Противогистаминные препараты
Противогистаминные лекарственные средства
Противогистаминные препараты полностью или частично блокируют биологическое действие гистамина. (Блокаторы Н2-гистаминорецепторов относятся к гастропротекторам).
Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов устраняют или уменьшают большинство эффектов гистамина; в частности: спазм бронхов, кишечника, повышение тонуса миометрия, снижение артериального давления (частично); увеличение проницаемости стенок капилляров с развитием отека; гиперемию, чувство зуда и боли со стороны кожи. Эти средства не влияют на стимуляцию гистамином секреции желез желудка.
Сродство рецепторов к гистамину значительно выше, чем к Н1-гистаминоблокаторам, поэтому эти средства наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций.
По химическому строению противогистаминные препараты, блокирующие Н-гистаминорецепторы подразделяются на производные: 1) этилендиамина — супрастин; 2) этаноламина — димедрол, клемастин; 3) пиперазина — цетиризин; 4) алкиламинов — фенирамин; 5) фенотиазина — дипразин, терален; 6) пиперидина — терфенадин, астемизол, лоратадин; 7) разного строения — диазолин, перитол, фенкарол.
Сравнительная характеристика препаратов представлена в таблице 2.17.
Блокаторы H1-гистаминорецепторов принято разделять на препараты 1, 2-го и 3-го поколений. Препараты 1-го поколения оказывают влияние не только на гистаминовые, но и на другие рецепторы. Среди Н1-гистаминоблокаторов 1-го поколения наибольшее противоаллергическое действие наблюдается у дипразина, потом — у тавегила, димедрола, супрастина, фенкарола и диазолина. Среди Н1-гистаминоблокаторов 2-го и 3-го поколений уменьшение антигистаминной активности отмечается в ряду: цетиризин > эбастин > > терфенадин = фенофенадин > астемизол > лоратадин.
Фармакокинетика. Блокаторы Н,-гистаминорецепторов хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, но имеют значительную пресистемную элиминацию, поэтому для получения сильного и быстрого эффекта их следует вводить внутривенно или внутримышечно. Препараты проникают сквозь плацентарный барьер, проявляют различные формы эмбрио- и фетотоксического влияния, в связи с чем в I триместре беременности их не применяют.
Для предотвращения отрицательного влияния на новорожденных блокаторы Н1-рецепторов не следует применять беременным за несколько дней до и во время родов. Эти средства экскретируются с материнским молоком у кормящих женщин в количествах, которые могут быть небезопасными для новорожденных.
Метаболизм преимущественно осуществляется в гепатоцитах путем гидроксилирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой.
Димедрол и супрастин индуцируют микросомальные ферменты, поэтому ускоряют как свою биотрансформацию, так и других лекарственных средств. Экскретируются преимущественно с мочой в виде неактивных метаболитов.
Применение блокаторов Н1-рецепторов внутрь оказывает эффект через 15—30 мин, достигая максимума через 1—2 ч (тавегил — от 8 до 12 ч) с различной длительностью действия.
Для препаратов 2-го и 3-го поколений характерны краткий латентный период и длительное действие (до 24 ч), непроникновение через ГЭБ в терапевтических дозах.
Фармакодинамика. Для большинства блокаторов Н1-рецепторов свойственны как специфические эффекты, так и общее влияние на некоторые органы и системы. По принципу конкурентного антагонизма противогистаминные препараты предупреждают и/или уменьшают такие эффекты гистамина: спазм гладких мышц бронхов, кишечника, миометрия, уменьшают проницаемость стенки капилляров с развитием отека и выпотеванием жидкости, гиперемию, зуд. Препараты предупреждают понижение артериального давления, местные эффекты гистамина (гиперемия кожи, возникновение местного отека), но не влияют на функцию экскреторных желез желудка и освобождение гистамина из тучных клеток. У них отмечается противотошнотная, противорвотная, местноанестезирующая, противонаркотическая, М-холиноблокирующая, противоаритмическая, а-адреноблокирующая активность. Димедрол оказывает адреномиметическое действие.
Для большинства препаратов 1-го поколения характерно влияние на ЦНС — седативный эффект, нарушение координации движений, повышенная утомляемость, головокружение, ухудшение зрения, диплопия, тремор, реже (особенно в больших дозах) — эйфория, нервозность, инсомия, активация латентного течения эпилепсий.
Влияние на ЦНС отсутствует у диазолина и фенкарол а, у тавегила — незначительное, поскольку они практически не проникают через ГЭБ. Препараты 1-го поколения усиливают действие транквилизаторов, нейролептиков, аналгетиков, наркозных средств и других веществ, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС. Они могут усиливать действие жаропонижающих препаратов, особенно дипразин. Ранее их иногда использовали в качестве снотворных, в частности димедрол.
Димедрол и дипразин оказывают противорвотное действие, поэтому их иногда применяют при морской и воздушной болезни, вестибулярных расстройствах; проявляют противопаркинсоническое, местноанестизирующее, атропиноподобное, а-адреноблокирующее, про-тивоаритмическое хинидиноподобное действие. Противогистаминные препараты малоэффективны при приступах бронхиальной астмы, когда уже выделившийся гистамин вступил во взаимодействие с Н1-гистаминорецепторами. Этим же объясняется отсутствие практического эффекта Н1-гистаминоблокаторов в лечении анафилактического шока. На бронхоспазм у астматиков они мало влияют, иногда отмечается лишь небольшой профилактический эффект, еще и потому что бронхоспазм у них возникает в большей степени под влиянием лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов.
Многие Н1-блокаторы вследствие М-холино-блокирующего действия способствуют снижению секреции бронхиальных желез, а соответственно, сгущению слизи, слипанию поверхности бронхов, что препятствует их проходимости и устранению бронхоспазма под влиянием других лекарственных средств.
Особенностью механизма действия фенкарола (квифенадина) является его способность наряду с блокадой Н,-гистаминорецепторов повышать скорость ферментативной инактивации гистамина путем стимуляции диаминоксидазы.
Антигистаминные препараты 2-го и 3-го поколений, кроме прямого влияния на Н1-рецепторы, уменьшают выделение гистамина, стабилизируют тучные клетки, проявляют противовоспалительную активность. Астемизол (гисманал) наряду с блокадой Н1-рецепторов угнетает IgE-индуцированное выделение ЛTC4 и гистамина, имеет слабую антисеротониновую активность. Эффект сохраняется несколько недель.
Первым противогистаминным препаратом 2-го поколения был терфенадин, который начал применяться в Европе с 1981 г., в Америке — с 1985 г. В связи со способностью вызывать аритмии препарат снят с производства в большинстве стран. С 1988 г. внедрен другой препарат — астемизол (гисманил). Он также вызывает аритмии и имеет ограниченное применение, быстро адсорбируется, максимальная концентрация в крови достигается через 1—2 ч, метаболизируется в печени с образованием деаметилабемизола и других метаболитов, которые выводятся с мочой. Астемизол обладает антигистаминной и слабой холи-ноблокируюшей активностью.
Более распространен препарат 2-го поколения — лоратадин (кларитин). Он быстро всасывается, 97 % связывается с белками плазмы; метаболизируется в печени, выводится с мочой и калом. Лоратадин селективно блокирует гистаминовые рецепторы, не влияет на ЦНС, его действие продолжительное — 24 ч.
Препараты 3-го поколения обладают большей селективностью к рецепторам и лучшей фармакокинетикой, чем 2-го.
Фексофенадин (телфаст) — активный метаболит терфенадина, связывается на 70 % с белками плазмы крови, метаболизируется только 5 %, остальное количество выводится в неизмененном виде, экскреция осуществляется с мочой и желчью. Влияния на ЦНС не отмечено.
Дезлоратадин (эриус) — препарат 3-го поколения, активный метаболит лоратадина, обладает большим сродством к гистаминовым рецепторам. Может ингибировать освобождение гистамина и серотонина из тучных клеток, снижает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека, снижает спазм гладких мышц.
Агонистом/антагонистом Н1 -гистаминовых рецепторов является бетасерк, он обладает выраженным сродством к Н3-гистаминовым рецепторам и слабым — к Н1. Взаимодействуя с Н3-гистаминовыми рецепторами, стимулирует освобождение гистамина и серотонина, устраняет головокружение.
Показания к применению: предупреждение и лечение аллергических состояний (поллинозы, крапивница, сенная лихорадка, вазомоторный ринит, лекарственная аллергия), атопический и контактный дерматит, экзема, уменьшение болезненности и зуда при укусе пчел и ос, для устранения высыпаний и ангионевротического отека при сывороточной болезни. Влияние многих из этих средств на ЦНС может быть использовано при лечении больных паркинсонизмом, расстройствах функции вестибулярного аппарата, рвоте во время беременности, для профилактики морской и воздушной болезни, укачивании. Лица, страдающие морской болезнью должны принимать их за 30 мин до поездки (эффективность 60—70 %). Препараты — производные пиперазина действуют длительнее производных других групп, однократный прием облегчает состояние в течение 6—12 ч.
Многие из перечисленных состояний могут возникать и у лиц, занимающихся спортом, поэтому противоаллергические препараты являются актуальными средствами спортивной медицины.
Побочные эффекты: противогистаминные препараты с раздражающими свойствами (дипразин, фенкарол, диазолин) могут вызывать тошноту, боль в подложечной области, диспепсию, их следует назначать после принятия пищи. После приема внутрь нежелательные эффекты препаратов проявляются сонливостью, головокружением, головной болью, сухостью во рту, тошнотой, обшей слабостью, иногда повышением внутриглазного давления. Почти все блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, кроме диазолина, тавегила, фенкарола, супрастина, угнетают ЦНС у взрослых. Эти свойства в значительно меньшей степени проявляются при использовании противогистаминных препаратов 2-го поколения.
Учитывая возможность противогистаминных препаратов угнетать ЦНС, следует придерживаться осторожности при применении их в амбулаторных условиях лицам, профессиональная деятельность которых требует повышенного внимания и быстрой реакции. На их фоне нельзя назначать средства, угнетающие ЦНС, этанол. У детей младшего возраста, наоборот, могут возникнуть инсомния, тремор.
Длительность применения гистаминоблокаторов (более 7—10 сут), особенно димедрола и астемизола, может привести к развитию аллергических реакций (результат образования сложных антигенов с белками крови и тканей). Отрицательной чертой Н1-антагонистов 1-го поколения является довольно частое развитие тахифилаксии при длительном применении.
Препараты 2-го поколения (терфенадин, астемизол) могут вызывать нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (удлинение интервала QT на ЭКГ и возникновение желудочковой тахикардии). Предупредить или уменьшить многие из побочных эффектов можно путем снижения дозы или отменой препарата, иногда эти явления проходят самостоятельно.
