Снотворные средства - История изменений

Dormiz: /* Бензодиазепины */

2014-11-04T17:24:03Z

‎Бензодиазепины

Внесённые изменения

Django в 23:57, 18 августа 2014

2014-08-18T23:57:26Z

Zabava: /* Новые аналоги бензодиазепинов */

2014-04-10T17:32:01Z

‎Новые аналоги бензодиазепинов

Zabava: /* Прочие транквилизаторы и снотворные */

2014-04-10T17:28:34Z

‎Прочие транквилизаторы и снотворные

Zabava: /* Барбитураты */

2014-04-10T17:26:02Z

‎Барбитураты

Zabava: /* Бензодиазепины */

2014-04-10T17:22:55Z

‎Бензодиазепины

Внесённые изменения

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Транквилизаторы и снотворные == Самые разнообразные вещества способны угн…»

2014-03-04T15:04:25Z

Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Транквилизаторы и снотворные == Самые разнообразные вещества способны угн…»

Внесённые изменения

@@ Строка 41: / Строка 41: @@
 Новые данные о молекулярных основах разнообразия бензодиазепиновых рецепторов (см. ниже) привели к попыткам отделить анксиолитический эффект от седативного и снотворного. Однако эта задача оказалась непростой, так как количественно оценить тревожность и седативный эффект у человека сложно, а надежность экспериментальных моделей на животных не известна. Существование множества бензодиазепиновых рецепторов отчасти объясняет видовые различия в эффектах бензодиазепинов.
-'''Модели тревожности у животных'''. В экспериментах на животных основное внимание уделяли способности бензодиазепинов повышать активность (подвижность, пищевое и питьевое поведение), подавляемую новыми или неприятными раздражителями. Для этого поведение животных, ранее вознаграждавшееся пищей или водой, периодически наказывалось ударом тока. Удар предварялся зрительным или звуковым сигналом, и животные, не получавшие бензодиазепинов, в ответ на этот сигнал почти полностью прекращали активность. Бензодиазепины устраняли различие в активности животных на фоне ударов тока и в их отсутствие, причем применяемые дозы, как правило, не влияли на активность в отсутствие ударов тока и не вызывали двигательных нарушений. В других моделях незнакомая обстановка резко снижала поисковую активность у крыс, и бензодиазепины устраняли этот эффект. Наркотические анальгетики и нейролептики не вызывают подобного растормаживания, а фенобарбитал и мепробамат делают это лишь вдозах, угнетающих спонтанную активность или ведущих к атаксии.
+'''Модели тревожности у животных'''. В экспериментах на животных основное внимание уделяли способности бензодиазепинов повышать активность (подвижность, [[пищевое поведение|пищевое и питьевое поведение]]), подавляемую новыми или неприятными раздражителями. Для этого поведение животных, ранее вознаграждавшееся пищей или водой, периодически наказывалось ударом тока. Удар предварялся зрительным или звуковым сигналом, и животные, не получавшие бензодиазепинов, в ответ на этот сигнал почти полностью прекращали активность. Бензодиазепины устраняли различие в активности животных на фоне ударов тока и в их отсутствие, причем применяемые дозы, как правило, не влияли на активность в отсутствие ударов тока и не вызывали двигательных нарушений. В других моделях незнакомая обстановка резко снижала поисковую активность у крыс, и бензодиазепины устраняли этот эффект. Наркотические анальгетики и нейролептики не вызывают подобного растормаживания, а фенобарбитал и мепробамат делают это лишь вдозах, угнетающих спонтанную активность или ведущих к атаксии.
 Различия между дозами бензодиазепинов, вызывающими двигательные нарушения и растормаживание, сильно зависят от препарата, вида животного и схемы опыта. Хотя эти различия могли способствовать продвижению на рынок некоторых бензодиазепинов в качестве избирательных транквилизаторов и снотворных средств, они не позволили предсказать седативную активность бензодиазепинов, нашедших применение в качестве анксиолитических препаратов.

@@ Строка 138: / Строка 138: @@
 Эта группа снотворных включает зопиклон (в США не применяется), золпидем и залеппон. Хотя по строению эти препараты далеки от бензодиазепинов, их действие связывают со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. Залеплон и золпидем помогают при плохом засыпании, их можно назначать курсами по 7—10 сут. Оба препарата оказывают стойкое снотворное действие и не вызывают усиления бессонницы при резкой отмене (Mitler, 2000; Walsh et al., 2000). По эффективности они одинаковы. Т1/2 золпидема составляет около 2 ч, и его действие длится большую часть 8-часового сна, поэтому препарат назначают только на ночь. Т1/2 залеплона короче (около 1 ч), что позволяет принимать его в течение ночи, самое позднее — за 4 ч до планируемого утреннего пробуждения. Соответственно, залеплон назначают на ночь и при ночных пробуждениях. Из-за короткого Т1/2 залеплон не отличается от плацебо по длительности сна и числу пробуждений. Залеплон и золпидем неодинаковы по выраженности последействия: если принять золпидем в течение ночи, утром возможны сохранение седативного эффекта, заторможенность и антероградная амнезия, тогда как залеплон по побочным эффектам не отличается от плацебо. По риску злоупотребления эти препараты сопоставимы с бензодиазепинами.
 '''Залеплон'''. Это производное пиразолопиримидина. Его структурная формула следующая:
 Хотя по строению залеплон отличается от бензодиазепинов, он преимущественно связывается с бензодиазепиновыми рецепторами на ГАМКд-рецепторах, содержащих а1-субъединицы. Препарат быстро всасывается, его максимальная сывороточная концентрация достигается примерно через 1 ч. Как уже говорилось, Т1/2 залеплона также составляет около 1 ч. За счет инактивации при первом прохождении через печень его биодоступность не превышает 30%. Залеплон связывается с белками плазмы примерно на 60%, объем распределения составляет 1,4 л/кг. В его метаболизме участвуют альдегидоксидаза и, в меньшей степени, изофермент IIIA4 цитохрома Р450. Продукты окисления залеплона конъюгируются с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой, в неизмененном виде выделяется менее 1% препарата. Все метаболиты залеплона неактивны.
 Залеплон назначают по 5, 10 и 20 мг. Препарат испытывался при хронической и преходящей бессоннице, причем основное внимание обращали на скорость засыпания (Dooley and Plosker, 2000). Во всех случаях залеплон ускорял засыпание по сравнению с плацебо, кроме того, не было отмечено толерантности к нему, рикошетной бессонницы и иных проявлений синдрома отмены.
 '''Золпидем'''. Это еще один небензодиазепиновый транквилизатор и снотворный препарат, производное имидазопиридина. С1988 г. он применяется в Европе, с 1993 г. — в США. Его структурная формула следующая:

@@ Строка 259: / Строка 259: @@
 == Прочие транквилизаторы и снотворные ==
 Долгие годы в качестве транквилизаторов и снотворных использовался ряд препаратов разнообразного строения, включая паральдегид (он появился еще до барбитуратов), хлоралгидрат, этхлорвинол, глутетимид, метиприлон, этинамат и мепробамат (вошел в употребление непосредственно перед бензодиазепинами). Кроме мепробамата, все они по действию близки к барбитуратам: они угнетают ЦНС и способны вызвать глубокий сон, их обезболивающий эффект минимален. По влиянию на структуру сна они также напоминают барбитураты. Терапевтический диапазон этих средств невелик; при остром отравления они вызывают угнетение дыхания и падение АД, лечение такое же, как при отравлении барбитуратами. Их длительный прием ведет к толерантности и физической зависимости, а отмена чревата тяжелым, угрожающим жизни абстинентным синдромом. Мепробамат в известной мере напоминает бензодиазепины, но чаще становится предметом злоупотребления и обладает менее избирательным анксиолитическим действием. Не удивительно, что эти препараты практически утратили свое значение.
@@ Строка 303: / Строка 304: @@
 [[Этомидат]] — в/в анестетик, часто сочетаемый с фентанилом. Он удобен тем, что не угнетает дыхание и не снижает АД, хотя и оказывает отрицательное инотропное действие. За пределами США он применяется также как транквилизатор и снотворное средство — в блоках интенсивной терапии, при перемежающейся принудительной ИВЛ, эпидуральной анестезии и в некоторых других случаях. Поскольку препарат вводится в/в, его используют только в стационаре. Дозы, необходимые для общей анестезии, часто вызывают миоклонию, но она не возникает на фоне седативных и снотворных доз.
 Клометиазол обладает седативным, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Он используется за пределами США при алкогольном абстинентном синдроме, а также для премедикации перед анестезией и как снотворное у пожилых, особенно в домах престарелых (Symposium, 1986b). Препарат мало угнетает дыхание и имеет широкий терапевтический диапазон, но нередки смертельные случаи из-за его взаимодействия с этанолом.

@@ Строка 166: / Строка 166: @@
 == Барбитураты ==
 Долгое время в качестве транквилизаторов и снотворных широко использовались барбитураты, но сейчас их почти вытеснили более безопасные бензодиазепины.
@@ Строка 203: / Строка 204: @@
 Печень. Наиболее изучено влияние барбитуратов на микросомальные ферменты печени (гл. 1). Вначале барбитураты связываются с различными изоферментами цитохрома Р450, нарушая метаболизм других препаратов и эндогенных субстратов (например, стероидов); в свою очередь, эти вещества способны ингибировать инактивацию барбитуратов. Лекарственные взаимодействия могут возникать даже тогда, когда барбитураты и другие вещества окисляются разными изоферментами.
-Длительный прием барбитуратов резко увеличивает содержание белков и липидов в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а также повышает активность глюкуро-нилтрансфераз и изоферментов цитохрома Р450. Это ускоряет метаболизм многих препаратов и эндогенных веществ, включая стероидные гормоны, холестерин, желчные кислоты, витамины К и D. Ускоряется метаболизм и самих барбитуратов, отчас
+Длительный прием барбитуратов резко увеличивает содержание белков и липидов в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а также повышает активность глюкуро-нилтрансфераз и изоферментов цитохрома Р450. Это ускоряет метаболизм многих препаратов и эндогенных веществ, включая стероидные гормоны, холестерин, желчные кислоты, витамины К и D. Ускоряется метаболизм и самих барбитуратов, отчасти с этим связана толерантность к ним. Многие транквилизаторы и снотворные, анестетики и этанол также метаболизируютея указанными ферментами и индуцируют их, из-за чего в той или иной степени возникает перекрестная толерантность. Инактивация разных препаратов и эндогенных субстратов меняется в разной степени, но удобно считать, что при максимальной индукции цитохрома Р450 метаболизм ускоряется примерно вдвое. Наблюдается индукция и других ферментов как в митохондриях (аминолевулинатсинтаза), так и в цитоплазме (альдепадцегидрогеназа). За счет индукции аминолевулинатсинтазы барбитураты могут вызвать тяжелое обострение острой перемежающейся порфирии.
 Почки. При остром отравлении барбитуратами бывает тяжелая олигурия или анурия, прежде всего как следствие резкой артериальной гипотонии.
@@ Строка 218: / Строка 217: @@
 Как видно из табл. 17.4, ни у одного из барбитуратов, применяемых в качестве снотворных, Т1/2 не настолько короток, чтобы препарат почти полностью выводился в течение 24 ч. Впрочем, между длительностью действия и Т1/2 нет четкой связи — отчасти из-за наличия стереоизомеров, отличающихся как по активности, так и по скорости метаболизма. Так или иначе, если не снижать дозу, при длительном лечении все эти препараты накапливаются. Более того, сохранение достаточно высокой концентрации препарата в течение дня способствует развитию толерантности и злоупотреблению.
 Побочные эффекты. Последействие. Сонливость после приема снотворных доз барбитуратов длится лишь несколько часов, но остаточное угнетение ЦНС иногда сохраняется и на следующий день. Даже в отсутствие явных признаков угнетения ЦНС можно выявить легкие отклонения в настроении, суждениях и тонких движениях. Так, 200 мг секобарбитала нарушают способность к вождению автомобиля и самолета на 10—22 ч. Последействие может проявляться и головокружением, тошнотой, рвотой, поносом, иногда даже явным возбуждением. Человек может проснуться в состоянии легкого опьянения, с ощущением эйфории и полный энергии, но по мере того как из-за нарушения навыков возникают затруднения в работе, появляется раздражительность.