Рецепторы - История изменений

Dormiz: /* Читайте также */

2014-10-24T18:42:48Z

‎Читайте также

Zabava: /* Классификация рецепторов в зависимости от их структуры и функции */

2014-03-28T19:59:59Z

‎Классификация рецепторов в зависимости от их структуры и функции

Zabava: /* Механизм действия агонистов и антагонистов */

2014-03-28T19:57:28Z

‎Механизм действия агонистов и антагонистов

Febor в 13:27, 17 февраля 2014

2014-02-17T13:27:03Z

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Рецепторы == Большинство рецепторов представляют собой белки. Это рецепто…»

2014-02-17T13:20:37Z

Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Рецепторы == Большинство рецепторов представляют собой белки. Это рецепто…»

Внесённые изменения

← Предыдущая		Версия 18:42, 24 октября 2014
Строка 111:		Строка 111:
	*[[Виды рецепторов фармакологических препаратов]]<br>		*[[Виды рецепторов фармакологических препаратов]]<br>
	**<div class="toccolours mw-collapsible mw-collapsed" style="width:400px">Список рецепторов и механизмы рецепции<div class="mw-collapsible-content">[[Рецепторы, связанные с G-белками]]<br />[[Тирозинкиназные рецепторы]]<br />[[Внутриклеточные рецепторы]]<br />[[Белковые рецепторы]]<br />[[Физико-химические аспекты рецепции]]<br />[[Взаимодействие лекарств с рецепторами]]<br />[[Реакции организма па повторное введение лекарственных средств]]<br />[[Взаимодействие лекарственных средств]]</div></div>		**<div class="toccolours mw-collapsible mw-collapsed" style="width:400px">Список рецепторов и механизмы рецепции<div class="mw-collapsible-content">[[Рецепторы, связанные с G-белками]]<br />[[Тирозинкиназные рецепторы]]<br />[[Внутриклеточные рецепторы]]<br />[[Белковые рецепторы]]<br />[[Физико-химические аспекты рецепции]]<br />[[Взаимодействие лекарств с рецепторами]]<br />[[Реакции организма па повторное введение лекарственных средств]]<br />[[Взаимодействие лекарственных средств]]</div></div>
		+	*[[Регуляция рецепторов]]
		+	*[[Взаимодействие лекарственных средств с рецепторами]]
		+	*[[Агонисты и антагонисты рецепторов]]
		+	*[[Энантиоселективность лекарственных веществ ]]

@@ Строка 50: / Строка 50: @@
 В последние 20 лет одновременно с открытием множества новых рецепторов были существенно расширены наши представления о структуре рецепторов и биохимических основах их функционирования. Методами молекулярного клонирования выявлены как совершенно новые рецепторы и их лиганды, так и многочисленные изоформы ранее известных рецепторов. В настоящее время созданы базы данных, посвященные структуре определенных классов рецепторов. Рецепторы, белки-преобразователи и эффекторные белки выделены в чистом виде, а биохимический механизм их действия хорошо изучен. Их можно синтезировать с помощью молекулярно-генетических методов или в культуре клеток (бактерий, грибов), а затем исследовать также с использованием клеточных культур.
 В зависимости от структуры и механизма действия рецепторы биологически активных веществ делят на несколько классов. Число этих классов невелико. На сегодняшний день мы имеем по крайней мере элементарные представления о структуре рецепторного и эффекторного доменов в каждом классе, а также о том, каким образом связывание лиганда изменяет функциональное состояние рецептора. Биохимические механизмы действия и структура рецепторов эндогенных регуляторных факторов не отличаются большим разнообразием, поэтому клетки-мишени способны интегрировать разные внешние сигналы, усиливающие или ослабляющие друг друга, и генерировать согласованную ответную реакцию. На рис. 2.2 схематически изображены структура рецепторов разных классов и компоненты, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала (белки-преобразователи и эффекторные белки).
@@ Строка 58: / Строка 59: @@
 Существует еще один класс рецепторов с протеинкиназной активностью — это рецепторы, сопряженные с протеинкиназами. Они лишены внутриклеточного каталитического домена,но при взаимодействии с агонистом связывают или активируют на внутренней поверхности мембраны внутриклеточные протеинкиназы. Таковы рецепторы нейротрофических факторов и состоящие из нескольких субъединиц антигенраспознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов. Последние взаимодействуют также с фосфотирозинфосфатазами. Функция других рецепторов, не имеющих внутриклеточного эффекторного домена, возможно, опосредована какими-то другими эффекторными белками.
 Сходную структуру имеют и другие рецепторы с собственной ферментативной активностью. К ним относятся, например, рецепторы с собственной фосфотирозинфосфатазной активностью: их внеклеточный домен похож по аминокислотной последовательности на молекулы адгезии. Для многих рецепторов с собственной фосфотирозинфосфатазной активностью эндогенные лиганды не известны. Тем не менее, по данным генетических и биохимических исследований, проведенных на разных типах клеток, ферментативная активность этих рецепторов играет важную роль. Внутриклеточный домен рецепторов предсердного натрийуретического гормона, других натрийуретиче-ских пептидов, а также рецепторов гуанилина обладает собственной гуанилатциклазной активностью и синтезирует цГМФ, выступающий в роли второго посредника. У беспозвоночных рецепторы с собственной гуанилатциклазной активностью служат рецепторами феромонов. Возможно, существуют и другие рецепторы с собственной ферментативной активностью.

@@ Строка 35: / Строка 35: @@
 === Механизм действия агонистов и антагонистов ===
 Почему лекарственные средства, взаимодействующие с одним и тем же участком одного и того же рецептора, делятся на агонисты и антагонисты? Этот вопрос имеет важнейшее значение не только с точки зрения действия агонистов и антагонистов (то есть стимуляторов и блокаторов разных рецепторов), но и вообще для понимания динамической структуры белков и взаимодействия белков с лигандами. Появляется все больше данных о межатомных взаимодействиях, благодаря которым происходят конформационные изменения рецептора; большую роль играют изучение структуры свободных рецепторов и комплексов лиганд—рецептор, современные методы молекулярного моделирования и исследование функции дефектных белков.
@@ Строка 42: / Строка 43: @@
 На данном рисунке Ра обозначает рецептор в активированном состоянии, Рн — в неактивированном, Л — лиганд. Активированное состояние соответствует открыванию ионного канала, стимуляции протеинкиназной активности или конформационным изменениям, позволяющим рецептору взаимодействовать с G-белком. Между активированными и неактивированными рецепторами существует равновесие. Если в отсутствие лиганда преобладает неактивированная конформация рецептора, конститутивная (не обусловленная связыванием с лигандом) активация рецепторов незначительна. Степень смещения равновесия в ту или иную сторону зависит от сродства лиганда к активированной и неактивированной конформации рецептора (рис. 2.1). Если сродство к активированной конформации выше, чем к неактивированной, лиганд смещает равновесие в сторону первой и таким образом стимулирует рецептор. Такие вещества называются агонистами. Полные агонисты обладают высоким сродством к активированной конформации рецептора; при насыщающих концентрациях препарата почти все рецепторы находятся в активированном состоянии. У частичных агонистов сродство к активированной конформации лишь незначительно выше, чем к неактивированной, и их эффект (даже в насыщающей концентрации) менее выражен, чем эффект полных агонистов. Частичные агонисты обычно сходны по структуре с полными агонистами и связываются с тем же участком рецептора. По сути все агонисты являются частичными, так как их избирательность в отношении активированной конформации рецептора не абсолютна. Вещество, которое обладает равным сродством к обеим конформациям, не сдвигает равновесие между активированными и неактивированными рецепторами и действует как конкурентный антагонист. И наконец, лиганды, обладающие большим сродством к неактивированной конформации рецептора, называются обратными агонистами (примеры обратных агонистов приведены в гл. 11 и 17). Если в отсутствие лиганда равновесие сильно смещено в сторону неактивированных рецепторов, заметить обратный агонизм и отличить его от конкурентного антагонизма довольно трудно.
-Рисунок 2.1. Взаимодействие рецептора с лигандами. По вертикальной оси отложена степень активации рецептора в процентах от конститутивной активации, а по горизонтальной оси — десятичный логарифм концентрации лиганда. Если лиганд избирательно связывается с рецептором в активированной конформации, равновесие между активированной и неактивированной конформациями сдвигается в сторону первой и развивается соответствующий физиологический эффект. Если лиганд обладает одинаковым сродством к обеим конформациям, равновесие между ними не нарушается и степень активации рецептора не изменяется. Если лиганд избирательно связывается с рецептором в неактивированной конформации, число активированных рецепторов уменьшается. В тех случаях, когда конститутивная (не зависящая от связывания с агонистом) активация рецепторов достаточно велика и вызывает заметный эффект, такой лиганд уменьшает ее и называется обратным агонистом. Л — лиганд, Р, — рецептор в активированном состоянии, Р„ — рецептор в неактивированном состоянии.
+'''''Описание к рис. 2.1.''' Взаимодействие рецептора с лигандами. По вертикальной оси отложена степень активации рецептора в процентах от конститутивной активации, а по горизонтальной оси — десятичный логарифм концентрации лиганда. Если лиганд избирательно связывается с рецептором в активированной конформации, равновесие между активированной и неактивированной конформациями сдвигается в сторону первой и развивается соответствующий физиологический эффект. Если лиганд обладает одинаковым сродством к обеим конформациям, равновесие между ними не нарушается и степень активации рецептора не изменяется. Если лиганд избирательно связывается с рецептором в неактивированной конформации, число активированных рецепторов уменьшается. В тех случаях, когда конститутивная (не зависящая от связывания с агонистом) активация рецепторов достаточно велика и вызывает заметный эффект, такой лиганд уменьшает ее и называется обратным агонистом. Л — лиганд, Р, — рецептор в активированном состоянии, Р„ — рецептор в неактивированном состоянии.''
 Изучение биохимических процессов, происходящих при взаимодействии лиганда с рецептором, и функции дефектных рецепторов с измененной конститутивной активацией подтверждает справедливость приведенной выше концепции действия агонистов и антагонистов. Эта концепция легко применима к экспериментальным данным (с помощью компьютерных моделей) и помогает понять механизм действия лекарственных средств.

← Предыдущая		Версия 13:27, 17 февраля 2014
Строка 87:		Строка 87:

	'''Кальций'''. Еще один хорошо изученный второй посредник — внутриклеточный Са2+. Ионы Са2+ поступают в цитоплазму разными путями: по мембранным каналам (зависимым от G-белков, потенциалзависимым, регулируемым К+ либо самим Са +), а также по каналам, расположенным в особых участках эндоплазматического ретикулума и открывающимся под действием ИФ3, а в скелетных мышцах — в результате деполяризации мембраны. Удаление кальция из цитоплазмы происходит двумя путями: он поглощается эндоплазматическим ретикулумом или выводится из клетки. Са2+ передает сигналы гораздо большему числу белков, чем цАМФ — ферментам, участвующим в клеточном метаболизме, протеинкиназам, кальцийсвязывающим белкам. Последние взаимодействуют с другими конечными и промежуточными эффекторами.		'''Кальций'''. Еще один хорошо изученный второй посредник — внутриклеточный Са2+. Ионы Са2+ поступают в цитоплазму разными путями: по мембранным каналам (зависимым от G-белков, потенциалзависимым, регулируемым К+ либо самим Са +), а также по каналам, расположенным в особых участках эндоплазматического ретикулума и открывающимся под действием ИФ3, а в скелетных мышцах — в результате деполяризации мембраны. Удаление кальция из цитоплазмы происходит двумя путями: он поглощается эндоплазматическим ретикулумом или выводится из клетки. Са2+ передает сигналы гораздо большему числу белков, чем цАМФ — ферментам, участвующим в клеточном метаболизме, протеинкиназам, кальцийсвязывающим белкам. Последние взаимодействуют с другими конечными и промежуточными эффекторами.
		+
		+	== Классификация рецепторов ==
		+
		+	Традиционно рецепторы лекарственных средств выявляли и классифицировали на основании эффектов и относительной активности действующих на эти рецепторы избирательных агонистов (стимуляторов) и антагонистов (блокаторов). Например, эффекты ацетилхолина, которые воспроизводятся при взаимодействии с холинорецепторами алкалоида мускарина и блокируются атропином, называют мускариновыми эффектами, а эффекты, которые воспроизводятся при взаимодействии с холино-рецепторами никотина, — никотиновыми эффектами. Рецепторы, которые опосредуют действие мускарина и никотина, получили название соответственно М- и N-xoлинорецепторов. Хотя подобная классификация обычно не отражает механизм действия лекарственных средств, она удобна для систематизации их эффектов. Действительно, утверждение, что лекарственное средство стимулирует рецепторы определенного типа, одновременно определяет спектр эффектов данного препарата и вещества, усиливающие или ослабляющие эти эффекты. Однако правомочность таких утверждений может меняться с обнаружением новых типов и подтипов рецепторов, открытием дополнительных механизмов действия лекарственного средства или ранее неизвестных побочных эффектов.
		+
		+	'''Подтипы рецепторов'''. С появлением все более разнообразных, высокоизбирательных лекарственных средств стало ясно, что ранее известные типы рецепторов делятся на множество подтипов. Существенным подспорьем в изучении новых подтипов рецепторов стали методы молекулярного клонирования, а получение рекомбинантных рецепторов облегчило создание избирательно действующих на эти рецепторы лекарственных средств. Разные, но родственные подтипы рецепторов часто (хотя и не всегда) взаимодействуют с разными агонистами и антагонистами. Рецепторы, для которых избирательные агонисты и антагонисты не обнаружены, обычно относят не к отдельному подтипу, а к изоформам одного и того же рецептора. Отдельные подтипы могут различаться и по механизмам внутриклеточной передачи сигнала. М1 - и М3-холинорецепторы, например, действуют через белок Gq, который активирует фосфолипазу С и опосредованно вызывает выброс Са2+ из внутриклеточных депо, а М2- и М4-холинорецепторы — через белок Gj, который ингибирует аденилатциклазу. Впрочем, деление рецепторов на типы и подтипы зачастую определяется не механизмом действия, а случайным выбором или устоявшимися представлениями. Так, a1, а2- и β-адренорецепторы различаются по реакции на лекарственные средства и по механизму передачи сигнала (активируют соответственно белки Gj, Gq и GJ, хотя а- и β-адренорецепторы относят к разным типам, а а1- и а2-адренорецепторы — к разным подтипам внутри одного типа. Изоформы а1-адренорецепторов — а1А, а1В и а1D — мало различаются по своим биохимическим свойствам; то же самое можно сказать и об изоформах разных подтипов p-адренорецепторов (β1,β2 и β3).
		+
		+	Различия между подтипами рецепторов используют для создания высокоизбирательных лекарственных средств, например препаратов, оказывающих разное действие на одну и ту же ткань благодаря связыванию с подтипами рецепторов, различающихся механизмами внутриклеточной передачи сигнала. Кроме того, лекарственные средства могут избирательно воздействовать на определенные клетки или ткани, экспрессирующие рецепторы того или иного подтипа. Чем больше избирательность лекарственного средства (по отношению к определенной ткани или по отношению к определенному эффекту), тем более благоприятно соотношение его пользы и нежелательных эффектов.
		+
		+	С помощью молекулярно-генетических методов были открыты не только разные изоформы рецепторов, но и гены, кодирующие новые, ранее неизвестные рецепторы. Многие из этих рецепторов уже отнесены к тому или иному известному классу, а их функция изучена с помощью соответствующих лигандов. Однако для некоторых рецепторов лиганды до сих пор не найдены. Есть надежда, что выяснение физиологических функций таких рецепторов и обнаружение эндогенных лигандов позволит разработать новые лекарственные средства для борьбы с пока неизлечимыми болезнями.
		+
		+	Открытие множества изоформ одного и того же рецептора, кодируемых разными генами (особенно если эти изоформы не различаются по механизмам внутриклеточной передачи сигнала и взаимодействуют с одними и теми же эндогенными лигандами), заставляет задуматься об их функции. Возможно, разнообразие генов, кодирующих разные изоформы одного рецептора, необходимо для того, чтобы независимо регулировать экспрессию
		+	рецепторов в разных клетках в соответствии с потребностями организма в разные возрастные периоды. Так или иначе, выявление лигандов, избирательно действующих на те или иные изоформы рецептора, откроет новые возможности для целенаправленного медикаментозного лечения.
		+
		+	== Действие лекарственных средств, не опосредованное рецепторами ==
		+
		+	Не все лекарственные средства действуют через макромолекулярные структуры — рецепторы. Некоторые препараты взаимодействуют с небольшими молекулами или ионами, присутствующими в организме в норме либо при том или ином патологическом состоянии. Так, антациды нейтрализуют соляную кислоту в желудке. Месна (препарат, который быстро выводится почками и нейтрализует свободные радикалы) связывается с активными метаболитами некоторых противоопухолевых средств, уменьшая таким образом их побочное действие на мочевые пути (гл. 52). Действие другихлекарственных средств зависит не от их химического строения, а от их коллигативных свойств. Так, некоторые биологически малоактивные вещества (например, маннитол) можно вводить в количествах, достаточных для повышения осмоляльности биологических жидкостей, и таким образом менять распределение внеклеточной и внутриклеточной жидкости (гл. 29). С помощью этих веществ можно усилить диурез, увеличить ОЦК, устранить отек головного мозга. Кроме того, их применяют в качестве слабительных.
		+
		+	Некоторые лекарственные средства могут встраиваться в компоненты клетки и изменять их функции благодаря структурному сходству с входящими в состав этих компонентов веществами. Например, аналоги пуринов и пиримидинов встраиваются в нуклеиновые кислоты и используются в качестве противовирусных и противоопухолевых средств (гл. 50 и 52).

	== Читайте также ==		== Читайте также ==