Противовирусные средства (препараты) - История изменений

5.18.200.245: /* История противовирусных средств */

2016-10-22T16:24:46Z

‎История противовирусных средств

5.18.200.245: /* Противовирусные средства */ корректировка опечаток

2016-10-22T14:44:21Z

‎Противовирусные средства: корректировка опечаток

Dormiz в 18:53, 9 ноября 2014

2014-11-09T18:53:29Z

Dormiz: /* Читайте также */

2014-11-09T18:49:39Z

‎Читайте также

Dormiz в 18:49, 9 ноября 2014

2014-11-09T18:49:16Z

Admin: Откат правок 217.77.55.234 (обсуждение) к версии Zabava

2014-01-17T12:21:55Z

Откат правок 217.77.55.234 (обсуждение) к версии Zabava

217.77.55.234: /* Классификация и противовирусная активность */

2014-01-17T04:51:00Z

‎Классификация и противовирусная активность

Zabava: /* Строение и противовирусная активность */

2013-09-04T21:07:43Z

‎Строение и противовирусная активность

Zabava: /* фармакокинетика */

2013-09-04T21:05:59Z

‎фармакокинетика

Zabava: /* Противовирусные средства */

2013-09-04T21:01:33Z

‎Противовирусные средства

@@ Строка 51: / Строка 51: @@
 == История противовирусных средств ==
 {{Клинфарм3}}
-За последние десять лет появилось много новых противовирусных препаратов — большинство из них для борьбы с ВИЧ-инфекцией и ее осложнениями (Hayden, 2000; Balfour, 1999). В настоящей главе собраны сведения о препаратах, применяемых для лечения инфекций, вызванных ДНК- и рНК-содержащими вирусами. Препараты, действующие на ретровирусы, в частности на ВИЧ, рассмотрены отдельно (гл. 51). Многие противовирусные препараты избирательно действуют на один из этапов вирусной инфекции и жизненного цикла вирусов. Здесь же рассматриваются и интерфероны — цитокины, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным эффектом. Особое внимание уделено препаратам, действующим на герпесвирусы и вирусы гриппа. Обсуждаются также вопросы эффективности противовирусной терапии и устойчивости вирусов. Многие противовирусные препараты являются аналогами пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов.
+За последние десять лет появилось много новых противовирусных препаратов — большинство из них для борьбы с ВИЧ-инфекцией и ее осложнениями (Hayden, 2000; Balfour, 1999). В настоящей главе собраны сведения о препаратах, применяемых для лечения инфекций, вызванных ДНК- и РНК-содержащими вирусами. Препараты, действующие на ретровирусы, в частности на ВИЧ, рассмотрены отдельно (гл. 51). Многие противовирусные препараты избирательно действуют на один из этапов вирусной инфекции и жизненного цикла вирусов. Здесь же рассматриваются и интерфероны — цитокины, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным эффектом. Особое внимание уделено препаратам, действующим на герпесвирусы и вирусы гриппа. Обсуждаются также вопросы эффективности противовирусной терапии и устойчивости вирусов. Многие противовирусные препараты являются аналогами пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов.
 Все вирусы содержат одно- или двухцепочечную РНК или ДНК, заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых вирусов есть также внешняя оболочка из липопротеидов, на поверхности которой, как и на поверхности капсида, могут располагаться белковые антигены. Большинство вирусов содержат ферменты (или гены для их синтеза), необходимые для репродукции в клетке-хозяине. У вирусов нет собственного обмена веществ, и они используют метаболические пути клетки-хозяина, которой может служить бактерия, клетка растения или животного. Более глубокое изучение жизненного цикла вирусов позволит создать новые противовирусные препараты, действующие на ту или иную его стадию (табл. 50.1). Противовирусные средства должны избирательно подавлять синтез вирусных (но не клеточных) нуклеиновых кислот и белков. В настоящей главе представлены сведения о противовирусной активности, фармакокинетике и клиническом применении отдельных противовирусных препаратов. Те из них, которые прошли клинические испытания и разрешены к применению, перечислены в табл. 50.2.

@@ Строка 21: / Строка 21: @@
 Размножение вируса герпеса приводит к гибели клетки-мишени; при этом проявляются симптомы заболевания.
-'''Защита организма от вирусов''' (А). Организм защищается от размножения вирусов с помощью цитотоксических Т-лимфоцигов, которые узнают клетки, продуцирующие вирусы (по наличию на поверхности клеток индуцированных вирусом белков) и уничтожают их. Кроме того, организм защищается с помощью антител, которые инактивируют вирусные частицы, находящиеся вне клетки. Профилактические противовирусные прививки имеют своей целью активировать механизм специфической иммунной защиты организма.
+'''Защита организма от вирусов''' (А). Организм защищается от размножения вирусов с помощью цитотоксических Т-лимфоцитов, которые узнают клетки, продуцирующие вирусы (по наличию на поверхности клеток индуцированных вирусом белков) и уничтожают их. Кроме того, организм защищается с помощью антител, которые инактивируют вирусные частицы, находящиеся вне клетки. Профилактические противовирусные прививки имеют своей целью активировать механизм специфической иммунной защиты организма.
 '''Интерфероны (ИНФ)''' представляют собой гликопротеины, высвобождаемые инфицированными вирусом клетками. Интерфероны стимулируют в соседних клетках продукцию антивирусных белков, которые тормозят синтез вирусных белков путем разрушения вирусной РНК или вызывают нарушение трансляции. Действие интерферонов не направлено на определенный вирус. Однако они специфичны в отношении организмов, т. е. для лечения людей нужен человеческий интерферон. Интерфероны получают из лейкоцитов (ИНФ-а), фибробластов (ИНФ- β ) или лимфоцитов (ИНФ-у). Интерфероны применяют для лечения некоторых вирусных заболеваний, злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний: ИНФ-а — для лечения хронического гепатита С и волосатоклеточного лейкоза, ИНФ- β  — для лечения тяжелых форм герпеса и рассеянного склероза.
-'''Вирусостатические актиметаболиты''' — аналоги нуклеозидов (Б). Нуклеозцц (например, тимидин) состоит из основания (тимина) и сахара дезоксирибозы. В антиметаболите один из компонентов имеет аномальную структуру. Аномальный нуклеозид после присоединения трех фосфатных групп блокирует дальнейший синтез ДНК.
+'''Вирусостатические актиметаболиты''' — аналоги нуклеозидов (Б). Нуклеозид (например, тимидин) состоит из основания (тимина) и сахара дезоксирибозы. В антиметаболите один из компонентов имеет аномальную структуру. Аномальный нуклеозид после присоединения трех фосфатных групп блокирует дальнейший синтез ДНК.
 '''Идоксуридин''' и аналогичные соединения встраиваются в ДНК и повреждают ее. Синтез ДНК человека при этом также нарушается, поэтому данные препараты применяют только местно (например, при герпетическом кератите).

@@ Строка 28: / Строка 28: @@
 '''Идоксуридин''' и аналогичные соединения встраиваются в ДНК и повреждают ее. Синтез ДНК человека при этом также нарушается, поэтому данные препараты применяют только местно (например, при герпетическом кератите).
 == История противовирусных средств ==
 {{Клинфарм3}}

← Предыдущая		Версия 18:49, 9 ноября 2014
Строка 417:		Строка 417:
	*[[Препараты для лечения гриппа]]		*[[Препараты для лечения гриппа]]
	*[[Препараты для лечения ВИЧ-инфекции]]		*[[Препараты для лечения ВИЧ-инфекции]]
		+	*[[Лечение вирусных заболеваний]]

@@ Строка 1: / Строка 1: @@
 {{Клинфарм3}}
-== Противовирусные средства ==
+За последние десять лет появилось много новых противовирусных препаратов — большинство из них для борьбы с ВИЧ-инфекцией и ее осложнениями (Hayden, 2000; Balfour, 1999). В настоящей главе собраны сведения о препаратах, применяемых для лечения инфекций, вызванных ДНК- и рНК-содержащими вирусами. Препараты, действующие на ретровирусы, в частности на ВИЧ, рассмотрены отдельно (гл. 51). Многие противовирусные препараты избирательно действуют на один из этапов вирусной инфекции и жизненного цикла вирусов. Здесь же рассматриваются и интерфероны — цитокины, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным эффектом. Особое внимание уделено препаратам, действующим на герпесвирусы и вирусы гриппа. Обсуждаются также вопросы эффективности противовирусной терапии и устойчивости вирусов. Многие противовирусные препараты являются аналогами пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов.
 Все вирусы содержат одно- или двухцепочечную РНК или ДНК, заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых вирусов есть также внешняя оболочка из липопротеидов, на поверхности которой, как и на поверхности капсида, могут располагаться белковые антигены. Большинство вирусов содержат ферменты (или гены для их синтеза), необходимые для репродукции в клетке-хозяине. У вирусов нет собственного обмена веществ, и они используют метаболические пути клетки-хозяина, которой может служить бактерия, клетка растения или животного. Более глубокое изучение жизненного цикла вирусов позволит создать новые противовирусные препараты, действующие на ту или иную его стадию (табл. 50.1). Противовирусные средства должны избирательно подавлять синтез вирусных (но не клеточных) нуклеиновых кислот и белков. В настоящей главе представлены сведения о противовирусной активности, фармакокинетике и клиническом применении отдельных противовирусных препаратов. Те из них, которые прошли клинические испытания и разрешены к применению, перечислены в табл. 50.2.

@@ Строка 159: / Строка 159: @@
 ==== Классификация и противовирусная активность ====
-Интерфероны — это мошные цитокины, обладающие противовирусным, иммуномодулируюшим и антипролиферативным действием (Baron et ai., 1992; см. также гл. 53). Они синтезируются клетками под воздействием различных факторов и запускают биохимические механизмы защиты клеток того же вида животных от вирусов. В ор ганизме человека вырабатываются три группы интер. феронов, обладающих противовирусным действием- а(более 18 см хуй представителей), бета и у. Применяемые в клинической практике рекомбинантные интерфероны а -это негликозилированные белки с молекулярной массой около 19 500 (табл. 50.2).
+Интерфероны — это мошные цитокины, обладающие противовирусным, иммуномодулируюшим и антипролиферативным действием (Baron et ai., 1992; см. также гл. 53). Они синтезируются клетками под воздействием различных факторов и запускают биохимические механизмы защиты клеток того же вида животных от вирусов. В ор ганизме человека вырабатываются три группы интер. феронов, обладающих противовирусным действием- а(более 18 представителей), бета и у. Применяемые в клинической практике рекомбинантные интерфероны а -это негликозилированные белки с молекулярной массой около 19 500 (табл. 50.2).
 Синтез интерферонов аир может идти почти во всех клетках. Пусковыми стимулами для образования интерферонов могут служить вирусы, двухцепочечная РНК некоторые цитокины (в том числе ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО) другие факторы. Интерферон у вырабатывается только Т- и NK-лимфоцитами при их стимуляции антигенами митогенами и некоторыми цитокинами. Функции интерферонов а и р разнообразны: они обладают противовирусным и антипролиферативным действием; усиливают цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, NK-лим-фоцитов и макрофагов; повышают экспрессию антигенов HLA класса I и других поверхностных антигенов. Интерферон у менее активен в отношении вирусов, но оказывает более сильное иммуномодулирующее действие: активирует макрофаги, стимулирует экспрессию антигенов HLA класса II и опосредует местные воспалительные реакции.

@@ Строка 224: / Строка 224: @@
 ==== Строение и противовирусная активность ====
-Рибавирин, или 1-/3-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, — это синтетический аналог пуриновых нуклеозидов, в котором модифицированы азотистое основание и остаток D-рибозы. Его структурная формула следующая:
+Рибавирин, или 1-/3-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, — это синтетический аналог пуриновых нуклеозидов, в котором модифицированы азотистое основание и остаток D-рибозы. Его структурная формула следующая:[[Image:Gm1032.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула рибавирина]]
 Рибавирин подавляет репродукцию многих РНК- иДНК-содержаших вирусов, в том числе ортомиксовирусов, парамиксовирусов, аренавирусов, буньявирусов, флавивирусов, герпес-вирусов, аденовирусов, поксвирусов и ретровирусов (Gilbert [and Knight, 1986; Huggins, 1989). In vitro на вирусы гриппа, парагриппа и респираторный синцитиальный вирус рибавирин действует в концентрациях 3—10 мкг/мл. Он обратимо подавляет синтез нуклеиновых кислот и пролиферацию неинфицированных клеток, угнетает иммунный ответ (Heagy et al., 1991) и нарушает выработку цитокинов in vitro.

@@ Строка 175: / Строка 175: @@
 При приеме интерферонов внутрь обнаружить их в плазме не удается, а уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах почти не повышается (Wills, 1990). Зато при в/м или п/к введении интерферон а всасывается более чем на 80%. Сывороточная концентрация интерферона а зависит от дозы; через 4—8 ч после введения она достигает максимума, а через 18—36 ч возвращается к исходному уровню. При однократном введении уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах крови (показатель биологической активности интерферона) начинает возрастать через 6 ч и остается выше исходного уровня в течение 4 сут. Через 24 ч после введения интерферона а противовирусная активность лимфоцитов крови становится максимальной, а затем медленно (в течение 6 сут) возвращается к исходному уровню. Всасывание интерферона у при в/м или п/к введении менее постоянно, а сывороточная концентрация интерферона при таком введении невелика, хотя уровень 2',5'-олигоаденилатсинтетазы в лимфоцитах крови может повышаться. Объем распределения интерферона а составляет в среднем 31л. При системном применении низкие концентрации интерферона о обнаруживают в секретах дыхательных путей, СМЖ, водянистой влаге и головном мозге.
-Поскольку действие интерферонов длится достаточно долго, то судить о нем на основании обычных фармакокинетических показателей сложно. При в/в введении динамика элиминации интерферона а из плазмы сложна и описывается несколькими экспоненциальными функциями (Bocci, 1992). Т1/2 интерферона а составляет около 40 мин, а рекомбинантных интерферонов Риу — около 4 ч и 30 мин соответственно. Элиминация интерферонов из плазмы зависит от их распределения в организме, захвата клетками и распада, который происходит главным образом в печени и почках. С мочой выводится лишь очень незначительное количество интерферонов.
+Поскольку действие интерферонов длится достаточно долго, то судить о нем на основании обычных фармакокинетических показателей сложно. При в/в введении динамика элиминации интерферона а из плазмы сложна и описывается несколькими экспоненциальными функциями (Bocci, 1992). Т1/2 интерферона а составляет около 40 мин, а рекомбинантных интерферонов Риу — около 4 ч и 30 мин соответственно. Элиминация интерферонов из плазмы зависит от их распределения в организме, захвата клетками и распада, который происходит главным образом в печени и почках. С мочой выводится лишь очень незначительное количество интерферонов.[[Image:Gm50_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 50.3. Механизмы действия интерферона.]]
 Присоединение к интерферонам инертного полимера поли-этиленгликоля значительно замедляет их элиминацию из плазмы. Получаемые при этом интерфероны длительного действия (конъюгированные интерфероны, или пегинтерфероны) можно вводить всего 1 раз в неделю. Кроме того, присоединение полиэтиленгликоля снижает иммуногенность белковых препаратов. С ростом молекулярной массы полиэтиленгликоля возрастает Т1/2 препарата, уменьшаются его почечный клиренс и относительная противовирусная активность. В крупных клинических испытаниях изучена эффективность двух конъюгированных интерферонов. Пегинтерферон а-2Ь получен присоединением к интерферону а-2Ь линейной молекулы полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12000. Т1/2 такого препарата увеличен с 2—3до54ч (Glueetal., 2000). Пегинтерферона-2а содержит эфир разветвленного полиэтиленгликоля с молекулярной массой 40 000; его Т1/2 еще выше — в среднем 77 ч. Около 70% пегинтерферона а-2Ь и большая часть пегинтерферона а-2а элиминируются путем печеночного метаболизма. Побочные эффекты. Через несколько часов после введения интерферонов (в дозе 1—2 млн МЕ и больше) часто возникает гриппоподобный синдром с лихорадкой, ознобом, головной болью, миалгией, артралгией, тошнотой, рвотой и поносом (Dus-heiko, 1997). Лихорадка обычно длится не более 12 ч, при приеме жаропонижающих препаратов перед введением интерферона она выражена слабее. В большинстве случаев со временем переносимость интерферона улучшается. Гриппоподобное состояние, неприятные ощущения в месте инъекции и лейкопения возникали почти у половины больных с остроконечными кондиломами при введении интерферона в кондилому.

@@ Строка 81: / Строка 81: @@
 *Эффективность препарата определяется его концентрацией в клетках, которая должна быть достаточно высокой, чтобы подавить репродукцию вирусов. Например, аналоги нуклеозидов начинают действовать только после их захвата клетками и фосфорилирования, поэтому эффективность лечения зависит от концентрации необходимых ферментов и конкурирующих субстратов, а следовательно, от типа клетки и особенностей ее метаболизма.
-*Пробы на чувствительность к противовирусным препаратам in vitro не стандартизованы, и их результат зависит от метода анализа, типа клеток, штамма вируса и лаборатории. Поэтому для большинства противовирусных средств не установлено четких закономерностей между эффективной концентрацией in vitro, концентрацией в крови и других биологических жидкостях и клинической эффективностью.
+*Пробы на чувствительность к противовирусным препаратам in vitro не стандартизованы, и их результат зависит от метода анализа, типа клеток, штамма вируса и лаборатории. Поэтому для большинства противовирусных средств не установлено четких закономерностей между эффективной концентрацией in vitro, концентрацией в крови и других биологических жидкостях и клинической эффективностью.[[Image:Gm50_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 50.1. Циклы репродукции ДНК- и РНК-содержащих вирусов на примере герпесвирусов (А) и вируса гриппа (Б).]]
 Таблица 50.2. '''Разрешенные к применению противовирусные препараты'''