Противоопухолевые антибиотики - История изменений

Ars: /* Митомицин */

2015-05-13T22:44:55Z

‎Митомицин

Ars: /* Блеомицин */

2015-05-13T22:43:15Z

‎Блеомицин

Ars в 14:07, 22 марта 2015

2015-03-22T14:07:08Z

Zabava: /* Митомицин */

2013-09-05T14:28:04Z

‎Митомицин

Zabava: /* Блеомицин */

2013-09-05T14:19:37Z

‎Блеомицин

Zabava: /* Антрациклины */

2013-09-05T14:18:27Z

‎Антрациклины

Zabava: /* Дактиномицин */

2013-09-05T14:15:52Z

‎Дактиномицин

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм3}} == Противоопухолевые антибиотики == === Дактиномицин === '''Историческая справк…»

2013-08-21T15:44:40Z

Новая страница: «{{Клинфарм3}} == Противоопухолевые антибиотики == === Дактиномицин === '''Историческая справк…»

Внесённые изменения

@@ Строка 92: / Строка 92: @@
 В 1958 г. Вакаки и сотр. выделили митомицин (митомицин С) из культуры Streptomyces caespitosus. Основу митомицина составляет митозановое ядро; он включает хиноновое и этилени-миновое кольца, каждое из которых участвует в алкилирован и и ДНК. Структурная формула митомицина следующая:[[Image:Gm1103.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула митомицина]]
-'''Механизм действия'''. Митомицин активируется в клетке путем ферментативного или спонтанного восстановления хинонового кольца и отщепления метоксигруппы и становится моно-или бифункциональным алкилирующим средством (Verweij et al., 2001). In vitro восстановление наблюдалось преимущественно в условиях гипоксии. Митомицин образует сшивки ДН К между атомом N-6 аденина и атомами 0-6 или N-7 гуанина, нарушает репликацию, вызывает одно- и двухцепочечные разрывы ДНК. Он обладает сильным радиосенсибилизирующим действием, а у грызунов оказывает тератогенное и канцерогенное действие. Механизмы устойчивости включают нарушение активации, инактивацию восстановленного хинонового кольца и выведение из клетки под действием Р-гликопротеида (Dorr, 1988; Crooke and Bradner, 1976).
+'''Механизм действия'''. Митомицин активируется в клетке путем ферментативного или спонтанного восстановления хинонового кольца и отщепления метоксигруппы и становится моно-или бифункциональным алкилирующим средством (Verweij et al., 2001). In vitro восстановление наблюдалось преимущественно в условиях гипоксии. Митомицин образует сшивки ДНК между атомом N-6 аденина и атомами 0-6 или N-7 гуанина, нарушает репликацию, вызывает одно- и двухцепочечные разрывы ДНК. Он обладает сильным радиосенсибилизирующим действием, а у грызунов оказывает тератогенное и канцерогенное действие. Механизмы устойчивости включают нарушение активации, инактивацию восстановленного хинонового кольца и выведение из клетки под действием Р-гликопротеида (Dorr, 1988; Crooke and Bradner, 1976).
 '''Фармакокинетика'''. При приеме внутрь митомицин не всегда хорошо всасывается, поэтому его назначают в/в. Введение в дозе 20 мг/м2 создает максимальную сывороточную концентрацию 0,4 мкг/мл; Т|/2составляет 25—90 мин (Dorr, 1988). Митомицин распределяется по всему организму, кроме ЦНС. Его инактивация происходит путем разрушения или конъюгации, менее 10% активного препарата выводится с мочой и желчью в неизмененном виде.
-'''Применение'''. Митомицин вводят по 6—10 мг/м2 в/в струйно с интервалами в 6 нед, обычно в сочетании с другими цитостати-ками. В дальнейшем дозу корректируют в зависимости от картины крови. Попадание препарата в подкожную клетчатку вызывает тяжелые местные реакции. Кроме того, митомицин применяется внутрипузырно при поверхностных опухолях мочевого пузыря (Boccardo et al., 1994).
+'''Применение'''. Митомицин вводят по 6—10 мг/м2 в/в струйно с интервалами в 6 нед, обычно в сочетании с другими цитостатиками. В дальнейшем дозу корректируют в зависимости от картины крови. Попадание препарата в подкожную клетчатку вызывает тяжелые местные реакции. Кроме того, митомицин применяется внутрипузырно при поверхностных опухолях мочевого пузыря (Boccardo et al., 1994).
 Различные сочетания митомицина с фторурацилом, цисплатином и доксорубицином используют при раке шейки матки, желудка, толстой кишки, молочной железы, мочевого пузыря, легкого и опухолях головы и шеи. Митомицин обладает радиосенсибилизирующим действием, поэтому сочетания химиотерапии митомицином с лучевой терапией продолжают привлекать внимание исследователей.

@@ Строка 68: / Строка 68: @@
 '''Строение'''. Блеомицины (рис. 52.14) — водорастворимые основные гликопептиды, содержащие пиримидиновое ядро, соединенное с пропионамидом, р-аминоаланинамидом, L-глюкозой и З-О-карбамоил-О-маннозой. Эта структура связывает в экви-малярном отношении ионы металлов, включая Си2+ и Fe +. К ядру последовательно присоединены трипептидная цепь, два тиа-зольных кольца и замещенный карбоксамид — фрагмент, связывающий ДНК.
-'''Механизм действия'''. Блеомицин имеет ряд любопытных биохимических свойств, но его цитотоксическое действие связано с окислением дезоксирибозы дТМФ и других нуклеотидов с образованием одно- и двухцепочечных разрывов ДНК. In vitro блеомицин вызывает задержку клеток в периоде G2, во многих из них возникают хромосомные аберрации, включая разрывы, делеции, фрагментацию, а также транслокации (Twentyman, 1983).
+'''Механизм действия'''. Блеомицин имеет ряд любопытных биохимических свойств, но его цитотоксическое действие связано с окислением дезоксирибозы цТМФ и других нуклеотидов с образованием одно- и двухцепочечных разрывов ДНК. In vitro блеомицин вызывает задержку клеток в периоде G2, во многих из них возникают хромосомные аберрации, включая разрывы, делеции, фрагментацию, а также транслокации (Twentyman, 1983).
 Блеомицин вызывает разрывы ДНК в присутствии ионов Fe‘+ и кислорода. In vitro комплекс препарата с железом активируется при наличии кислорода и восстановителя (например, дитиотреитола) и, действуя аналогично церулоплазмину (фер-рооксидазе), переносит электроны с Fe на кислород, образуя свободные радикалы (Burger et al., 1986; Burger, 1998). Активация блеомицина может происходить и при участии флавопро-теида НАДФН-оксидазы. Другая часть молекулы блеомицина связывается с ДНК; таким образом, возникающие свободные радикалы окисляют дезоксирибозу, разрушая цепи ДНК (Grol-lmanetal., 1985).

@@ Строка 4: / Строка 4: @@
 === Дактиномицин ===
-'''Историческая справка'''. Первым антибиотиком, выделенным в кристаллическом виде из культуры стрептомицетов Streptomyces parvulus, стал актиномицин A (Waksman and Woodruff, 1940); в дальнейшем были получены и другие соединения, включая актиномицин D, или дактиномицин (Waksman Conference on Actinomycins, 1974). Последний обладает противоопухолевой активностью, особенно при хориокарциноме и некоторых опухолях у детей.
+'''Историческая справка'''. Первым [[Антибиотики (антимикробные средства)|антибиотиком]], выделенным в кристаллическом виде из культуры стрептомицетов Streptomyces parvulus, стал актиномицин A (Waksman and Woodruff, 1940); в дальнейшем были получены и другие соединения, включая актиномицин D, или дактиномицин (Waksman Conference on Actinomycins, 1974). Последний обладает противоопухолевой активностью, особенно при хориокарциноме и некоторых опухолях у детей.
 '''Структурно-функциональная зависимость'''. Актиномицины — это хромопептиды; обычно они содержат один и тот же хромофор — актиноцин (плоское производное феноксазона), придающий им оранжево-красный цвет. Природные актиномицины отличаются строением аминокислот, входящих в пептидные цепи. Путем добавления в питательную среду различных аминокислот удается менять тип актиномицина и его биологическую активность (Crooke, 1983). Структурная формула дактиномицина следующая:[[Image:Gm1099.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула дактиномицина ]]
@@ Строка 20: / Строка 20: @@
 === Антрациклины ===
-Антрациклины и их производные относятся к наиболее мощным противоопухолевым препаратам. Даунорубицин и доксорубицин выделяют из культур Streptomyces peucetius caesius, идарубицин получают синтетическим путем. Эти препараты мало различаются построению, но даунорубицин и идарубицин используют главным образом при острых лейкозах, тогда как спектр активности доксорубицина шире и включает многие солидные опухоли. Существенным недостатком антрациклинов является их кардиотоксичность, приводящая к развитию дилатационной кардиомиопатии, часто необратимой. Это нетипичное для противоопухолевых препаратов побочное действие зависит от общей дозы препарата. В поисках более активных и менее кардиотоксичных препаратов были синтезированы сотни антрациклинов и близких построению веществ. Некоторые из них нашли клиническое применение: идарубицин — при лейкозах, эпирубицин — при солидных опухолях, митоксантрон (антрацендион, значительно менее кардиотоксичный, чем антрациклины) — при раке предстательной железы, лейкозах и для высокодозной химиотерапии (Arlin et al., 1990; Feldman etal., 1993; Berman etal., 1991; Wiemik etal., 1992; Launchbury and Habboubi, 1993).
+Антрациклины и их производные относятся к наиболее мощным [[Противоопухолевые препараты (средства)|противоопухолевым препаратам]]. Даунорубицин и доксорубицин выделяют из культур Streptomyces peucetius caesius, идарубицин получают синтетическим путем. Эти препараты мало различаются построению, но даунорубицин и идарубицин используют главным образом при острых лейкозах, тогда как спектр активности доксорубицина шире и включает многие солидные опухоли. Существенным недостатком антрациклинов является их кардиотоксичность, приводящая к развитию дилатационной кардиомиопатии, часто необратимой. Это нетипичное для противоопухолевых препаратов побочное действие зависит от общей дозы препарата. В поисках более активных и менее кардиотоксичных препаратов были синтезированы сотни антрациклинов и близких построению веществ. Некоторые из них нашли клиническое применение: идарубицин — при лейкозах, эпирубицин — при солидных опухолях, митоксантрон (антрацендион, значительно менее кардиотоксичный, чем антрациклины) — при раке предстательной железы, лейкозах и для высокодозной химиотерапии (Arlin et al., 1990; Feldman etal., 1993; Berman etal., 1991; Wiemik etal., 1992; Launchbury and Habboubi, 1993).
 '''Структурно-функциональная зависимость'''. Антрациклины содержат тетрациклическое ядро и моносахарид даунозамин, соединенный с ядром гликозидной связью. Благодаря сопряженным хиноновому и гидрохиноновому кольцам он легко окисляется и восстанавливается. Доксорубицин и даунорубицин сильно разнятся по спектру активности, но их формулы отличаются лишь одной гидроксигруппой у атома С-14. Идарубицин — синтетический аналог даунорубицина без метоксигрулпы у атома С-4 (в 1-м кольце). Структурные формулы доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина и идарубицина следующие:[[Image:Gm1100.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина и идарубицина]]

@@ Строка 90: / Строка 90: @@
 === Митомицин ===
-В 1958 г. Вакаки и сотр. выделили митомицин (митомицин С) из культуры Streptomyces caespitosus. Основу митомицина составляет митозановое ядро; он включает хиноновое и этилени-миновое кольца, каждое из которых участвует в алкилирован и и ДНК. Структурная формула митомицина следующая:
+В 1958 г. Вакаки и сотр. выделили митомицин (митомицин С) из культуры Streptomyces caespitosus. Основу митомицина составляет митозановое ядро; он включает хиноновое и этилени-миновое кольца, каждое из которых участвует в алкилирован и и ДНК. Структурная формула митомицина следующая:[[Image:Gm1103.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула митомицина]]
 '''Механизм действия'''. Митомицин активируется в клетке путем ферментативного или спонтанного восстановления хинонового кольца и отщепления метоксигруппы и становится моно-или бифункциональным алкилирующим средством (Verweij et al., 2001). In vitro восстановление наблюдалось преимущественно в условиях гипоксии. Митомицин образует сшивки ДН К между атомом N-6 аденина и атомами 0-6 или N-7 гуанина, нарушает репликацию, вызывает одно- и двухцепочечные разрывы ДНК. Он обладает сильным радиосенсибилизирующим действием, а у грызунов оказывает тератогенное и канцерогенное действие. Механизмы устойчивости включают нарушение активации, инактивацию восстановленного хинонового кольца и выведение из клетки под действием Р-гликопротеида (Dorr, 1988; Crooke and Bradner, 1976).
@@ Строка 101: / Строка 101: @@
 '''Побочные эффекты'''. Основное значение имеет угнетение кроветворения с выраженными лейкопенией и тромбоцитопенией; на фоне высоких доз иногда наблюдается отсроченная кумулятивная панцитопения с восстановлением числа форменных элементов крови лишь через 6—8 нед. Наблюдаются также тошнота, рвота, понос, стоматит, дерматит, лихорадка и недомогание. Наиболее опасное побочное действие — гемолитико-уре-мический синдром, связанный с повреждением эндотелия: при общей дозе более 50 мг/м могут внезапно развиться гемолиз, неврологическая симптоматика, интерстициальная пневмония и повреждение почечных клубочков с ОПН. При общей дозе 70 мг/м2 и более риск ОПН достигает 28% (Valavaara and Nordman, 1985). Лечение гемолитико-уремического синдрома не разработано, переливание крови чревато отеком легких. Митомицин вызывает пневмосклероз; при общей дозе более 30 мг/м2 изредка возникает сердечная недостаточность (Verweij et al., 1988). Наконец, митомицин усиливает кардиотоксичность доксорубицина (Bachuret al., 1978).
 == Читайте также ==

@@ Строка 82: / Строка 82: @@
 Блеомицин хорошо помогает при герминогенных опухолях яичка и яичников. Его сочетание с цисплатином и этопозидом или винбластином позволяет излечивать опухоли яичка (Williams and Einhom, 1985); в комбинации с цисплатином и другими препаратами он высокоэффективен при плоскоклеточном раке, включая опухоли головы и шеи, пищевода и половых органов. Блеомицин часто включают в состав схем полихимиотерапии лимфогранулематоза и лимфом.
-'''Побочные эффекты'''. Блеомицин мало влияет на кроветворение и поэтому хорошо сочетается с другими цитостатиками. В то же время он вызывает поражение кожи, включая гиперпигментацию, гиперкератоз, эритему и даже изъязвление. Вначале возникают болезненность и отек кончиков пальцев, переходящие в покраснение и изъязвление кожи над локтевыми и межфаланговыми суставами и другими участками сдавления кожи. После заживления часто остается гиперпигментация, и при последующем лечении другими противоопухолевыми препаратами указанные явления могут возобновляться.
+'''Побочные эффекты'''. Блеомицин мало влияет на кроветворение и поэтому хорошо сочетается с другими цитостатиками. В то же время он вызывает поражение кожи, включая гиперпигментацию, гиперкератоз, эритему и даже изъязвление. Вначале возникают болезненность и отек кончиков пальцев, переходящие в покраснение и изъязвление кожи над локтевыми и межфаланговыми суставами и другими участками сдавления кожи. После заживления часто остается гиперпигментация, и при последующем лечении другими противоопухолевыми препаратами указанные явления могут возобновляться.[[Image:Gm52_14.jpg|250px|thumb|right|Рнсунок 52.14. Блеомицины.]]
 Основное побочное действие блеомицина — поражение легких, вплоть до угрожающего жизни пневмосклероза. Вначале появляются сухой кашель и крепитация, а на рентгенограмме — диффузная инфильтрация в нижних отделах легких, напоминающая интерстициальную пневмонию и раковый лимфангиит. В дальнейшем могут появиться пневмосклероз, полости в легких, ателектазы (вплоть до долевых) и даже ограниченные затемнения легочных полей. Блеомицин вызывает поражение легких в 5—10% случаев, причем 1% больных умирает именно от этого осложнения. У большинства больных, перенесших пневмонит, функция легких обычно значительно улучшается, но пневмосклероз бывает необратимым (Van Barneveld et al., 1987). Исследование функции внешнего дыхания не позволяет выявить поражение легких на ранней стадии; в частности, диффузионная способность легких снижается лишь при общей дозе блеомицина выше 250 мг. Риск поражения легких зависит от дозы и резко возрастает при дозах выше 250 мг. Другие факторы риска — возраст старше 70 лет, сопутствующие болезни легких, а также разовые дозы выше 30 мг/м2. Высокая во время анестезии или И ВЛ могут вызвать или усугубить поражение легких у больных, ранее получавших блеомицин. Специфических методов лечения этого осложнения нет, проводится обычная симптоматическая терапия. Эффективность глюкокортикоидов не доказана. Согласно экспериментам на крысах, важную роль в патогенезе данного осложнения играют цитокины (трансформирующий фактор роста Р и ФНОа), выделяемые макрофагами в ответ на апоптоз легочного эпителия (Mungeret al., 1999).

@@ Строка 22: / Строка 22: @@
 Антрациклины и их производные относятся к наиболее мощным противоопухолевым препаратам. Даунорубицин и доксорубицин выделяют из культур Streptomyces peucetius caesius, идарубицин получают синтетическим путем. Эти препараты мало различаются построению, но даунорубицин и идарубицин используют главным образом при острых лейкозах, тогда как спектр активности доксорубицина шире и включает многие солидные опухоли. Существенным недостатком антрациклинов является их кардиотоксичность, приводящая к развитию дилатационной кардиомиопатии, часто необратимой. Это нетипичное для противоопухолевых препаратов побочное действие зависит от общей дозы препарата. В поисках более активных и менее кардиотоксичных препаратов были синтезированы сотни антрациклинов и близких построению веществ. Некоторые из них нашли клиническое применение: идарубицин — при лейкозах, эпирубицин — при солидных опухолях, митоксантрон (антрацендион, значительно менее кардиотоксичный, чем антрациклины) — при раке предстательной железы, лейкозах и для высокодозной химиотерапии (Arlin et al., 1990; Feldman etal., 1993; Berman etal., 1991; Wiemik etal., 1992; Launchbury and Habboubi, 1993).
-'''Структурно-функциональная зависимость'''. Антрациклины содержат тетрациклическое ядро и моносахарид даунозамин, соединенный с ядром гликозидной связью. Благодаря сопряженным хиноновому и гидрохиноновому кольцам он легко окисляется и восстанавливается. Доксорубицин и даунорубицин сильно разнятся по спектру активности, но их формулы отличаются лишь одной гидроксигруппой у атома С-14. Идарубицин — синтетический аналог даунорубицина без метоксигрулпы у атома С-4 (в 1-м кольце). Структурные формулы доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина и идарубицина следующие:
+'''Структурно-функциональная зависимость'''. Антрациклины содержат тетрациклическое ядро и моносахарид даунозамин, соединенный с ядром гликозидной связью. Благодаря сопряженным хиноновому и гидрохиноновому кольцам он легко окисляется и восстанавливается. Доксорубицин и даунорубицин сильно разнятся по спектру активности, но их формулы отличаются лишь одной гидроксигруппой у атома С-14. Идарубицин — синтетический аналог даунорубицина без метоксигрулпы у атома С-4 (в 1-м кольце). Структурные формулы доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина и идарубицина следующие:[[Image:Gm1100.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина и идарубицина]]
 '''Механизм действия'''. Описано несколько биохимических нарушений, вызываемых антрациклинами и антрацендионами, каждое из которых или все в совокупности могут лежать в основе лечебного и токсического действия этих препаратов. Антрациклины и их аналоги вклиниваются в молекулу ДНК, вызывая нарушение репликации и транскрипции, одно- и двухцепочечные разрывы ДНК, сестринские хроматидные обмены, оказывая тем самым мутагенное и канцерогенное действие на клетку. Разрывы ДНК возникают за счет связывания противоопухолевых препаратов с комплексом, состоящим из ДНК-топоизомеразы II и ДНК, что препятствует устранению разрывов ДНК, созданных ферментом (Tewey et al., 1984). Благодаря хиноно-вым группам антрациклины образуют свободные радикалы в растворе, а также в нормальных и опухолевых клетках (Gewirtz, 1999; Ikeda et al., 1999). В присутствии НАДФН они восстанавливаются НАДФН-оксидазой в нестабильные семихиноны, которые быстро реагируют с кислородом, образуя супероксидные радикалы. Последние способны превращаться в перекись водорода и гидроксильные радикалы, которые окисляют азотистые основания ДНК (Serrano etal., 1999). Выработка свободных радикалов существенно ускоряется при взаимодействии доксорубицина с ионами железа (Myers, 1988). Кроме того, внутримолекулярный перенос электронов в семихиноновых радикалах способствует образованию перекисей липидов, окиси азота и других высокореактивных соединений. В защите клеток от токсического действия антрациклинов важную роль играют ферменты, в частности супероксиддисмутаза и катал аза. Действие этих ферментов усиливают экзогенные антиоксиданты (а-то-коферол) и вещества, связывающие железо, например дексразоксан — препарат, снижающий кардиотоксичность антрациклинов (Speyer etal., 1988; Swain etal., 1997). Наконец, антрациклины реагируют с клеточной мембраной, нарушая ее функцию за счет образования перекисей липидов, — этот механизм может иметь значение как для противоопухолевой активности, так и для кардиотоксичности данных препаратов (Tritton et al., 1978).
@@ Строка 54: / Строка 54: @@
 '''Новые аналоги доксорубицина'''. Валрубицин разрешен ФДА в 1998 г. для внутрипузырного введения при раке мочевого пузыря, устойчивом к вакцине БЦЖ, если цистэктомия сопряжена с неприемлемым риском осложнений и смерти. Эпирубицин (4'-эпи-доксорубицин) разрешен ФДА в 1999 г. для адъювантной химиотерапии рака молочной железы с метастазами в лимфоузлы.
-Близкий по структуре антрацендион митоксантрон применяется при остром миелолейкозе. Структурная формула митоксантрона следующая:
+Близкий по структуре антрацендион митоксантрон применяется при остром миелолейкозе. Структурная формула митоксантрона следующая:[[Image:Gm1101.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула митоксантрона]]
 По сравнению с доксорубицином митоксантрон в меньшей степени образует хиноновые свободные радикалы и потому менее кардиотоксичен. Он ингибирует ДНК-топоизомеразу И, вызывая разрывы ДНК, а также вклинивается в ДНК. Препарат активен при лейкозах, а также при раке молочной и предстательной желез (Shenkenberg and Von Hoff, 1986), кроме того, его включают в экспериментальные схемы высокодозной химиотерапии. Основные побочные эффекты — угнетение кроветворения, поражение миокарда и стоматит. Тошнота, рвота и алопеция менее выражены, чем при лечении доксорубицином.