Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Редактирование: Модуляторы эстрогеновых рецепторов. Ингибиторы синтеза
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 2: | Строка 2: | ||
== Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов и ингибиторы синтеза эстрогенов == | == Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов и ингибиторы синтеза эстрогенов == | ||
− | Новые данные о влиянии лигандов на конформацию | + | Новые данные о влиянии лигандов на конформацию эстрогеновых рецепторов изменили представление о действии стимуляторов и блокаторов, позволили разработать принципиально новые препараты избирательного действия — избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Потребовала уточнения простая модель, согласно которой стимулятор связывается с единственным рецептором и во всех тканях-мишенях регулирует транскрипцию генов по одному и тому же механизму, а блока-тор просто конкурирует с гормоном за рецептор. Оказалось, что, влияя на конформацию двух типов рецепторов, лиганды изменяют их взаимодействие с коактиваторами и корепрессорами в зависимости от ткани-мишени и структуры промотора, благодаря чему могут блокировать действие эстрогенов во всех тканях или оказывать на одни ткани эстрогенное действие, а на другие — антиэст-рогенное (или никакого). В 1990-х гг. достигнут огромный прогресс в фармакологии эстрогенов, что сделало возможным рациональный подход к получению препаратов с высокоизбирательной эстрогенной активностью. Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Эти средства тканеспецифичны. В идеале они должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают благотворное действие (кости, головной мозг и печень при заместительной гормональной терапии в постменопаузе), и не влиять на эстрогеновые рецепторы или блокировать их в молочной железе и эндометрии, где действие эстрогенов (прежде всего мито-генное) нежелательно. Одобрение ФДА получили три таких препарата — тамоксифен, близкий к нему по строению и активности торемифен и ралоксифен. Торемифен применяют для лечения метастазирующего рака молочной железы у женщин в постменопаузе, если опухоль содержит эстрогеновые рецепторы или данные о них отсутствуют. |
Тамоксифен вначале рассматривался как «чистый» антиэстроген, но вскоре выяснилось, что он оказывает эстрогенное действие на кости, печень и эндометрий. Тамоксифен показан в четырех случаях: | Тамоксифен вначале рассматривался как «чистый» антиэстроген, но вскоре выяснилось, что он оказывает эстрогенное действие на кости, печень и эндометрий. Тамоксифен показан в четырех случаях: | ||
Строка 8: | Строка 8: | ||
*адъювантная гормональная терапия рака молочной железы без метастазов в лимфоузлы после мастэктомии или резекции и облучения молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией, | *адъювантная гормональная терапия рака молочной железы без метастазов в лимфоузлы после мастэктомии или резекции и облучения молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией, | ||
*гормональная терапия рака молочной железы после мастэктомии или резекции и облучения молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией при метастазах в подмышечные лимфоузлы у женщин в постменопаузе, | *гормональная терапия рака молочной железы после мастэктомии или резекции и облучения молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией при метастазах в подмышечные лимфоузлы у женщин в постменопаузе, | ||
− | *гормональная терапия местнораспространенного или | + | *гормональная терапия местнораспространенного или мета-стазирующего рака молочной железы у женщин и мужчин, |
− | *профилактика рака молочной железы в группах риска. | + | *профилактика рака молочной железы в группах риска. Ра-локсифен разрешен для профилактики и лечения постклимактерического остеопороза. |
«Чистые» антиэстрогены отличаются от избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов тем, что обладают антиэстрогенным действием во всех исследованных тканях. В некоторых случаях они действуют как обратные агонисты (гл. 2). Кломифен используют как стимулятор овуляции при бесплодии. Фулъвестрант (ICI-182780) проходит клинические испытания как средство гормональной терапии рака молочной железы, он может помогать при устойчивости к тамоксифену. | «Чистые» антиэстрогены отличаются от избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов тем, что обладают антиэстрогенным действием во всех исследованных тканях. В некоторых случаях они действуют как обратные агонисты (гл. 2). Кломифен используют как стимулятор овуляции при бесплодии. Фулъвестрант (ICI-182780) проходит клинические испытания как средство гормональной терапии рака молочной железы, он может помогать при устойчивости к тамоксифену. | ||
Строка 15: | Строка 15: | ||
== Строение == | == Строение == | ||
− | Структурные формулы тамоксифена, транс-кломифена (энкломифена), ралоксифена и фульвестранта следующие: | + | Структурные формулы тамоксифена, транс-кломифена (энкломифена), ралоксифена и фульвестранта следующие: |
'''Тамоксифен''' относится к трифенилэтиленам, производным стильбена (как и диэтилстильбэстрол); эти вещества проявляют различные эстрогенные и антиэстрогенные свойства. В целом с-изомеры проявляют эстрогенную активность, а транс-изомеры — антиэстрогенную, однако действие последних зависит от вида животного, ткани и гена-мишени. В печени из тамоксифена образуется N-десметилтамоксифен, по сродству к эстрогеновым рецепторам близкий к тамоксифену, и высокоактивный 4-гидрокситамоксифен, сродство которого к эстрогеновым а- и β-рецепторам в 25—50 раз выше (Kuiperet al., 1997). In vivo 4-гидрокситамоксифен быстро изомеризуется, что затрудняет сравнение его эффектов in vivo и in vitro. Тамоксифен производится в виде чистого транс-изомера. Торемифен — другой трифенилэтилен, содержащий, в отличие от тамоксифена, не этильный, а хлорэтильный радикал. | '''Тамоксифен''' относится к трифенилэтиленам, производным стильбена (как и диэтилстильбэстрол); эти вещества проявляют различные эстрогенные и антиэстрогенные свойства. В целом с-изомеры проявляют эстрогенную активность, а транс-изомеры — антиэстрогенную, однако действие последних зависит от вида животного, ткани и гена-мишени. В печени из тамоксифена образуется N-десметилтамоксифен, по сродству к эстрогеновым рецепторам близкий к тамоксифену, и высокоактивный 4-гидрокситамоксифен, сродство которого к эстрогеновым а- и β-рецепторам в 25—50 раз выше (Kuiperet al., 1997). In vivo 4-гидрокситамоксифен быстро изомеризуется, что затрудняет сравнение его эффектов in vivo и in vitro. Тамоксифен производится в виде чистого транс-изомера. Торемифен — другой трифенилэтилен, содержащий, в отличие от тамоксифена, не этильный, а хлорэтильный радикал. | ||
Строка 67: | Строка 67: | ||
Кломифен применяют и для исследования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин, так как отрицательная обратная связь в ней во многом опосредована эстрогенами, возникающими при ароматизации андрогенов. В норме у мужчин прием кломифена (1 раз в сутки в течение 7 сут) повышает сывороточную концентрацию ЛГ в 2 раза, а ФСГ — в 1,5 раза. | Кломифен применяют и для исследования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин, так как отрицательная обратная связь в ней во многом опосредована эстрогенами, возникающими при ароматизации андрогенов. В норме у мужчин прием кломифена (1 раз в сутки в течение 7 сут) повышает сывороточную концентрацию ЛГ в 2 раза, а ФСГ — в 1,5 раза. | ||
− | + | Ингибиторы синтеза эстрогенов Многие препараты нарушают действие эстрогенов, блокируя их синтез. Такой эффект оказывают гонадолиберин (при постоянном введении) и его аналоги длительного действия, нарушающие образование эстрогенов в яичниках при сохранении их синтеза из надпочечниковых андрогенов в периферических тканях (гл. 56). Аминоглутетимид ингибирует ароматазу, блокируя синтез эстрогенов из всех предшественников. Действие аминоглутетимида не избирательно: помимо ароматазы он ингибирует и другие изоферменты цитохрома Р450, участвующие в синтезе стероидных гормонов, в том числе в надпочечниках. | |
− | + | Большое внимание сейчас уделяется ингибиторам ароматазы, избирательно блокирующим синтез эстрогенов в периферических тканях, что может иметь значение при гормонально-зависимом раке молочной железы (гл. 52). Разработаны ингибиторы ароматазы 3-го поколения, более избирательные и активные, чем аминоглутетимид: стероидные (форместан и экземестан) и нестероидные (анастрозол, летрозол и ворозол) (Brodie and Njar, 2000). Эти препараты применяют для гормональной терапии 2-й линии — при прогрессировании рака молочной железы на фоне тамоксифена. | |
− | |||
− | |||
− | |||
− | Большое внимание сейчас уделяется ингибиторам ароматазы, избирательно блокирующим синтез эстрогенов в периферических тканях, что может иметь значение при гормонально-зависимом раке молочной железы. Разработаны ингибиторы ароматазы 3-го поколения, более избирательные и активные, чем аминоглутетимид: стероидные (форместан и экземестан) и нестероидные (анастрозол, летрозол и ворозол) (Brodie and Njar, 2000). Эти препараты применяют для гормональной терапии 2-й линии — при прогрессировании рака молочной железы на фоне тамоксифена | ||
− | |||
− |