Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Редактирование: Болезнь Паркинсона (препараты)
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 5: | Строка 5: | ||
[[Image:Gud_22_2.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 22.2. Образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина.]] | [[Image:Gud_22_2.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 22.2. Образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина.]] | ||
− | + | Паркинсонизм — это синдром, который складывается из четырех характерных признаков: 1) гипокинезии (замедления и бедности движений), 2) ригидности (повышенного мышечного тонуса), 3) тремора покоя (обычно уменьшающегося во время произвольных движений), 4) расстройств постуральных рефлексов, ведущих к нарушениям походки и падениям. Наиболее часто встречается идиопатический паркинсонизм — болезнь Паркинсона. В 1817 г. его впервые описал Джеймс Паркинсон и назвал дрожательным параличом. Патологоанатомическим признаком болезни Паркинсона служит гибель пигментсодержащихдофаминергических нейронов компактной части черной субстанции с появлением в их цитоплазме включений, называемых тельцами Леви (Gibb, 1992; Feamley and Lees, 1994). С возрастом число этих нейронов всегда уменьшается, но паркинсонизм развивается только в том случае, если доля погибших нейронов достигает 70—80%. В отсутствие лечения болезнь Паркинсона быстро прогрессирует, и через 5—10 лет больной уже не способен самостоятельно передвигаться из-за ригидности и акинезии. Смерть часто наступает от осложнений, связанных с длительной неподвижностью, в том числе аспирационной пневмонии и ТЭЛА. Появление медикаментозного лечения в корне изменило прогноз заболевания: в большинстве случаев оно позволяет поддерживать трудоспособность в течение долгих лет и значительно увеличивает продолжительность жизни (Diamond etal., 1987). Важно помнить о том, что причинами паркинсонизма могут быть и некоторые довольно редкие дегенеративные заболевания ЦНС, инсульт, прием блокаторов дофаминовых рецепторов. Из широко используемых препаратов лекарственный паркинсонизм часто вызывают нейролептики, например галоперидол и хлорпромазин (гл. 20), а также противорвотные средства, например прохлорперазин и метоклопрамид (гл. 38). В этой главе мы не будем останавливаться на диагностике, но отметим, что важно отличать болезнь Паркинсона от симптоматических форм паркинсонизма, так как последние обычно устойчивы к лечению. | |
'''''Описание к рис. 22.2.''' Образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина. Под действием МАО и альдегиддегидрогеназы дофамин превращается в 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту, что сопровождается образованием перекиси водорода (Н202). В присутствии ионов железа Н202 вступает в реакцию Фентона, в ходе которой образуется гидроксильный радикал. ДА — дофамин, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота.'' | '''''Описание к рис. 22.2.''' Образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина. Под действием МАО и альдегиддегидрогеназы дофамин превращается в 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту, что сопровождается образованием перекиси водорода (Н202). В присутствии ионов железа Н202 вступает в реакцию Фентона, в ходе которой образуется гидроксильный радикал. ДА — дофамин, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота.'' | ||
Строка 19: | Строка 19: | ||
[[Image:Gud_22_4.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 22.4. Метаболизм дофамина и леводофы. АД — альде-гиддегидрогеназа, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ДβM— дофамин-β-монооксигеназа.]] | [[Image:Gud_22_4.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 22.4. Метаболизм дофамина и леводофы. АД — альде-гиддегидрогеназа, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ДβM— дофамин-β-монооксигеназа.]] | ||
− | Дофамин относится к | + | Дофамин относится к катехоламинам и синтезируется в окончаниях дофаминергических нейронов из тирозина, который путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер. Лимитирующей и регулирующей реакцией синтеза дофамина является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы (тирозин-3-монооксигеназы), содержащейся во всех катехоламинергических нейронах. Затем ДОФА при помощи декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилазы) быстро превращается в дофамин, и тот транспортируется белком-переносчиком в синаптические пузырьки дофаминергических нервных окончаний (резерпин подавляет этот процесс, истощая запасы дофамина). Деполяризация пресинаптического окончания приводит к поступлению в него Са2+, тем самым запуская экзоцитоз синаптических пузырьков — в результате дофамин выделяется в синаптическую шель. Далее он частично подвергается обратному захвату посредством мембранного белка-переносчика (этот процесс подавляет, в частности, кокаин). Оставшийся дофамин разрушается МАО с образованием 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты, из которой под действием КОМТ образуется гомовани-линовая кислота (З-метокси-4-гидроксифенилуксусная кислота) — основной метаболит дофамина у человека (рис. 22.4) (Cooper etal., 1996). |
==== Дофаминовые рецепторы ==== | ==== Дофаминовые рецепторы ==== | ||
[[Image:Gud_22_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 22.5. Распределение и свойства дофаминовых рецепт» ров.]] | [[Image:Gud_22_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 22.5. Распределение и свойства дофаминовых рецепт» ров.]] | ||
− | Существуют несколько типов дофаминовых рецепторов (рис. 22.5). При помощи фармакологических методов в головном мозге млекопитающих были выделены два типа: | + | Существуют несколько типов дофаминовых рецепторов (рис. 22.5). При помощи фармакологических методов в головном мозге млекопитающих были выделены два типа: D,-рецепторы (стимулируют синтез цАМФ) и D2-pe-цепторы (подавляют синтез цАМФ, снижают вероятность открывания потенциалзависимых кальциевых каналов, вызывают открывание хемочувствительных калиевых каналов). Однако методы молекулярной генетики показали, что в действительности типов дофаминовых рецепторов гораздо больше — на сегодня их выделяют пять (Jarvie and Caron, 1993; гл. 12). Дофаминовые рецепторы разных типов в некоторой степени сходны между собой — так, все они имеют семь а-спиральных трансмембранных доменов, как и другие члены большого суперсемейства рецепторов, сопряженных с G-белками (гл. 2), к которому относятся также β-адренорецепторы, рецепторы обонятельных клеток, фоторецепторный белок родопсин. |
Пять типов дофаминовых рецепторов по фармакологическим и некоторым структурным свойствам можно, в свою очередь, объединить в две группы (рис. 22.5). D1- и D5-рецепторы имеют ринный цитоплазматический С-концевой участок, их активация приводит к повышению синтеза цАМФ и гидролизу ФИФ2 с образованием ДАГ и ИФ3, а по фармакологическим свойствам они относятся к первоначально выделенному типу D1. В связи с этим их объединяют в группу D1-подобных рецепторов. D2-, D3- и D4-рецепторы имеют большую третью цитоплазматическую петлю, их активация приводит к торможению синтеза цАМФ, снижению вероятности открывания потенциалзависимых кальциевых каналов и открыванию хемочувствительных калиевых каналов; их относят к D2-подобным рецепторам. Локализация рецепторов всех пяти типов в головном мозге различна. D1 и D2-peцептopoB больше всего в стриатуме; они играют наиболее важную роль в патогенезе болезни Паркинсона, а значит, являются основными точками приложения антипаркинсонических средств. Подробнее локализация дофаминовых рецепторов приведена на рис. 22.5. | Пять типов дофаминовых рецепторов по фармакологическим и некоторым структурным свойствам можно, в свою очередь, объединить в две группы (рис. 22.5). D1- и D5-рецепторы имеют ринный цитоплазматический С-концевой участок, их активация приводит к повышению синтеза цАМФ и гидролизу ФИФ2 с образованием ДАГ и ИФ3, а по фармакологическим свойствам они относятся к первоначально выделенному типу D1. В связи с этим их объединяют в группу D1-подобных рецепторов. D2-, D3- и D4-рецепторы имеют большую третью цитоплазматическую петлю, их активация приводит к торможению синтеза цАМФ, снижению вероятности открывания потенциалзависимых кальциевых каналов и открыванию хемочувствительных калиевых каналов; их относят к D2-подобным рецепторам. Локализация рецепторов всех пяти типов в головном мозге различна. D1 и D2-peцептopoB больше всего в стриатуме; они играют наиболее важную роль в патогенезе болезни Паркинсона, а значит, являются основными точками приложения антипаркинсонических средств. Подробнее локализация дофаминовых рецепторов приведена на рис. 22.5. | ||
Строка 42: | Строка 42: | ||
Наиболее распространенные антипаркинсонические средства представлены в табл. 22.1. | Наиболее распространенные антипаркинсонические средства представлены в табл. 22.1. | ||
+ | |||
+ | === Леводофа === | ||
+ | |||
+ | Этот препарат, представляющий собой естественный предшественник дофамина (L-ДОФА), является наиболее эффективным антипаркинсоническим средством. Сам по себе он почти не активен, но в ходе декарбоксилирования из него образуется дофамин (рис. 22.4), который и оказывает как терапевтический, так и побочные эффекты. После приема внутрь леводофа быстро всасывается из тонкой кишки путем активного транспорта. Максимальная сывороточная концентрация обычно достигается через 0,5—2 ч после приема внутрь; Т1/2 составляет всего 1—3 ч. Скорость и степень всасывания леводофы зависит от скорости эвакуации желудочного содержимого, pH желудочного сока и времени, в течение которого препарат подвергается воздействию ферментов слизистой желудка и кишечника. В тонкой кишке леводофа может конкурировать за системы переноса с аминокислотами пищевых белков, что также может заметно влиять на ее всасывание. По этой причине одновременный прием пищи приводит к замедлению всасывания и снижению максимальной сывороточной концентрации леводофы. Леводофа может также конкурировать с аминокислотами, входящими в состав пищевых белков, за системы активного транспорта через гематоэнцефалический барьер. В окончаниях дофаминергических нейронов стриатума леводофа подвергается декарбоксилированию с образованием дофамина, чем и объясняется ее эффект при болезни Паркинсона. Как уже говорилось, после выделения в синаптическую щель дофамин частично подвергается обратному захвату, а частично метаболизируется МАО и КОМТ (Mouradian and Chase, 1994). | ||
+ | |||
+ | В настоящее время леводофу почти всегда сочетают с ингибиторами декарбоксилазы ароматических L-аминокислот периферического действия — карбидофой или бенсеразидом. Без них большая часть леводофы подвергается декарбоксилированию в слизистой кишечника и других органах, из-за чего в мозговой кровоток попадает очень малая доля препарата, а через гематоэнцефалический барьер проникает менее 1%. Образовавшийся дофамин попадает в системный кровоток, вызывая побочные эффекты, в частности тошноту. Ингибиторы декарбоксилазы ароматических L-аминокислот периферического действия заметно повышают биодоступность леводофы и снижают частоту расстройств ЖКТ. В большинстве случаев тошноты можно избежать, назначая 75 мг карбидофы в сутки. По этой причине наиболее широкое применение получил комбинированный препарат, содержащий 25 мг карбидофы и 100 мг леводофы. В большинстве случаев для ингибирования декарбоксилазы ароматических L-аминокислот достаточно принимать 3 или более таблеток леводофы/карбидофы в сутки, но иногда для уменьшения расстройств ЖКТ приходится дополнительно назначать карбидофу в виде отдельного препарата. | ||
+ | |||
+ | Леводофа значительно уменьшает все симптомы болезни Паркинсона. В начале лечения она может почти полностью устранить тремор покоя, ригидность и гипокинезию. При этом длительность ее действия может быть больше, чем Т1/2, — по-видимому, за счет накопления и медленного высвобождения дофамина оставшимися до-фаминергическими нейронами черной субстанции. Однако при длительном приеме леводофы появляются перепады двигательной активности, связанные с колебаниями сывороточной концентрации. Часто возникает синдром истощения эффекта — после приема леводофы двигательная активность на некоторое время (например, на 1—2 ч) заметно улучшается, но затем ригидность и акинезия резко усиливаются. В таких случаях приходится увеличивать дозу и кратность приема, но часто это ограничено развитием гиперкинезов (в том числе дистонии). Обычно они возникают на высоте сывороточной концентрации препарата, но у некоторых больных развиваются на фоне любых ее колебаний — как повышения, так и снижения. Гиперкинезы могут ухудшать трудоспособность и качество жизни не меньше, чем ригидность и акинезия. При длительном приеме леводофы часто развиваются акинетические пароксизмы («синдром включения-выключения»), которые характеризуются внезапными перепадами двигательной активности — от акинезии до гиперкинезов. | ||
+ | |||
+ | Недавно было доказано, что акинетические пароксизмы и гиперкинезы могут быть связаны с компенсаторными реакциями на колебания концентрации леводофы в сыворотке и головном мозге. Очевидно, что они довольно сложны и включают изменения на уровне не только дофаминергических нейронов, но и постсинаптических нейронов стриатума, в том числе их глутаматных NMDA-рецепторов (Mouradian and Chase, 1994; Chase,1998). Поддержание постоянного уровня леводофы (посредством в/в инфузии) приводит к заметному уменьшению гиперкинезов и перепадов двигательной активности, причем улучшение сохраняется в течение нескольких дней после перехода на прием внутрь (Mouradian et al., 1990; Chase et al., 1994). С целью поддержания стабильной сывороточной концентрации создан препарат леводофы/карбидофы длительного действия на основе медленно растворяющегося полимерного носителя. В некоторых случаях он вполне эффективен, но его всасывание не вполне предсказуемо. Другой путь устранения акинетических пароксизмов — разделить суточную дозу леводофы/карбидофы на большее число приемов, то есть уменьшить интервал между ними с 4—6 до 2 ч. | ||
+ | |||
+ | '''''Описание к рис. 22.7.''' Нарушения в стриопаллидарной системе при болезни Паркинсона. Гибель дофаминергических нейронов сетчатой части черной субстанции приводит к снижению дофаминергических влияний на стриатум, торможению прямого пути и активации непрямого и, как следствие, ослаблению возбуждающих влияний таламуса на кору (подробнее см. в тексте). Тонкие линии соответствуют нормальной активности того или иного пути, жирные — повышенной активности, пунктирные — пониженной активности. Сокращения те же, что на рис. 22.6.'' | ||
+ | |||
Таблица 22.1. '''Антипаркинсонические средства''' | Таблица 22.1. '''Антипаркинсонические средства''' | ||
Строка 107: | Строка 120: | ||
<p></p></td></tr> | <p></p></td></tr> | ||
</table> | </table> | ||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
До сих пор нет единого мнения, влияет ли леводофа на течение болезни Паркинсона или только устраняет ее симптомы (Agid et al., 1998). Вызывают опасения два аспекта лечения лево-дофой. Во-первых, существует точка зрения, что причиной гибели нейронов черной субстанции служит образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина, из чего следует, что леводофа может ускорять этот процесс (Olanow, 1990); тем не менее убедительных доказательств в пользу этой точки зрения пока не получено. Во-вторых, хорошо известно, что акинетические пароксизмы и синдром истощения эффекта наблюдаются только у больных, получающих леводофу (хотя и не ясно, можно ли отдалить их развитие, как можно дольше воздерживаясь от лечения; Fahn, 1999). По этим причинам большинство врачей назначают леводофу только тогда, когда нарушения двигательной активности начинают отражаться на трудоспособности. | До сих пор нет единого мнения, влияет ли леводофа на течение болезни Паркинсона или только устраняет ее симптомы (Agid et al., 1998). Вызывают опасения два аспекта лечения лево-дофой. Во-первых, существует точка зрения, что причиной гибели нейронов черной субстанции служит образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина, из чего следует, что леводофа может ускорять этот процесс (Olanow, 1990); тем не менее убедительных доказательств в пользу этой точки зрения пока не получено. Во-вторых, хорошо известно, что акинетические пароксизмы и синдром истощения эффекта наблюдаются только у больных, получающих леводофу (хотя и не ясно, можно ли отдалить их развитие, как можно дольше воздерживаясь от лечения; Fahn, 1999). По этим причинам большинство врачей назначают леводофу только тогда, когда нарушения двигательной активности начинают отражаться на трудоспособности. | ||
Строка 157: | Строка 158: | ||
Этот противовирусный препарат, применяемый для лечения и профилактики гриппа А (гл. 50), обладает и антипаркинсоническим действием. Механизм не известен. Полагают, что амантадин может влиять на выделение или обратный захват дофамина; возможно, определенную роль играют и его М-холиноблокирующие свойства. Амантадин и сходный с ним мемантин действуют на глутаматные NMDA-рецепторы, что также может вносить вклад в их действие (Stoof et al., 1992). При болезни Паркинсона амантадин оказывает лишь умеренный эффект. Его можно использовать в качестве начального лечения при легкой степени заболевания либо как дополнение клеводофе для уменьшения дозозависимых перепадов двигательной активности. Обычно амантадин назначают по 100 мг 2 раза в сутки. В целом он хорошо переносится, хотя иногда возникают дурнота, сонливость, проявления М-холиноблокирующего действия, нарушения сна, тошнота и рвота. Обычно эти побочные эффекты слабо выражены и обратимы. | Этот противовирусный препарат, применяемый для лечения и профилактики гриппа А (гл. 50), обладает и антипаркинсоническим действием. Механизм не известен. Полагают, что амантадин может влиять на выделение или обратный захват дофамина; возможно, определенную роль играют и его М-холиноблокирующие свойства. Амантадин и сходный с ним мемантин действуют на глутаматные NMDA-рецепторы, что также может вносить вклад в их действие (Stoof et al., 1992). При болезни Паркинсона амантадин оказывает лишь умеренный эффект. Его можно использовать в качестве начального лечения при легкой степени заболевания либо как дополнение клеводофе для уменьшения дозозависимых перепадов двигательной активности. Обычно амантадин назначают по 100 мг 2 раза в сутки. В целом он хорошо переносится, хотя иногда возникают дурнота, сонливость, проявления М-холиноблокирующего действия, нарушения сна, тошнота и рвота. Обычно эти побочные эффекты слабо выражены и обратимы. | ||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− |