальцификацией мышечноэластического слоя артерий, наблюдаемой при артериосклерозе Монкеберга, которая обычно развивается в крупных артериях нижних конечностей у пожилых людей и наиболее часто у пациентов с хроническим сахарным диабетом;<br />
<br />
*кистозным медиальным некрозом или дегенерацией, что представляет собой мукоидную дегенерацию коллагена и эластической ткани среднего слоя стенки артерий, часто с кистозными изменениями, и встречается преимущественно у пожилых пациентов с гипертензией. Таким образом, заболевание периферических сосудов является показателем долго существующей гипертензии.<br />
[[Image:Ph_13_42.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.42]]<br />
''Рис. 13.42 Артериосклероз характеризуется утолщением и затвердением стенок артерий и артериол. Наиболее ранние изменения представляют собой небольшие жировые полоски, которые выглядят как бледные участки под эндотелием на сегменте аорты (слева). На сегменте в центре видны перламутрово-белые фибролипидные бляшки, а на сегменте справа можно видеть давние, изъязвленные бляшки с прилипшим тромбом, состоящим из фибрина и тромбоцитов (предоставлено Alan Stevens, Jim Lowe).''<br />
<br />
Для пациентов с предсуществующим заболеванием периферических сосудов эффективными средствами, замедляющими или предотвращающими формирование тромбоза, служат аспирин и дипиридамол, используемые для профилактики. Предполагается, что:<br />
<br />
*аспирин предотвращает тромбоз при этом заболевании;<br />
<br />
*дипиридамол предотвращает тромбоз и расширяет артериолы.<br />
<br />
'''Принципы лечения заболеваний периферических сосудов'''<br />
<br />
*Действие лекарственных средств должно быть направлено на устранение дефицита перфузии и вызвавшей его причины (например, сосудистого спазма), если таковая известна<br />
<br />
*Применяют тромболитики, если перфузия нарушена вследствие тромбоза<br />
<br />
*Артериодилататоры используют в случаях, когда причиной нарушения перфузии является сосудистый спазм<br />
<br />
При заболевании периферических сосудов необходима местная терапия<br />
<br />
*Лекарственные средства, которые предотвращают или устраняют тромбоз или снимают сосудистый спазм, действуют местно. Их применяют для лечения заболеваний периферических сосудов. В отличие от этого, при лечении болезни коронарных артерий (стенокардии) эффективной оказывается вазодилатация в отдаленных от сердца участках организма за счет снижения пред- или постнагрузки на сердце<br />
<br />
=== Хроническая ишемия нижних конечностей и перемежающаяся хромота ===<br />
<br />
Эта патология возникает как следствие атероматозного заболевания, захватывающего аорту, подвздошные артерии и/или другие периферические сосуды. Лечение направлено на профилактику тромбоза и включает прием низких доз аспирина (325 мг/сут) и хирургическое вмешательство.<br />
<br />
== Васкулит ==<br />
<br />
Васкулит — это воспаление кровеносных сосудов, вызываемое отложением иммунных комплексов. В артериях, венулах или капиллярах, пораженных воспалением, возникает некроз и инфильтрация лимфоцитами и эозинофилами, приводящая к ишемии соответствующих тканей. Существуют различные формы васкулита: системный некротизирующий васкулит (например, нодозный полиартериит, аллергический ангиит), васкулит, обусловленный гиперчувствительностью (например, сывороточная болезнь, пурпура Геноха-Шонляйна), и васкулит, ассоциированный с отторжением трансплантата сердца (см. главу 15). Синдром Такаясу, редкое заболевание за пределами Японии, характеризуется васкулитом, поражающим дугу аорты, а также другие крупные артерии. Для терапии этого заболевания применяют глюкокортикостероиды, однако это не исключает возникновения сердечной недостаточности и цереброваскулярных осложнений.<br />
<br />
== Болезнь Рейно ==<br />
<br />
При этом заболевании возникают эпизоды сильного спазма артерий, снабжающих кровью пальцы рук или ног. Обычно этот спазм вызывают холод или вибрация.<br />
<br />
Прежде всего рекомендуется избегать воздействия холода и прекратить курить. Более тяжелые симптомы требуют применения вазодилататоров. Используемые лекарственные средства вызывают расширение артериол, хотя их эффективность при данном заболевании может быть умеренной.<br />
<br />
Для уменьшения спазма применяют антагонисты a1-адренорецепторов, например празозин, однако препараты этой группы не обладают избирательностью в отношении спазма и могут вызвать нежелательное падение кровяного давления. Используют также прямо действующие вазодилататоры (например, нитроглицерин и нитраты; см. рис.13.14) и антагонисты Са2+ (например, дилтиазем и нифедипин).<br />
<br />
Молекулярный механизм действия дилтиазема и нифедипина заключается в блокировании Са2+-каналов L-типа, и клеточным ответом на это воздействие является уменьшение притока Са2+ и подавление каскада процессов, ведущих к вазоконстрикции (см. ранее «Гипертензия»).<br />
<br />
В четырех отдельных клинических исследованиях изучали эффективность применения нифедипина при болезни Рейно. У большинства пациентов было отмечено симптоматическое улучшение. Нифедипин эффективнее празозина, препарат можно принимать перорально до воздействия холода, чтобы избежать приступа. Ингибиторы АПФ и простациклин также можно использовать для лечения болезни Рейно, т.к. они вызывают вазодилатацию.<br />
<br />
== Варикозное расширение вен ==<br />
<br />
Одним из основных заболеваний периферических сосудов, поражающие вены, является варикозное расширение вен. Вторым из основных заболеваний периферических сосудов является тромбоз вен (включая тромбофлебит), который развивается в результате утраты их эластичности и переполнения кровью. Лечение проводят с помощью инъекций склерозирующих средств или хирургического вмешательства. Для склеротерапии применяют тетрадецилсульфат натрия. Он вызывает воспаление интимы сосудов и образование тромба, обычно закрывающего вену. В результате последующего образования фиброзной ткани вена полностью закрывается и затем пропадает.<br />
<br />
== Тромбоз вен («красные сгустки») ==<br />
<br />
Венозные тромбы состоят преимущественно из свернувшейся крови и в меньшей степени из агрегированных тромбоцитов. Поверхностный тромбофлебит представляет собой местное поверхностное воспаление стенки вен с вторичным тромбозом вен. Терапию поверхностного тромбофлебита проводят с помощью НПВС, включая аспирин, поскольку главной мишенью для терапевтического воздействия служит воспалительный процесс.<br />
<br />
'''Гиалуронидазу применяют для улучшения кровотока при поверхностном тромбофлебите'''<br />
<br />
Гиалуронидазу называют ферментом «распространения» или «диффузии», поскольку она повышает проницаемость соединительной ткани, гидролизуя гиалуроновую кислоту. Это временно снижает вязкость клеточного цемента и способствует диффузии введенной жидкости или местных транссудатов и экссудатов.<br />
<br />
При тромбозе глубоких вен тромбы образуются обычно в глубоко расположенных венах нижних конечностей. Любое воспаление является вторичным, и здесь необходимо в первую очередь воспрепятствовать образованию тромба, а не лечить вторичное воспаление. Важная последующая задача лечения состоит в том, чтобы предотвратить легочную эмболию, которую могут вызвать венозные тромбы, попадающие в легочный кровоток.<br />
<br />
Для профилактики тромбоза вен в течение 1 нед — 3 мес можно применять большие дозы антикоагулянта гепарина (или НМГ, например эноксапарина).<br />
<br />
'''Тромбоз вен и его лечение'''<br />
<br />
*Заболевание периферических вен характеризуется сосудистым воспалением и тромбозом<br />
<br />
*Лечение поверхностного тромбофлебита направлено на борьбу с воспалением, для чего используют НПВС<br />
<br />
*Лечение и профилактика заболевания глубоко расположенных вен направлены на предупреждение тромбоза<br />
<br />
*Средством профилактики тромбоза служат гепарин и варфарин<br />
<br />
*Стрептокиназу используют для разрушения образовавшихся тромбов<br />
<br />
'''Гепарин обладает антикоагулянтной активностью, однако его действие кратковременно'''<br />
<br />
Гепарин ингибирует реакции, ведущие к свертыванию крови и образованию фибринового сгустка. В комбинации с антитромбином III он подавляет тромбоз путем инактивации активирующего фактора X и препятствует превращению протромбина в тромбин. Гепарин не разрушает уже образовавшиеся тромбы.<br />
<br />
Оральные антикоагулянты, например варфарин, назначают в тех случаях, когда венозный тромб остается локализованным. Варфарин является другим профилактическим препаратом, ингибирующим способность витамина К стимулировать синтез факторов свертывания II, VII, IX и X (см. главу 10). Однако его антикоагулянтный эффект проявляется по меньшей мере через 49-72 час. Гепарин и варфарин могут вызвать ненужное кровотечение, поэтому следует тщательно определить их эффективные дозы, не дающие этого нежелательного эффекта.<br />
<br />
'''Стрептокиназу (или различные формы tPA) используют в лечении тромбов, затем проводят антикоагулянтную профилактику для предупреждения рецидивов'''<br />
<br />
Стрептокиназа взаимодействует с плазминогеном, образуя активирующий комплекс, который превращает плазминоген в плазмин. Плазмин разрушает фибриновые сгустки, а также расщепляет фибриноген и другие белки плазмы.<br />
<br />
'''Ксимелагатран, препарат для лечения венозной тромбоэмболии, проходит клинические исследования'''<br />
<br />
Ксимелагатран применяют перорально как пролекарство мелагатрана. Мелагатран обратимо связывается с тромбином, как связанным с фибрином, так и свободно циркулирующим. После перорального приема ксимелагатран быстро ингибирует активность тромбина, а также замедляет и супрессирует образование тромбина.<br />
<br />
Препарат обладает антикоагулянтным, антитромбоцитарным и профибринолитическим эффектами, лишь незначительно удлиняя время капиллярного кровотечения. При пероральном приеме ксимелагатран имеет стабильный и предсказуемый фармакокинетический профиль и низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами. Он экскретируется почками главным образом в виде мелагатрана.<br />
<br />
В клинических исследованиях оценивали эффект перорального применения ксимелагатрана в следующих ситуациях: предотвращение венозной тромбоэмболии (включая тромбоз глубоких вен с легочной эмболией или без нее) после заместительной хирургии тазобедренного или коленного суставов; лечение и длительная вторичная профилактика венозной тромбоэмболии; предотвращение инсульта и других системных эмболических процессов, ассоциированных с неклапанной предсердной фибрилляцией; профилактика сердечнососудистых осложнений после ОИМ. Результаты этих исследований показали, что отношение польза-риск при фиксированной дозе в отсутствие мониторинга коагуляции сопоставимо в положительном смысле с аналогичным показателем при использовании современной стандартной терапии, например эноксапарина/варфарина при лечении тромбоза глубоких вен с легочной эмболией или без нее. Однако вследствие повышенного уровня ферментов печени, отмеченного у 9,6% пациентов, получавших лечение ксимелагатраном, необходим регулярный мониторинг.<br />
<br />
'''Ревипарин представляет собой НМГ, используемый для лечения тромбоэмболии'''<br />
<br />
Ревипарин в дозе 1750 ME анти-ХА при п/к введении оказался столь же эффективным, как и не-фракционированный гепарин, в предупреждении тромбоза глубоких вен при хирургических вмешательствах с умеренным риском (как общих, так и на брюшной полости) и существенно снижал частоту тромбоза глубоких вен у пациентов с аппаратной иммобилизацией нижних конечностей.<br />
<br />
В суточной дозе 4200 ME анти-Ха ревипарин был таким же эффективным, как нефракционированный гепарин или эноксапарин, при профилактике тромбоза глубоких вен после ортопедических операций высокого риска. То же самое было отмечено при его использовании для предупреждения тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии, а также смертности при ортопедических операциях высокого риска.<br />
<br />
У пациентов с острой венозной тромбоэмболией ревипарин был эффективнее, чем нефракционированный гепарин, в снижении частоты тромбозов и по крайней мере столь же эффективным, как и нефракционированный гепарин, в предотвращении клинических рецидивов тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии. Применение ревипарина ассоциировано с подобной или более низкой частотой возникновения кровотечений, как и при использовании нефракционированного гепарина.<br />
<br />
Тинзапарин также является ингибитором тромбина. При п/к введении 4500 ME анти-Ха его Т1/2 составляет 3,4 час. Среднее соотношение активности анти-Ха и активности анти-Па равно 2,8; оно выше, чем у нефракционированного гепарина (примерно 1,2). При лечении острого симптоматического тромбоза глубоких вен с легочной эмболией или без нее тинзапарин вводят только п/к, если его применяют вместе с варфарином. Рекомендуемая доза составляет 175 ME анти-Ха на 1 кг массы тела, 1 раз в день, в течение по меньшей мере 6 сут, пока в полной мере не проявится антикоагулянтный эффект варфарина. Лечение варфарином должно быть начато в соответствующий срок (обычно через 1-3 сут после начала применения тинзапарина).<br />
<br />
Существуют и другие ингибиторы тромбина, которые применяют в настоящее время, например НМГ данапароид.<br />
<br />
== Атеротромбоз ==<br />
<br />
Атеротромбоз — это острый тромбоз, возникающий на фоне хронического атеросклероза. Гемодинамические последствия атеротромбоза периферической сосудистой системы не коррелируют достаточно явно со степенью дисфункции (хромота). Факторы, предположительно способствующие развитию данного вида патологии, включают повреждение эндотелия, повышение вязкости крови, поражение мышечных волокон, нарушение ДНК митохондрий мышц и изменение мышечного метаболизма.<br />
<br />
'''Простагландины и ишемия нижних конечностей'''<br />
<br />
Простагландины десятилетиями используют для лечения ишемии нижних конечностей в критических ситуациях, однако проведенные недавно исследования не выявили какой-либо роли этих средств в лечении атеротромботической хромоты.<br />
<br />
'''Пропионил-L-карнитин применяют в терапии атеротромбоза'''<br />
<br />
Накопление ацилкарнитинов, особенно во время физической нагрузки, по-видимому, способствует развитию симптомов и прогрессированию заболевания, и захват кислорода на пике линейно и обратно пропорционально коррелирует с содержанием короткоцепочечного ацилкарнитина в мышцах. Карнитин ингибирует продукцию ацилкарнитина, конкурируя с ацетил-КоА за карнитинпальмитоилтрансферазу. Это снижает содержание ацилкарнитина в мышцах, а также увеличивает количество субстрата (ацетил-КоА) для цикла Кребса. Про-пионил-L-карнитин представляет собой пролекарство для карнитина. При пероральном приеме в дозе 2 г/сут он существенно увеличивает время, в течение которого пациент может ходить, и со временем (на протяжении 6-12 мес) прогрессивно снижает боли в нижних конечностях. Каких-либо побочных эффектов при сравнении с плацебо не отмечено.<br />
<br />
'''Эффект статинов при лечении атеротромбоза исследуют'''<br />
<br />
Было обнаружено, что статины снижают риск развития ишемии и улучшают симптомы хромоты.<br />
<br />
'''Цилостазол в терапии атеротромбоза'''<br />
<br />
Цилостазол является ингибитором ФДЭ-3, который в дозе 100 мг 2 раза в день перорально улучшает состояние пациентов при перемежающейся хромоте. Механизмы его действия окончательно не выяснены. Ингибируя ФДЭ-3, цилостазол и некоторые его метаболиты уменьшают деградацию цАМФ, вследствие чего возрастает его содержание в кровеносных сосудах и тромбоцитах, приводя к вазодилатации и подавлению агрегации тромбоцитов соответственно. По сравнению с плацебо цилостазол в дозе 50 или 100 мг 2 раза в день улучшает способность пациента ходить, причем этот эффект появляется в пределах 2 нед от начала лечения. Побочные эффекты возникают нечасто и включают головную боль, сердцебиение и диарею. Цилостазол интенсивно метаболизируется ферментами системы цитохрома Р-450 печени, в основном ЗА4, метаболиты экскретируются главным образом с мочой. Один из них, 3,4-дегидроцилостазол, по-видимому, обусловливает по меньшей мере 50% фармакологической активности (ингибирование ФДЭ-3). Цилостазол на 95-98% связывается с белками. препарата и его метаболитов составляет около 11-13 час. Цилостазол противопоказан пациентам с ЗСН любой степени тяжести (ингибиторы ФДЭ-3, например веснаринон, повышают вероятность летального исхода у пациентов с ЗСН).<br />
<br />
== ИНФЕКЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ==<br />
<br />
Общие принципы лечения инфекций описаны в главе 6. Здесь основное внимание уделено аспектам лечения инфекций, относящимся к сердечнососудистой системе.<br />
<br />
== Инфекционный эндокардит ==<br />
<br />
Это заболевание поражает эндокард или сосудистый эндотелий и представляет собой наиболее распространенную инфекцию сердечно-сосудистой системы. Чаще всего ее возникновение связано с употреблением наркотиков, а также с недостаточностью сердечных клапанов. Иногда заболевание принимает форму острой инфекции, однако чаще протекает незаметно, как подострый бактериальный эндокардит (рис. 13.43).<br />
<br />
Инфекционный эндокардит в Великобритании и США встречается редко (6-7 случаев на 100 000 населения), но распространен в развивающихся странах. Обычно мишенью для инфекции являются сердечные клапаны, измененные под влиянием ревматического заболевания или имеющие врожденные дефекты, а также пролабированный митральный клапан и аортальный клапан при кальцифицирующем его заболевании. Однако могут быть поражены и нормальные клапаны, особенно после инъекции нестерильных лекарственных средств. Возбудителями инфекционного эндокардита могут быть практически любые микроорганизмы, включая грибы, риккетсии и хламидии. В большинстве случаев обнаруживают широко распространенные микроорганизмы Streptococcus viridans, Streptococcus faecalis и Staphylococcus aureus.<br />
<br />
=== Лечение инфекционного эндокардита ===<br />
[[Image:Ph_13_43.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.43 Возможные осложнения инфекционного эндокардита [Bisno, et al. Hospital Practice 1986; 21: 139].]]<br />
Если возбудителями заболевания служат S. viridans или S. faecalis, для лечения используют пенициллин G и гентамицин. В случае S. aureus применяют флоксациллин и либо фузидовую кислоту, либо гентамицин. Инфекционный эндокардит может развиться после стоматологических операций в результате попадания бактерий из полости рта в кровоток. Чтобы предотвратить эту опасность, используют профилактическое введение пенициллина за 7 сут до операции.<br />
<br />
== Инфекционный миокардит (в том числе болезнь Чагаса) ==<br />
<br />
Это заболевание представляет собой воспаление сердечной мышцы, характеризующееся лихорадкой и сердечной недостаточностью. Возбудителями являются вирусы, бактерии или паразиты. Вслед за лейкоцитарной инфильтрацией миокарда могут возникнуть неишемический некроз или дегенера<br />
<br />
ция миоцитов. Предполагают, что большинство случаев вирусного миокардита вызывают энтеровирусы (Коксаки, гриппа, краснухи, полиомиелита, аденовирусы, эховирусы), которые с трудом поддаются лекарственной терапии. Однако миокардит могут вызвать и бактериальные инфекции (экзотоксины, продуцируемые Corynebacterium, Rickettsia, Chlamydia, Coxiella) и простейшие (Trypanosoma cruzi, Toxoplasma gondii).<br />
<br />
Болезнь Чагаса (американский трипаносомоз) вызывает внутриклеточный паразит Т. cruzi. Возникающий миокардит является наиболее частой причиной сердечной недостаточности в Бразилии и соседних странах. Паразит передается различными кровососущими клопами семейства Triatominidae. Вслед за повреждением в месте укуса возникают паразитемия и лихорадка. Поражение сердца вызывают токсины, высвобождаемые паразитом, а также воспалительные клетки.<br />
<br />
Существует две клинически различающиеся формы заболевания:<br />
<br />
*острая форма — поражает главным образом детей и в большинстве случаев имеет слабые клинические проявления. Повреждение сердца возникает в результате прямой инвазии клеток миокарда паразитом и последующих воспалительных изменений;<br />
<br />
*хроническая форма — характеризуется повреждением сердечной мышцы в результате аутоиммунной реакции, индуцированной Т. cruzi и опосредованной цитотоксическими Т-клетками.<br />
<br />
80% пациентов с острой формой заболевания и несколько больше с хронической формой удается вылечить.<br />
<br />
'''Нифуртимокс представляет собой препарат выбора для лечения острой формы болезни Чагаса'''<br />
<br />
Нифуртимокс обладает трипаноцидным действием за счет образования свободных радикалов, которые реагируют с молекулярным кислородом, образуя анионы супероксида, пероксид водорода и гидроксильные свободные радикалы.<br />
<br />
Трипаносомы чувствительны к этим реакционноспособным метаболитам (вызывающим перекисное окисление липидов и ДНК), поскольку у них отсутствуют каталаза и глутатионпероксидаза, инактивирующие эти токсическое продукты.<br />
<br />
Примахин устраняет тканевую инфекцию и предотвращает развитие паразита в крови (эритроцитарных форм). Бензнидазол, другой препарат, эффективен против Т. cruzi, резистентных к нифуртимоксу.<br />
<br />
Побочные эффекты бензнидазола и нифуртимокса включают желудочно-кишечные расстройства и сыпь. Нифуртимокс высокотоксичен для клеток человека, однако обладает некоторой избирательностью, поскольку скорость образования радикалов гораздо ниже в клетках человека по сравнению с трипаносомами. Нифуртимокс может также вызывать анорексию, тремор, парестезию, полиневрит и преходящую лейкопению. Побочные эффекты примахина относятся преимущественно к желудочно-кишечному тракту.<br />
<br />
== Инфекционный перикардит ==<br />
<br />
Перикардит — это воспаление перикарда, покрывающего поверхность эпикарда сердца. Воспаление перикарда обычно носит вторичный характер по отношению к различным заболеваниям сердца, системным расстройствам или метастазам опухолей, возникающим в отдаленных местах организма. Заболевание имеет множественную этиологию, но чаще всего причиной служит вирус Коксаки.<br />
<br />
Для лечения симптомов инфекционного перикардита используют НПВС перорально — аспирин, напроксен или индаметацин. Однако если перикардит тяжелый или рецидивирующий, необходима системная терапия глюкокортикостероидами.<br />
<br />
== Болезнь Кавасаки ==<br />
<br />
Это генерализованный васкулит, вызывающий обширное поражение сосудов сердца с возможным летальным исходом. Этиология болезни неизвестна, но имеющиеся данные позволяют полагать, что это не аутоиммунное, а индуцированное заболевание предположительно вирусом. В течение острой фазы болезнь Кавасаки характеризуется артериитом средних и крупных сосудов, артериальными аневризмами, вальвулитом и миокардитом. Особое значение имеют аневризмы коронарных артерий, которые могут стать причиной тромбоза или разрыва. При этом заболевании очевидна активация лимфоцитов и макрофагов.<br />
<br />
Экспериментальные исследования показали присутствие антител, способных вызывать гибель эндотелиальных клеток, предварительно обработанных интерлейкином-1 или фактором некроза опухолей. Функция этих антител при данном заболевании неясна: они могут служить либо просто маркерами заболевания, либо иметь патогенетическое значение.<br />
<br />
=== Лечение болезни Кавасаки ===<br />
<br />
Пациентов с болезнью Кавасаки можно классифицировать на 5 уровней по относительному риску ишемии миокарда. До уровня 3 терапия не показана. При уровне 3 имеют место одиночные, от малой до средней величины, аневризмы коронарной артерии, в этом случае назначают аспирин. Уровень 4 характеризуется присутствием одной (или нескольких) крупной артериальной аневризмы или множественных аневризм, от мелких до средних, без обструкции. Для лечения используют только аспирин или аспирин с добавлением варфарина. Пациенты с наивысшим риском возникновения инфаркта миокарда имеют признаки обструкции коронарной артерии. Этих пациентов относят к уровню 5 и лечат аспирином (с варфарином или без него), а также антагонистами Са2+ для уменьшения потребности миокарда в кислороде.<br />
<br />
В проведенных недавно исследованиях установлено, что в/в введение гамма-глобулина до 10 сут от начала болезни снижает заболеваемость и частоту возникновения поражений коронарных артерий. Гамма-глобулин содержит антитела к различным вирусам. Антитела направлены против оболочки вирусов и способны нейтрализовать некоторые из них, предотвращая их связывание с клетками организма-хозяина.<br />
<br />
== Ревматическая лихорадка ==<br />
<br />
Ревматическая лихорадка представляет собой воспалительное заболевание, возникающее у детей и взрослых молодых людей и оставляющее длительные последствия. Заболевание наиболее распространено в странах Среднего Востока, Дальнего Востока и Восточной Европы. Оно возникает у небольшой части лиц (имеющих высокий уровень антител к стрептококкам) через несколько недель после фарингеальной инфекции, вызванной стрептококками группы А. На этой стадии определяют аутоантитела к антигенам сердца (рис. 13.44).<br />
<br />
Установлено, что углеводные антигены стрептококков перекрестно реагируют с антигенами клапанов сердца и миокарда. В связи с этим предполагают, что ревматическая лихорадка возникает как результат аномальной клеточной и гуморальной реакции иммунной системы организма, индуцированной стрептококками группы А. Возможно, что такая реакция на стрептококки обусловлена генетическими особенностями иммунной системы индивида.<br />
<br />
=== Лечение ревматической лихорадки ===<br />
<br />
'''Лечение направлено на устранение инфекции и ее эффектов'''<br />
<br />
Прежде всего необходимо избавиться от остаточной стрептококковой инфекции. С этой целью применяют однократную в/м инъекцию бензатинпенициллина или феноксиметилпенициллин перорально 4 раза в день в течение 1 нед. Высокие дозы салицилатов ингибируют активность ЦОГ. Назначают предельно переносимые дозы, выше которых у пациентов появляется звон в ушах. Если присутствует кардит, применяют системное лечение глюкокортикостероидами. Рецидивы — обычное явление при наличии персистирующих повреждений сердца. Их предотвращают постоянным ежедневным применением феноксиметилпенициллина (перорально) или ежемесячными инъекциями бензатин-пенициллина до возраста 20 лет или в течение 5 лет после последнего рецидива.<br />
[[Image:Ph_13_44.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.44]]<br />
''Рис. 13.44 Патогенетические последствия и основные морфологические признаки острого ревматического заболевания сердца. Острая ревматическая лихорадка часто вызывает митральный вальвулит, характеризующийся линейным расположением вегетаций вдоль линии смыкания створок клапанов.''<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Неотложные состояния]]<br />
*[[Синдром спортивного сердца]]<br />
*[[Физиологическая гипертрофия миокарда]]<br />
*[[Патологическая гипертрофия миокарда]]<br />
*[[Острое и хроническое перенапряжение сердца]]<br />
*[[Спортивное сердце (лечение)]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая система и спорт]]<br />
*[[Лечение сердечных заболеваний спортсменов]]<br />
*[[Гипертония и спорт (повышенное артериальное давление)]]<br />
*[[Стенокардия]]<br />
*[[Лечение инфаркта миокарда]]<br />
*[[Хроническая сердечная недостаточность]]<br />
*[[Гипотония (пониженное артериальное давление)]]<br />
<br />
== Литература ==<br />
<br />
*Ashrafian Н, Violaris AG. Beta-blocker therapy of cardiovascular diseases in patients with bronchial asthma or COPD: The pro viewpoint. Pri Care Resp J 2005; 14: 236-241.<br />
<br />
*ASSENT-2 Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in AMI: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999; 354: 716-722.<br />
<br />
*Baguet J-P, Robitail S, Boyer L, Debensason D, Auquier P. A meta-analytical approach to the efficacy of antihypertensive drugs in reducing blood pressure. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 131-140.<br />
<br />
*Blasi F, Tarsia P, Cosentini R, Valenti V. Newer antibiotics for the treatment of respiratory tract infections. Curr Opin Pulm Med 2004; 10: 189-196.<br />
<br />
*Braunwald E, Antman EM, Beasley JW et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction-2002: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). Circulation 2002; 106:1893-1900.<br />
<br />
*Brown NJ. Eplerenone. Circulation 2003; 107: 2512-2518.<br />
<br />
*Chieffo A, Stankovic G, Bonizzoni E et al. Early and mid-term results of drug-eluting stent implantation in unprotected left main. Circulation 2005; 111: 791-795.<br />
<br />
*Cleophas TJ, Zwinderman AH. Beta-blockers and heart failure: meta-analysis of mortality trials. Int J Clin Pharm Ther 2001; 39: 383-388. [An appraisal of the topic.]<br />
<br />
*Chobain AV, Bakris GL, Black HR et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003; 289: 2560-2572.<br />
<br />
*Connolly SJ. Meta-analysis of antiarrhythmic drug trials. The American Journal of Cardiology 1999; 84(Suppl 1): 90-93.<br />
<br />
*Domanski MJ et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following AMI. A meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 598.<br />
<br />
*Eikelboom JW, Quinlan DJ, Mehta SR et al. Unfractionated and low-molecular-weight heparin as adjuncts to thrombolysis in aspirin-treated patients with ST-elevation acute myocardial Infarction: a meta-analysis of the randomized trials. Circulation 2005; 112: 3855-3867.<br />
<br />
*Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL et al. THRIVE Treatment Study Investigators. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA 2005; 293: 736-739.<br />
<br />
*Freedman JE. Molecular regulation of platelet-dependent thrombosis. Circulation 2005; 1 12: 2725-2734. [Biology of current and future putative drug targets.]<br />
<br />
*Caziano ТА. Cardiovascular disease in the developing world and its cost-effective management. Circulation 2005; 112: 3547-3553.<br />
<br />
*Cluckman TJ, Sachdev M, Schulman SP, Blumenthal RS. A simplified approach to the management of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. JAMA 2005; 293: 349-357.<br />
<br />
*Goldschmidt-Clermont PJ, Creager MA, Lorsordo DW, et al. Atherosclerosis 2005: Recent Discoveries and Novel Hypotheses. Circulation 2005 1 12: 3348-3353<br />
<br />
*Healey JS, Baranchuk A, Crystal E et al. Prevention of atrial fibrillation With angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1832-1839.<br />
<br />
*Heidenreich PA et al. Meta-analysis of trials comparing beta-blockers, Ca2+ antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA 1999; 281: 1927.<br />
<br />
*Hiatt WR. Treatment of disability in peripheral arterial disease: new drugs. Current drug Targets. Cardiovasc Hematolog Disord 2004; 4: 227-231.<br />
<br />
*Jabbour S, Young-Xu Y, Craboys ТВ et al. Long-term outcomes of optimized medical management of outpatients with stable coronary artery disease. Am J Cardiol 2004; 93: 294-299.<br />
<br />
*La Rosa JC et al. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1999; 282: 2340.<br />
<br />
*Lawes CMM, Bennett DA, Feigin VL, Rodgers A. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews. Stroke 2004; 35: 1024.<br />
<br />
*LoscalzoJ. Clinical trials in cardiovascular medicine in an era of marginal benefit, bias, and hyperbole. Circulation 2005;112: 3026-3029. [An opinion on how to assimilate cardiovascular clinical trial data.]<br />
<br />
*Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE. The effects of amiodarone on the thyroid. Endocrine Rev 2001; 22: 240-254.<br />
<br />
*Mebazaa A, Barraud D, Welschbillig S. Randomized clinical trials with levosimendan. Am J Cardiol 2005; 96(Suppl 1): 74-79 [Update on an emerging drug.]<br />
<br />
*Patrono С, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R, Baigent C. Drug therapy: low-dose aspirin for the prevention of atherothrom-bosis. N Engl J Med 2005; 353: 2373-2383.<br />
<br />
*Peng H, Carretero OA, Vuljaj N et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: a new mechanism of action. Circulation 2005; 1 12: 2436-2445. [An animal study that reveals a possible new explanation for some of the long term benefit with this class of drug on the heart in hypertensive patients.]<br />
<br />
*Pitt B, White H, Nicolau J et al. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 425-431.<br />
<br />
*Prandoni P. Emerging strategies for treatment of venous thromboembolism. Expert Opin Emerg Drugs 2005; 10: 87-94.<br />
<br />
*Roccaforte R, Demers C, Baldassarre F, Teo KK, Yusuf S. Effectiveness of comprehensive disease management programmes in improving clinical outcomes in heart failure patients. A meta-analysis. Eur J Heart Failure 2005; 7: 11 33— 1144.<br />
<br />
*Silber S. When are drug-eluting stents effective? A critical analysis of the presently available data. Z Kardiol 2004; 93: 649-663.<br />
<br />
*Taylor AL, Wright JT Jr, Cooper RS, Psaty BM. Importance of race/ethnicity in clinical trials: lessons from the African-American Heart Failure Trial (A-HeFT), the African-American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK), and the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Circulation 2005; 112: 3654-3666.<br />
<br />
*Teerlink JR. Overview of randomized clinical trials in acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005; 96(Suppl 1): 59-67.<br />
<br />
*Williams B. Recent hypertension trials: implications and controversies. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 813-827.<br />
<br />
*Yan AT, Yan RT, Liu PP. Narrative review: pharmacotherapy for chronic heart failure: evidence from recent clinical trials. Ann Intern Med 2005; 142: 132-145.<br />
<br />
*YusufS, Mehta SR, Xie С et al; CREATE Trial Group Investigators. Effects of reviparin, a low-molecular-weight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with AMI presenting with ST-segment elevation. JAMA 2005; 293: 427-435.<br />
<br />
<references/></div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A1%D0%B5%D1%80%D0%B4%D0%B5%D1%87%D0%BD%D0%BE-%D1%81%D0%BE%D1%81%D1%83%D0%B4%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B0%D1%8F_%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%8F&diff=51302Сердечно-сосудистая патология2014-11-10T09:48:52Z<p>Dormiz: /* Читайте также */</p>
<hr />
<div>== Сердечно-сосудистая патология ==<br />
<br />
=== Закрытые повреждения сердца ===<br />
<br />
Ушиб миокарда — серьезное осложнение тупой травмы грудной клетки, проявляющееся обычно болью в груди и синусовой тахикардией. Возможны другие [[Нарушения ритма сердца и спорт|аритмии]]. III тон сердца, шум трения перикарда и влажные хрипы в легких. Метод выбора для выявления выпота в полость перикарда и нарушений сократимости миокарда — ЭхоКГ. На ЭКГ можно обнаружить нарушения проводимости, смещение сегмента ST или инверсию зубца Т. Исследование активности сердечных изоферментов в динамике (МВ-фракции КФК и тропонина 1) также может помочь в постановке диагноза. В большинстве случаев ушиб миокарда полностью излечивается, лишь изредка он осложняется, например, дисфункцией желудочков или тромбозом коронарных артерий. Отсутствие изменений на ЭКГ и нормализация активности сердечных изоферментов позволяют с большой долей вероятности исключить поздние осложнения. Физические нагрузки противопоказаны до нормализации ЭхоКГ (обычно в течение нескольких месяцев); после этого необходимо пользоваться защитными приспособлениями для грудной клетки.<br />
<br />
=== Внезапная смерть ===<br />
<br />
Внезапная смерть редко встречается у спортсменов, но каждый такой случай доставляет тяжелые переживания. Среди причин преобладают сердечно-сосудистые (85% из 185 случаев гибели спортсменов в США с 1985 по 1995 г.). Самая частая причина — гипертрофическая кардиомиопатия (примерно 36% всех внезапных смертей у спортсменов). '''Гипертрофическая кардиомиопатия''' — это наследственная патология кардиомиоцита на уровне саркомера, приводящая к гипертрофии левого желудочка без расширения его полости. Течение заболевания крайне вариабельно: от полного отсутствия симптомов до тяжелой сердечной недостаточности или преждевременной смерти. Проявления могут включать одышку, стенокардию, аритмии или обмороки, однако для детей и молодых людей очень характерна внезапная смерть во время тяжелой физической нагрузки. Осмотр и обычные инструментальные исследования ненадежны для диагностики гипертрофической кардиомиопатии и определения риска внезапной смерти. Среди физикальных признаков необходимо отметить грубый мезосистолический веретенообразный шум, усиливающийся при уменьшении преднагрузки (например, при пробе Вальсальвы). На ЭКГ можно обнаружить признаки гипертрофии левого желудочка и увеличения левого предсердия или нарушения проводимости. Диагноз ставят с помощью ЭхоКГ, обычно по асимметричной гипертрофии более 15 мм. Важно отметить, что у детей младше 15 лет может не быть выраженной гипертрофии и заболевание может остаться недиагностированным. К тому же только с помощью ЭхоКГ невозможно точно оценить риск внезапной смерти. Вопрос о возможности занятий спортом решают индивидуально с учетом факторов риска, перечисленных в табл. 1.3. Состязательные виды спорта при гипертрофической кардиомиопатии обычно противопоказаны.<br />
<br />
'''Таблица 1.3. Факторы риска внезапной смерти при гипертрофической кардиомиопатии'''<br />
<br />
*Желудочковая тахикардия <br />
*Отягощенный семейный анамнез: внезапная смерть родственников, страдавших гипертрофической кардиомиопатией <br />
*Обмороки<br />
*Тяжелые гемодинамические нарушения: динамическая обструкция (внутрижелудочковый градиент давления > 50 мм рт. ст.), снижение АД при физической нагрузке, умеренная или тяжелая митральная недостаточность <br />
*Размер левого предсердия > 50 мм <br />
*Пароксизмы мерцательной аритмии <br />
*Признаки ишемии миокарда<br />
<br />
'''Врожденные аномалии коронарных артерий''' — вторая по частоте причина внезапной смерти спортсменов моложе 30 лет. Врожденные аномалии коронарных артерий обычно никак не проявляются, хотя возможны неприятные ощущения в груди или обмороки. При подозрении на врожденную аномалию коронарных артерий показаны пробы с физической нагрузкой для выявления ишемии миокарда. Если подтвердилась ишемия, ограничивают спортивные нагрузки и проводят операцию. К соревнованиям допускаются только те спортсмены, которым успешно проведено хирургическое лечение и у которых подтверждено отсутствие ишемии при физической нагрузке.<br />
<br />
Ишемия миокарда вследствие коронарного атеросклероза служит основной причиной внезапной смерти при физической нагрузке у спортсменов старше 30 лет. В большинстве случаев у них есть факторы риска ИБС (гиперхолестеринемия, [[Сахарный диабет и спорт|сахарный диабет]], заболевания сердца в семье, [[Курение и бодибилдинг|курение]]) и нередко отмечается боль в груди. В каждом случае острой сердечно-сосудистой недостаточности у спортсмена 35 лет и старше следует заподозрить инфаркт миокарда. Проявления его те же, что и у людей, не занимающихся спортом: боль или стеснение в груди, потливость, тошнота, одышка, страх смерти. Неотложные меры включают ингаляцию кислорода, аспирин, нитроглицерин, вызов реанимационной бригады и госпитализацию во избежание осложнений и летального исхода. Немедленно начатый мониторинг ЭКГ и проведение на месте реанимационных мероприятий и автоматической дефибрилляции позволяют спасти жизнь спортсмена. Врачи должны быть по возможности готовы к такому развитию событий. Важно отметить, что отсутствие симптомов у тренированных людей не означает отсутствие коронарного атеросклероза. Поэтому при наличии факторов риска показано обследование. При подтвержденной ИБС не рекомендуются состязательные виды спорта с большой нагрузкой независимо от наличия или отсутствия симптомов, инфаркта миокарда или полной реваскуляризации. Допускаются менее интенсивные физические нагрузки, однако в каждом случае вопрос должен решаться индивидуально после обследования и оценки риска.<br />
<br />
Редкое, но крайне опасное повреждение при тупой травме груди — сотрясение сердца. Оно проявляется внезапной потерей сознания и остановкой кровообращения. Почти две трети всех случаев приходятся на бейсболистов, получивших удар мячом в грудь. Считается, что у детей и подростков риск сотрясения сердца выше вследствие большей податливости грудной клетки. Профилактика заключается в использовании надежных защитных средств, особенно игроками, всегда находящимися «под ударом»: принимающими в бейсболе, хоккейными вратарями. Причиной внезапной смерти, вероятно, служит фибрилляция желудочков или острая брадикардия; таким образом, при сотрясении сердца могли бы помочь своевременная диагностика, сердечно-легочная реанимация и автоматическая дефибрилляция непосредственно на игровом поле, хотя на сегодняшний день не доказана польза ни одного из этих вмешательств. Другие причины внезапной смерти перечислены в табл. 1.4.<br />
<br />
'''Таблица 1.4. Причины внезапной смерти спортсменов'''<br />
<br />
*Кардиомиопатии: гипертрофическая, дилатационная, миокардит, аритмогенная дисплазии правого желудочка<br />
*Врожденные аномалии коронарных артерий ИБС<br />
*Разрыв аорты: синдром Марфана, коарктация аорты<br />
*Клапанные пороки сердца: аортальный стеноз, пролапс митрального клапана <br />
*Нарушения ритма сердца и проводимости: синдром WPW, врожденное удлинение интервала QT, идиопатическая желудочковая тахикардия<br />
*Сотрясение сердца<br />
*Допинг: [[анаболические стероиды]], амфетамины, [[кокаин в спорте|кокаин]], [[эфедрин]] (Ephedra sinica, ма-хуан)<br />
<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Неотложные состояния]]<br />
*[[Синдром спортивного сердца]]<br />
*[[Физиологическая гипертрофия миокарда]]<br />
*[[Патологическая гипертрофия миокарда]]<br />
*[[Острое и хроническое перенапряжение сердца]]<br />
*[[Спортивное сердце (лечение)]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая система и спорт]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая система]]<br />
*[[Лечение сердечных заболеваний спортсменов]]<br />
*[[Хроническая сердечная недостаточность]]<br />
*[[Гипотония (пониженное артериальное давление)]]</div>Dormizhttp://sportwiki.to/index.php?title=%D0%A1%D1%82%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%BA%D0%B0%D1%80%D0%B4%D0%B8%D1%8F&diff=51301Стенокардия2014-11-10T09:48:37Z<p>Dormiz: /* Читайте также */</p>
<hr />
<div>{{Шаблон:Наглядная фарма}}<br />
== Лечение стенокардии ==<br />
<br />
Боли в области сердца при стенокардии являются проявлением кислородного голодания сердечной мышцы. Дефицит кислорода наступает при недостаточном кровообращении (ишемия) из-за сужения крупной коронарной артерии, возникающем как следствие:<br />
<br />
*атеросклеротического изменения сосудистой стенки (коронаросклероз со стенокардией напряжения) — чаще всего;<br />
*спастического сужения морфологически неизмененной коронарной артерии (коронароспазм со стенокардией покоя) — очень редко;<br />
*коронароспазма в поврежденной атеросклерозом коронарной артерии — чаще.<br />
<br />
'''Цель терапии''' — устранение кислородного дефицита в миокарде путем усиления доставки кислорода или снижения потребности сердца в кислороде.<br />
<br />
=== Факторы, определяющие доставку кислорода к миокарду ===<br />
Сила кровотока определяется разностью давления на выходе из коронарных артерий (давление в аорте) и на выходе из коронарных вен (давление в правом предсердии). Коронарное сопротивление определяется тремя факторами.<br />
<br />
*Просвет крупных коронарных сосудов в норме очень велик, и они практически не вносят вклад в сопротивление кровотоку. При коронаросклерозе или коронароспазме возникает патологическое препятствие кровотоку. Более распространенный коронаросклероз не поддается медикаментозному воздействию, а более редкий коронароспазм можно устранить с помощью вазодилататоров (нитраты, нифедипин).<br />
<br />
*Коронарный кровоток регулируется просветом артериол. У здоровых людей просвет сосудов определяется доставкой кислород а к миокарду и накоплением продуктов обмена, т. е. он устанавливается «автоматически» (Б). Такая метаболическая ауторегуляция объясняет, почему при коронаросклерозе стенокардия сначала развивается при нагрузке (Б, больной с коронаросклерозом). В покое патологическое сопротивление кровотоку компенсируется уменьшением сопротивления в артериолах, и кровоснабжение миокарда оказывается достаточным. При напряжении (тест с нагрузкой) дополнительное расширение артериол невозможно: возникает недостаток кровоснабжения и начинаются боли. Применение сосудорасширяющих средств нецелесообразно, так как кровь устремляется в расширенные здоровые артериолы, а в зоне патологически измененных сосудов возникает «синдром обкрадывания» с провокацией приступа стенокардии.<br />
<br />
*Внутрисердечное давление сжимает капилляры. Во время систолы кровоснабжение прекращается, во время диастолы кровь вновь устремляется в капилляры. Диастолическое расслабление сосудов (преднагрузка) зависит от давления и объема наполнения желудочков. На эти факторы сосудистого сопротивления влияют нитраты, уменьшая венозный возврат к сердцу.<br />
<br />
=== Факторы, определяющие потребность миокарда в кислороде ===<br />
<br />
Сердечная мышца расходует энергию в основном в процессе своего сокращения. Потребность в кислороде увеличивается при повышении<br />
<br />
*частоты сердечных сокращений<br />
*скорости сокращений<br />
*систолического напряжения сосудов (постнагрузка), зависящего от объема желудочков и систолического давления, необходимого для их опорожнения.<br />
<br />
При увеличении периферического сопротивления повышается давление в аорте и сопротивление сердечному выбросу. Потребность в кислороде снижают [[Бета-адреноблокаторы|β-блокаторы]] и антагонисты Са, а также нитраты.<br />
<br />
[[Image:Naglydnay_farma258.jpg|А. Потребность и потребление 02 миокардом]]<br />
[[Image:Naglydnay_farma259.jpg| Б. Патогенез стенокардии напряжения при атеросклерозе коронарных артерий]]<br />
== Читайте также ==<br />
<br />
*[[Гипертония и спорт (повышенное артериальное давление)]]<br />
*[[Сосудорасширяющие препараты (вазодилататоры)]]<br />
*[[Антиангинальные средства ]]<br />
*[[Лечение инфаркта миокарда]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая система]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая патология]]<br />
*[[Сердечно-сосудистая система и спорт]]<br />
*[[Хроническая сердечная недостаточность]]<br />
*[[Гипотония (пониженное артериальное давление)]]</div>Dormiz