Местные анестетики

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Местные анестетики

Местные анестетики уменьшают или устраняют боль, блокируя распространение возбуждения по нервам. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами в просвете быстрых натриевых каналов, препятствуя току ионов через эти каналы. Обычно действие местных анестетиков ограничено зоной введения и быстро прекращается за счет диффузии в окружающие ткани. Химические и фармакологические свойства каждого препарата определяют показания к его клиническому применению. В зависимости от способа введения местного анестетика различают поверхностную, инфильтрационную, инфильтрационно-проводниковую (блокаду обширных полей), проводниковую, в/в регионарную, спинномозговую и эпидуральную анестезию. В этой главе обсуждаются механизм действия местных анестетиков, показания к их применению, пути введения и побочные эффекты. Антиаритмические свойства местных анестетиков рассматриваются в гл. 35.

Общие сведения

В достаточной концентрации местные анестетики обратимо подавляют генерацию потенциала действия, блокируя распространение возбуждения по нервам. Они могут действовать на любые отделы нервной системы и на все виды нервных волокон, вызывая как потерю чувствительности, так и местный паралич. Эффекты местных анестетиков, введенных в терапевтических дозах, полностью обратимы: функция нерва восстанавливается, а признаки повреждения нервных волокон или нейронов отсутствуют.

Историческая справка. Анестезирующие свойства первого местного анестетика — кокаина — были открыты случайно во второй половине XIX века. Кокаин в большом количестве содержится в листьях коки (Erythroxylum coca). Жители Анд еще много веков назад использовали экстракт этих листьев, оказывающий психостимулирующее действие и вызывающий эйфорию. Кокаин бьш впервые выделен Альбертом Ниманом в 1860 г. Как это было принято среди химиков в то время, Ниман попробовал новое вещество на вкус и заметил, что при этом немеет язык. Физиологические свойства кокаина изучал Зигмунд Фрейд, а Карл Коллерв 1884 г. стал использовать кокаин в качестве местного анестетика при офтальмологических операциях. Вскоре Халстед предложил применять кокаин для инфильтраиионной и проводниковой анестезии. Эти открытия привели к созданию множества местных анестетиков, применяемых в настоящее время.

Химические свойства

Структурно-функциональная зависимость. Кокаин — сложный эфир бензойной кислоты и 3-гидрокси-2-карбометокситропана (рис. 15.1). Высокая токсичность кокаина и его способность вызывать зависимость (гл. 24) ограничивают его применение, и поэтому уже в 1892 г. Эйнгорн и сотр. начали искать его синтетические аналоги. В 1905 г. был синтезирован прокаин, ставший на протяжении почти полувека основным и эталонным местным анестетиком. В настоящее время наиболее распространены прокаин, лидокаин, бупивакаин и тетракаин.

Из рис. 15.1 видно, что у типичных местных анестетиков имеются гидрофильная и гидрофобная части, соединенные эфирной или амидной связью. Вещества самых разных химических групп, обладающие таким строением, могут действовать как местные анестетики. Гидрофильная часть часто представляет собой третичный амин, хотя может быть и вторичным амином, гидрофобная часть должна иметь ароматическую структуру. фармакологические свойства местного анестетика определяются характером связи между гидрофильной и гидрофобной частями. Например, препараты с эфирной связью легко гидролизуются эстеразами плазмы.

Рисунок 15.1. Строение некоторых местных анестетиков. Хлоропрокаин отличается от прокаина атомом хлора во 2-й позиции ароматического кольца.

Подробно о физико-химических свойствах местных анестетиков и о взаимосвязи их структуры и активности можно прочитать, например, в обзоре Courtney and Strichartz (1987). В целом, чем препараты гидрофобнее, тем выше их активность и продолжительность действия. Это объясняется тем, что связывание таких препаратов с гидрофобными структурами тканей увеличивает их концентрацию в тканях и предохраняет от разрушения эстеразами плазмы и печеночными ферментами. Кроме того, полагают, что участки натриевых каналов, с которыми взаимодействуют местные анестетики, также гидрофобны (см. ниже); следовательно, гидрофобные препараты характеризуются большим сродством к рецептору. Однако с увеличением гидрофобности возрастает и токсичность местных анестетиков, и соответственно сужается их терапевтический диапазон.

Размер молекул местного анестетика также определяет длительность его взаимодействия с рецептором (Courtney and Strichartz, 1987). Чем меньше молекула, тем быстрее она отсоединяется от рецептора. Эффект таких препаратов существенно зависит от частоты импульсации в ткани, на которую они действуют (см. ниже, «Частотозависимость и потенциалзависимость действия местных анестетиков»).

Механизм действия

Местные анестетики блокируют возникновение и проведение нервного импульса. Точкой их приложения служит клеточная мембрана: блокаду проведения нервного импульса можно вызвать и в перфузируемом гигантском аксоне кальмара (в этом препарате аксоплазма заменена на солевой раствор).

В основе действия местных анестетиков лежит уменьшение или полное подавление временного увеличения натриевой проницаемости, в норме вызываемого небольшой деполяризацией (гл. 12; Strichartz and Ritchie, 1987). Это свойство местных анестетиков обусловлено их прямым взаимодействием с быстрыми натриевыми каналами. По мере действия анестетика на нерв порог возбудимости постепенно возрастает, скорость нарастания потенциала действия уменьшается, проведение замедляется и фактор надежности проведения понижается. Все это затрудняет распространение потенциала действия и в конечном счете вызывает блокаду проведения.

Помимо быстрых натриевых каналов местные анестетики могут взаимодействовать и с другими мембранными белками (Butterworth and Strichartz, 1990), в частности блокировать калиевые каналы (Strichartz and Ritchie, 1987). Однако, поскольку этот эффект возникает лишь при высокой концентрации местного анестетика, блокада проведения не сопровождается существенными изменениями потенциала покоя.

Четвертичные аналоги местных анестетиков блокируют проведение лишь при введении внутрь перфузируе-мого гигантского аксона кальмара; при воздействии на аксон снаружи проведение не нарушается. Это позволяет предположить, что точка приложения местных анестетиков достижима лишь со стороны цитоплазмы (Narahashi and Frazier, 1971; Strichartz and Ritchie, 1987). Таким образом, для того, чтобы эти препараты оказывали свое действие, они должны пройти через мембрану.

Существовали различные гипотезы молекулярного механизма действия местных анестетиков (Courtney and Strichartz, 1987). Однако в настоящее время общепринято, что местные анестетики взаимодействуют с одним или более специфическими рецепторами внутри быстрых натриевых каналов (Butterworth and Strichartz, 1990). Биохимические, биофизические и молекулярно-биологические исследования двух последних десятилетий существенно расширили представления о строении и функции этих и других потенциалзависимых каналов (гл. 12; Catterall,2000). Натриевые каналы головного мозга млекопитающих — это гетеротримерные комплексы гликозилированных белков. В этих комплексах, общая молекулярная масса которых превышает 300 000, различают а-субъединицу (молекулярная масса — 260 000), β1субъединицу (молекулярная масса — 36 000) и β2-субъединицу (молекулярная масса — 33 000). Альфа-субъединица состоит из четырех гомологичных доменов (I—IV), каждый из которых содержит шесть трансмембранных а-спирапьных сегментов (SI—S6; рис. 15.2) и внутримембранную петлю. Полагают, что собственно натриевый канал (трансмембранная пора, избирательно пропускающая ионы натрия) располагается в центре почти симметричной структуры, образованной четырьмя указанными доменами. Канал открывается за счет смещения потенциалчув-ствительных (воротных) структур в ответ на изменение мембранного потенциала. Потенциалчувствительные структуры входят в состав четвертых сегментов (S4) всех доменов. Эти сегменты гидрофобны и несут положительный заряд, поскольку содержат положительно заряженные остатки лизина или аргинина в каждом третьем положении. Полагают, что при изменениях мембранного потенциала эти остатки смещаются перпендикулярно плоскости мембраны, запуская ряд последовательных конформационных изменений во всех четырех доменах; это в конечном счете ведет коткрыванию канала (рис. 15.2; Catterall, 1988).

Трансмембранная пора натриевого канала, по-видимому, образована сегментами S5 и S6, а также короткими сегментами SS1 и SS2, расположенными между ними и формирующими внутримембранную петлю. Аминокислотные остатки этих коротких сегментов играют ключевую роль в проводимости и избирательности канала.

Через несколько миллисекунд после открывания натриевые каналы закрываются. Этот процесс называется инактивацией. Инактивационные ворота образованы короткой внутриклеточной петлей, соединяющей домены III и IV (рис. 15.2). При инактивации эта петля прикрывает внутреннее устье канала — возможно, связываясь с рецептором в области краев этого устья.

Аминокислотные остатки, участвующие во взаимодействии с местными анестетиками, обнаружены в сегменте S6 IV домена (Ragsdale et al., 1994). Гидрофобные аминокислотные остатки, расположенные в центре и в области внутриклеточного конца сегмента S6, могут непосредственно связываться с местным анестетиком (рис. 15.3). В эксперименте замена большего гидрофобного аминокислотного остатка (изолейцина) на меньший (аланин) в области внеклеточного конца сегмента S6 позволяет ионизированным молекулам местного анестетика пройти из внеклеточной жидкости к рецептору. Все это позволяет предположить, что рецептор, с которым взаимодействует местный анестетик, находится в области внутриклеточного конца натриевого канала и по крайней мере часть его образована аминокислотными остатками сегмента S6IV домена.

Частотозависимость и потенциалзависимость действия местных анестетиков. Выраженность блокады нерва под действием местного анестетика зависит от параметров раздражения нерва и от потенциала покоя. В состоянии покоя нерв намного менее чувствителен к местному анестетику, чем при непрерывной стимуляции. Чем выше частота стимуляции нерва и меньше (положительнее) потенциал покоя, тем сильнее действие анестетика на нерв.

Рисунок 15.2. Строение и функция быстрого Натриевого канала. А. Двумерное изображение быстрого натриевого канала головного мозга млекопитающих. Вне- и внутриклеточные петли изображены непрерывными линиями соответствующей длины; трансмембранные сегменты представлены в виде цилиндров. Знаком Щ обозначены участки гликозилирования. Видно, что строение всех четырех гомологичных доменов а-субъединицы одинаково. Активация. Сегменты S4 каждого домена а-субъединицы служат по-тенциалчувствительными структурами. Они несут положительный заряд (обозначен «+»), поскольку содержат положительно заряженные аминокислотные остатки в каждом третьем положении. Электрический заряд внутри клетки в покое отрицателен, и поэтому эти остатки притягиваются в направлении внутриклеточной поверхности мембраны. Пора. Трансмембранные сегменты S5 и S6, а также короткая внутримембранная петля между ними (сегменты SS1 и SS2 на рис. 15.3) формируют стенки поры в центре почти симметричного четырехугольника, образованного четырьмя доменами а-субъединицы (см. также рис. 15.2, Б). Аминокислотные остатки, обозначенные кружками в сегменте SS2, играют ключевую роль для проницаемости и избирательности канала, а также для связывания и действия блокаторов натриевых каналов тетродотоксина и сакситоксина. Инактивация. Короткая внутриклеточная петля между доменами 111 и IV играет роль инактивационных ворот. Полагают, что эта петля закрывает внутреннее устье канала через несколько миллисекунд после его открывания. Видимо, основное значение имеют три гидрофобных остатка (Иле— Фен—Мет), отмеченные на рисунке буквой «И»: они проникают во внутреннее устье канала и связываются со специфическим рецептором. Модуляция. Функция быстрого натриевого канала может меняться при фосфорилировании его структур. Так, фосфори-лирование протеинкиназой С инактивационных ворот между доменами III и IV замедляет инактивацию, а фосфорилирование участков внутриклеточной петли между доменами I и II протеинкиназой А или С уменьшает активацию. Б. Схематичное изображение четырехугольного расположения четырех доменов а-субъединицы (вид сверху). Представлена последовательность конфор-мационных изменений натриевого канала во время активации и инактивации. Во время деполяризации каждый из четырех доменов претерпевает конформационные изменения, приводящие к его активации. Как только все четыре домена активированы, канал открывается. Спустя несколько миллисекунд инактивационные ворота между доменами III и IV закрывают внутреннее устье канала, препятствуя дальнейшему току натрия. Catterall, 1988.

Рисунок 15.3. Рецептор местных анестетиков. Са-спиральным трансмембранным сегментом S6 IV домена (IVS6) соединены короткие сегменты SS1 и SS2, участвующие в формировании наружного устья канала. Кружками обозначены аминокислотные остатки в сегменте IVS6. Серым выделены три аминокислотных остатка, которым принадлежит основная роль во взаимодействии с местным анестетиком. Изображен местный анестетик лидокаин, связанный с двумя из этих остатков — Фен1764 (Ф) и Тир1771 (Т). Третий, отмеченный серым, остаток — Иле1760 (И). Его замещение меньшим аминокислотным остатком аланином с помощью направленного мутагенеза позволяет местным анестетикам проникать к рецептору снаружи; следовательно, Иле1760 формирует наружную границу рецептора. Ragsdale et al., 1994.

Такая частото- и потенциалзависимость действия местного анестетика объясняется следующими моментами:

• ионизированные молекулы этих веществ достигают рецептора внутри быстрого натриевого канала только тогда, когда этот канал пребывает в открытом состоянии,
• местные анестетики прочнее связываются с рецепторами при инактивированном состоянии натриевого канала и стабилизируют его в этом состоянии (Courtney and Strichartz, 1987; Butterworth and Strichartz, 1990).

Эти свойства местных анестетиков зависят от их рКа липофильности и размера молекулы. Так, частотозависимость действия местного анестетика определяется скоростью его диссоциации из комплекса с рецептором, а эта скорость тем выше, чем мельче и гидрофобнее молекула. Дело в том, что быстро диссоциирующие препараты активнее при высокой частоте раздражения нерва, поскольку только при такой частоте связывание с рецептором во время потенциала действия преобладает над диссоциацией в состоянии покоя. Частотозависимость блокады ионных каналов особенно важна для антиаритмических средств (гл. 35).

Зависимость чувствительности к местным анестетикам от типа нервного волокна

Несмотря на значительные индивидуальные особенности, в большинстве случаев после введения местного анестетика сначала исчезает болевая чувствительность, затем температурная, тактильная, проприоцептивная и, в последнюю очередь, развивается парез (табл. 15.1). Классические эксперименты на целых нервных стволах показали, что волна А5 составного потенциала действия, отражающая проведение возбуждения по медленным тонким миелиновым волокнам, уменьшается раньше и при меньших концентрациях кокаина, чем волна Аа, отражающая проведение по быстрым толстым волокнам (Gasser and Erlanger, 1929). В целом вегетативные волокна, тонкие безмиелиновые волокна группы С (болевая чувствительность) и тонкие миелиновые волокна группы А5 (болевая и температурная чувствительность) блокируются местными анестетиками раньше, чем толстые миелиновые волокна групп Ау, Ар и Аа (тактильная и проприоцептивная чувствительность и управление скелетными мышцами) (Raymond and Gis-sen, 1987). Различная скорость блокирования нервных волокон, отвечающих за проведение разных видов чувствительности, имеет большое практическое значение.

Точная причина различной чувствительности нервных волокон к местным анестетикам не известна. На сегодняшний день есть несколько предположений. Согласно классической гипотезе, основанной на экспериментах с целыми нервными стволами, чувствительность нервных волокон к местным анестетикам уменьшается с увеличением их толщины. В результате тонкие волокна, проводящие боль, характеризуются высокой чувствительностью к анестетикам, а толстые волокна, обеспечивающие движение, — низкой (Gasser and Erlanger, 1929). Однако при электрофизиологических исследованиях одиночных нервных волокон, выделенных из нервных стволов, установить зависимость чувствительности к местному анестетику от толщины волокна не удается (Franz and Perry, 1974; Fink and Cairns, 1984; Huang et al., 1997). Таким образом, толщина нервного волокна сама по себе вряд ли определяет его чувствительность к местным анестетикам. Однако с увеличением толщины нервного волокна увеличивается и расстояние между перехватами Ранвье. Поскольку для того, чтобы подавить проведение возбуждения по нерву, необходимо блокировать определенное количество перехватов Ранвье, тонкие волокна, где перехваты Ранвье располагаются ближе друг к другу, более чувствительны к местным анестетикам (Franz and Perry, 1974). Еще одной причиной могут быть различия в тканевых барьерах и особенности расположения в нервном стволе тонких волокон групп С и А8.

Роль pH

В неионизированном виде (то есть в виде сводобных аминов) местные анестетики плохо растворимы. В связи с этим они обычно выпускаются в виде водорастворимых солей, в основном гидрохлоридов. Поскольку местные анестетики — слабые основания (pK;, обычно составляет 8—9), их гидрохлориды — слабые кислоты. Это повышает стабильность эфиров местных анестетиков и вводимых вместе с ними сосудосуживающих средств. В обычных условиях pH растворов местных анестетиков быстро становится равным pH внеклеточной жидкости.

Через мембрану могут проходить только неионизированные формы местных анестетиков, но с натриевыми каналами они взаимодействуют в виде катионов. Об этом говорят данные опытов на безмиелиновых нервных волокнах млекопитающих (Ritchie and Greengard, 1966).

Оказалось, что проведение возбуждения можно блокировать и восстанавливать изменением pH омывающего нерв раствора соответственно до 7,2 и 9,6. Ведущая роль катионных форм была также продемонстрирована в опытах с добавлением третичных и четвертичных аминов местных анестетиков в раствор, омывающий гигантский аксон кальмара изнутри и снаружи (Narahashi and Frazier, 1971). Впрочем, даже неионизированные формы местных анестетиков обладают некоторой анестезирующей активностью (Butterworth and Strichartz, 1990).

Удлинение действия местных анестетиков с помощью сосудосуживающих средств

Длительность действия местного анестетика прямо пропорциональна времени, в течение которого препарат взаимодействует с нервом. Следовательно, увеличение этого времени удлиняет анестезию. Кокаин сам по себе сужает сосуды, усиливая действие норадреналина (гл. 6 и 10) и тем самым предотвращая собственное всасывание. Местные анестетики часто смешивают с сосудосуживающими средствами, обычно с адреналином; такие средства замедляют всасывание анестетика. При этом, с одной стороны, действие анестетика ограничивается местом введения, с другой — весь всасывающийся препарат успевает элиминироваться, и в результате уменьшаются системные побочные эффекты. В то же время адреналин расширяет сосуды скелетных мышц, стимулируя β2-адренорецепторы, и может усиливать побочные эффекты анестетика, введенного в мышцу.

Некоторые сосудосуживающие средства сами могут оказывать системные побочные эффекты (см. ниже). Кроме того, они замедляют заживление ран, могут вызвать отек или некроз после местной анестезии. Эти побочные эффекты отчасти обусловлены тем, что адренергические средства увеличивают потребление кислорода тканями, что в сочетании с сужением сосудов вызывает гипоксию и повреждение тканей. Введение местных анестетиков в сочетании с сосудосуживающими средствами в участки с недостаточным коллатеральным кровотоком чревато необратимым гипоксическим повреждением, некрозом и гангреной и потому противопоказано.

Побочные эффекты

Местные анестетики не только блокируют проведение по нервам, но и действуют на все возбудимые органы и ткани: ЦНС, вегетативные ганглии, нервно-мышечные синапсы и мышцы (Covino, 1987; Garfield and Gugino, 1987; Gintant and Hoffman, 1987). Опасность такого воздействия прямо пропорциональна количеству местного анестетика, попавшего в кровь.

ЦНС. Местные анестетики оказывают возбуждающее действие на ЦНС, вызывая беспокойство, тремор, а иногда и клонические судороги. В целом, чем активнее препарат, тем выше риск судорог. Таким образом, вероятность центральных побочных эффектов определяется свойствами самого анестетика и его концентрацией в крови. Вслед за возбуждением наступает угнетение ЦНС. Причиной смерти обычно становится остановка дыхания.

Как возбуждение, так и последующее угнетение ЦНС под действием местных анестетиков объясняется торможением нейронов; при этом возбуждение возникает в результате избирательного торможения тормозных нейронов. Быстрое в/в введение местного анестетика может привести к смерти без предшествующего возбуждения ЦНС или после лишь кратковременного возбуждения. Это обусловлено одновременным угнетением все* нейронов при высокой концентрации препарата. Лечение на поздней стадии отравления местными анестетиками заключается в обеспечении проходимости дыхательных путей и ИВЛ. На ранней стадии для предотвращения и устранения судорог в/в вводят бензодиазепины или быстродействующие барбитураты (гл. 17).

Хотя самый частый из центральных побочных эффектов местных анестетиков — сонливость, лидокаин может вызвать дисфорию или эйфорию, а также подергивания мышц. Более того, лидокаин и прокаин могут привести к потере сознания, которой предшествует лишь сонливость (Covino, 1987). Настроение и поведение может меняться под действием любого местного анестетика, но в особенности кокаина. Эти свойства кокаина, а также его способность вызывать зависимость обсуждаются в гл. 24.

Сердечно-сосудистая система. Попадая в кровоток, местные анестетики могут оказывать побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему (Covino, 1987). Прежде всего они действуют на миокард, снижая его возбудимость, проводимость и сократимость. Кроме того, большинство местных анестетиков расширяют артериолы. Побочное действие на сердечно-сосудистую систему обычно наблюдается лишь при высокой концентрации анестетика в крови и сочетается с побочным действием на ЦНС. Изредка шок и летальный исход возможны и при меньшей концентрации анестетика, что можно объяснить действием на ведущий водитель ритма сердца или внезапной фибрилляцией желудочков. Впрочем, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков — относительно редкие побочные эффекты местных анестетиков, за исключением бупивакаина. Действие лидокаина и прокаинамида, которые применяются в качестве антиаритмических препаратов, обсуждается в гл. 35. Необходимо отметить, что побочные эффекты местных анестетиков на сердечно-сосудистую систему могут возникать вследствие случайного внутрисосудистого введения препарата, особенно вместе с адреналином.

Гладкомышечные органы. Местные анестетики уменьшают сокращения интактного кишечника и изолированных полосок кишки (Zipf and Dittmann, 1971). Кроме того, они вызывают расслабление гладких мышц сосудов и бронхов, хотя в низких концентрациях могут сначала вызвать их сокращение (Covino, 1987). Спинномозговая или эпидуральная анестезия, а также введение местного анестетика в брюшную полость приводит к угнетению симпатической нервной системы, что сопровождается повышением тонуса органов ЖКТ (см. ниже). Местные анестетики увеличивают тонус покоя и уменьшают сократимость изолированных полосок миометрия. Однако сократимость матки при регионарной анестезии во время родов снижается редко.

Нервно-мышечные и вегетативные межнейронные синапсы. Местные анестетики нарушают нервно-мышечную передачу. Например, прокайн подавляет сокращение скелетной мышцы в ответ на максимальное ритмическое раздражение двигательного нерва и на введение ацетилхолина; введенный в той же концентрации прокаин не препятствует сокращению мышцы в ответ на ее прямое электрическое раздражение. В высоких концентрациях местные анестетики нарушают передачу возбуждения в вегетативных ганглиях вследствие блокады ионных каналов, сопряженных с N-холинорецепторами (Neher and Stein-bach, 1978; Chamet et al., 1990).

Аллергические реакции

Такие реакции на местные анестетики редки. Они могут проявляться аллергическим дерматитом или приступом бронхиальной астмы (Covino, 1987). Аллергические реакции необходимо отличать от побочных эффектов местных анестетиков и вводимых вместе с ними сосудосуживающих средств. Аллергические реакции возникают почти исключительно при использовании препаратов из группы эфиров. Среди анестетиков этой группы возможны перекрестные аллергические реакции: например, при аллергии к прокаину возможна и аллергия к тетракаину, поскольку в процессе их обмена образуются одинаковые метаболиты. Средства из группы амидов сами по себе почти не вызывают аллергические реакции, однако их растворы могут содержать консерванты (например, метилпарабен), к которым возможна аллергия (Covino, 1987). Растворы местных анестетиков с сосудосуживающими средствами также могут вызывать аллергию, поскольку содержат сульфит.

Метаболизм

Большое практическое значение имеет метаболизм местных анестетиков, поскольку их токсичность определяется главным образом равновесием между их всасыванием и элиминацией. Выше уже отмечалось, что всасывание анестетика можно уменьшить, добавляя в раствор сосудосуживающее средство. Скорость метаболизма местных анестетиков существенно различается и во многом определяет безопасность их применения. Поскольку токсичность зависит от концентрации свободного препарата в крови, связывание его с белками плазмы и тканей уменьшает токсичность. Так, при в/в регионарной анестезии конечности около половины введенного анестетика остается связанным с белками тканей через 30 мин после снятия жгута. Легкие также могут связывать большое количество анестетика (Arthur, 1987).

Местные анестетики из группы эфиров (например, тетракаин) инактивируются путем гидролиза эстеразами плазмы, возможно псевдохолинэстеразой. Печень также участвует в гидролизе местных анестетиков. Поскольку в СМЖ эстераз почти нет, при интратекальном введении анестезия сохраняется до тех пор, пока препарат не всосется в кровь.

Местные анестетики из группы амидов метаболизируются в основном микросомальными ферментами печени путем N-деалкилирования и последующего гидролиза (Arthur, 1987). Исключение составляет прилокаин: он сначала гидролизуется, в результате чего образуется ортотолуидин, способный вызвать метгемоглобинемию. Местные анестетики из группы амидов с осторожностью применяют при тяжелых заболеваниях печени. Эти препараты активно (на 55—95%) связываются с белками плазмы, преимущественно с кислым а,-гликопротеидом. Уровень этого белка повышается при онкологических заболеваниях, хирургических вмешательствах, травмах, инфаркте миокарда, курении, уремии и уменьшается, например, при приеме пероральных контрацептивов. В зависимости от концентрации белков плазмы меняется количество местного анестетика, поступающего в печень, и, следовательно, его токсичность. Кроме того, связывание местных анестетиков с белками плазмы меняется с возрастом. У новорожденных относительно мало белков, с которыми связываются эти препараты, поэтому выше вероятность побочных эффектов. На метаболизм анестетиков влияют не только белки плазмы. Важную роль в распределении местных анестетиков из группы амидов может играть их захват легкими (Arthur, 1987).

Лидокаин

Лидокаин (рис. 15.1) создан в 1948 г. и в настоящее время является самым распространенным местным анестетиком.

Фармакологические свойства. Основные фармакологические свойства лидокаина такие же, как и у других местных анестетиков. По сравнению с прокаином (в равных концентрациях) анестезия под действием лидокаина наступает быстрее, бывает более выраженной и продолжается дольше. В отличие от прокаина, лидокаин представляет собой аминоэтиламид и является типичным представителем местных анестетиков из группы амидов. Лидокаин — препарат выбора при аллергии к местным анестетикам из группы эфиров.

Фармакокинетика. Лидокаин быстро всасывается из ЖКТ, дыхательных путей, а также при парентеральном введении. Он эффективен и без сосудосуживающих средств, однако адреналин уменьшает всасывание лидокаина, тем самым уменьшая побочные эффекты и увеличивая продолжительность действия препарата. Помимо инъекционных форм лидокаина существует система для введения лидокаина и адреналина методом электрофореза, применяемая в основном в дерматологии. Глубина анестезии при электрофорезе достигает 10 мм. Лидокаин деалкилируется в печени под действием микросомальных ферментов с образованием глицил(н)ксилидида и моноэтилглицил(н)ксилидида, которые далее превращаются в моноэтилглицин и ксилидид. Как глицил(н)ксилидид, так и моноэтилглицил(н)ксилидид обладают местноанестезирующим действием. У человека 75% ксилидида выделяется с мочой в виде 4-гидрокси-2,6-ди-метиланилина (Arthur, 1987).

Побочные эффекты. В высоких дозах лидокаин может вызвать сонливость, шум в ушах, нарушения вкуса, головокружение и подергивания мышц. По мере увеличения дозы развиваются эпилептические припадки, кома и угнетение дыхания. Клинически значимые сердечно-сосудистые нарушения возникают при такой сывороточной концентрации лидокаина, при которой имеются значительные расстройства ЦНС. Некоторые побочные эффекты обусловлены действием метаболитов лидокаина глицил(н)ксилидида и моноэтилглицил(н)ксилидида.

Применение. Лидокаин может использоваться во всех случаях, когда требуется местная анестезия средней продолжительности. Кроме того, он применяется в качестве антиаритмического средства (гл. 35).

Бупивакаин

Фармакологические свойства. Бупивакаин, внедренный в практику в 1963 г., представляет собой широко распространенный местный анестетик из группы амидов. От лидокаина он отличается лишь строением аминосодержащей группы, которая у бупивакаина представлена бутилпиперидином (рис. 15.1). Бупивакаин — сильный анестетик длительного действия. Большая продолжительность действия в сочетании с преимущественным воздействием на чувствительные, а не двигательные волокна делают его препаратом выбора для анестезии во время родов и в послеоперационном периоде. Вводя бупивакаин путем постоянной инфузии через катетер, можно обеспечить обезболивание на несколько суток.

Побочные эффекты. Бупивакаин (и этидокаин, см. ниже) обладает большей кардиотоксичностью, чем лидокаин. Кардиотоксическое действие проявляется тяжелыми желудочковыми аритмиями и угнетением сократимости миокарда после случайного внутрисосудистого введения больших доз бупивакаина. Высокую кардиотоксичность бупивакаина можно объяснить несколькими обстоятельствами. Как лидокаин, так и бупивакаин быстро связываются с натриевыми каналами кардиомиоцитов во время фазы деполяризации потенциала действия, однако бупивакаин значительно медленнее отсоединяется от этих каналов после реполяризации. Вследствие этого многие натриевые каналы (при нормальной ЧСС) остаются связанными с бупивакаином к началу очередного потенциала действия (Clarkson and Hondeghem, 1985); в результате блокируется все больше натриевых каналов, а кардиотоксическое действие оказывается большим, чем можно предположить, исходя из местноанестезирующей активности бупивакаина. Кроме того, кардиотоксическое действие бупивакаина может быть обусловлено влиянием на ЦНС, поскольку в эксперименте введение небольшого количества этого препарата в ствол мозга способно вызвать угрожающую жизни желудочковую аритмию (Thomas et al., 1986). Нарушения, вызванные кардиотоксическим действием бупивакаина, очень плохо поддаются лечению. Тяжесть их возрастает при ацидозе, гиперкапнии и гипоксии.

Другие синтетические местные анестетики

Количество синтетических местных анестетиков так велико, что описывать их все не имеет смысла. Некоторые из них имеют слишком много побочных эффектов и применяются только для поверхностной анестезии глаз (гл. 66), слизистых или кожи (гл. 65). Другие используют для инфильтрационной, проводниковой, а иногда и поверхностной анестезии. Ниже приведены основные группы местных анестетиков; препараты перечислены в алфавитном порядке.

Средства для инъекционного введения

Мепивакаин. Это препарат средней продолжительности действия из группы амидов (рис. 15.1). Он был внедрен в практику в 1957 г. По фармакологическим свойствам мепивакаин напоминает лидокаин, однако оказывает более сильное токсическое действие у новорожденных и потому не используется в акушерстве. Это действие объясняется скорее задержкой этого препарата в крови в ионизированной форме (pH крови новорожденного сравнительно низкий, а мепивакаин представляет собой слабое основание), чем более медленным его метаболизмом у новорожденного. У взрослых терапевтический диапазон мепи-вакаина, видимо, несколько шире, чем лидокаина. Мепивакаин начинает действовать так же быстро, как лидокаин, но в отсутствие сосудосуживающих средств действует несколько дольше (примерно на 20%). Мепивакаин не подходит для поверхностной анестезии.

Прилокаин. Это местный анестетик средней продолжительности действия из группы амидов (рис. 15.1), по фармакологическим свойствам сходный с лидокаином. Основное отличие при-локаина в том, что он почти не обладает сосудорасширяющими свойствами и потому может использоваться без сосудосуживающих средств. Кроме того, он имеет больший объем распределения и, вследствие этого, обладает меньшим нейротоксиче-ским действием. Это позволяет использовать его при в/в регионарной анестезии. Прилокаин — единственный местный анестетик, способный вызывать метгемоглобинемию. Это объясняется расщеплением в процессе метаболизма ароматического кольца до ортотолуилина. Метгемоглобинемия носит дозозависимый характер и обычно возникает при дозе выше 8 мг/кг. У здоровых лиц метгемоглобинемия, как правило, не опасна. Лечение состоит во введении метиленового синего, 1—2 мг/кг в/в. Метгемоглобинемия ограничивает использование прилокаина в акушерстве, так как затрудняет оценку состояния новорожденного. Кроме того, у новорожденных риск метгемоглобинемии выше из-за большей чувствительности фетального гемоглобина к окислителям и незрелости ферментов, участвующих в восстановлении метгемоглобина в гемоглобин.

Прокаин. Этот препарат из группы эфиров (рис. 15.1) появился в 1905 г. и стал первым синтетическим местным анестетиком. В прошлом он применялся чрезвычайно широко, но в настоящее время используется только для инфильтрационной анестезии и, иногда, для блокады нервов в диагностических целях. Это объясняется малой активностью, медленным началом и короткой продолжительностью действия прокаина. Он редко вызывает побочные эффекты. Прокаин гидролизуется с образованием парааминобензойной кислоты, снижающей активность сульфаниламидов. В связи с этим больным, принимающим эти средства, прокаин в высоких дозах противопоказан.

Ропивакаин. Кардиотоксичность бупивакаина способствовала поискам менее токсичного местного анестетика длительного действия. В результате был разработан новый препарат из группы амидов — ропивакаин (рис. 15.1). Он представляет собой чистый S-изомер 1-пропил-1,6’-пипеколоксилидида. S-изомер был выбран потому, что, как и у большинства местных анестетиков с хиральным центром, он менее токсичен, чем R-изомер (McClure, 1996). Полагают, что это объясняется более медленным всасыванием и, следовательно, меньшей сывороточной концентрацией препарата. Ропивакаин несколько слабее бупивакаина. В экспериментах на животных ропивакаин обладал меньшим кардиотоксическим действием по сравнению с бупи-вакаином. По данным клинических испытаний, ропивакаин подходит и для эпидуральной, и для проводниковой и инфильтрационной анестезии. Продолжительность действия его такая же, как у бупивакаина. Интересно, что ропивакаин еще меньше, чем бупивакаин, влияет на двигательные волокна. Тетракаин. Это препарат длительного действия из группы эфиров (рис. 15.1). Он был внедрен в практику в 1932 г. Посравнению с прокаином он значительно активнее и действует дольше. Тетракаин метаболизируется медленнее, чем другие представители группы эфиров, и потому имеет больше побочных эффектов. В настоящее время он широко используется для спинномозговой анестезии, когда необходим местный анесте-тикдлительного действия. Кроме того, тетракаин входит в состав некоторых препаратов для поверхностной анестезии. С появлением бупивакаина тетракаин стал реже применяться для проводниковой блокады из-за необходимости введения более высоких доз, медленного наступления эффекта и большей токсичности.

Хлоропрокаин. Это местный анестетик из группы эфиров, представляющий собой хлорированное производное прокаина (рис. 15.1). Он был внедрен в практику в 1952 г. Его основные преимущества: быстрое начало и короткая продолжительность действия, а также малое число побочных эффектов из-за быстрого метаболизма (Т1/2, около 25 с). Применять хлоропрокаин стали значительно осторожнее после того, как появились сообщения о продолжительных чувствительных и двигательных нарушениях при эпидуральном или субарахноидальном введении больших доз препарата. Такие побочные эффекты, по-видимому, объясняются низким pH и использованием метабисульфита натрия в качестве консерванта в выпускаемых ранее препаратах. Современные препараты хлоропрокаина, содержащие в качестве консерванта кальциевую соль ЭДТА, не обладают нейротоксическим действием, однако их все же не рекомендуют вводить интратекально. Сообщалось также, что после эпидуральной анестезии чаще, чем ожидалось, наблюдалась боль в спине (Stevens et al., 1993). Последняя может бытьь обусловлена длительным напряжением глубоких мышц спины вследствие связывания Са2+ с ЭДТА. Частота боли в спине прямо пропорциональна объему лекарственного средства, используемому для инфильтрации кожи во время анестезии.

Этидокаин. Это анестетикдлительного действия из группы амидов (рис. 15.1). Он был внедрен в практику в 1972 г. Этидокаин начинает действовать быстрее, чем бупивакаин, и примерно так же быстро, как л идо каин. При этом продолжительность действия этидокаина такая же, как у бупивакаина. В отличие от бупивакаина, этидокаин преимущественно блокирует проведение нервных импульсов по двигательным волокнам. В связи с этим он применяется при хирургических вмешательствах, требующих выраженного расслабления мышц, и не используется для анестезии во время родов и в послеоперационном периоде. Этидокаин обладает такой же кардиотоксичностью, как и бупивакаин (см. выше).

Средства для поверхностной анестезии кожи и слизистых

Некоторые анестетики обладают выраженным раздражающим действием или недостаточно эффективны для анестезии глаз, но могут использоваться для поверхностной анестезии кожи и слизистых. Они применяются, например, в качестве симптоматических средств при анальном зуде, зуде в области половых органов, остром или хроническом дерматите, в том числе вызванном ядоносным сумахом. Имеются комбинированные препараты, содержащие помимо местного анестетика глюкокортикоид или Нрблокатор.

Цинхокаин — производное хинолиновой кислоты. Из-за высокой токсичности применение его в качестве инъекционного анестетика в США запрещено, однако в других странах он по-прежнему широко используется для спинномозговой анестезии. Крем и мазь, содержащие цинхокаин, применяются для поверхностной анестезии кожи.

Диклонин характеризуется быстрым началом действия. По продолжительности действия он сходен с прокаином. Диклонин хорошо всасывается через кожу и слизистые. Он применяется в виде 0,5 и 1% растворов для поверхностной анестезии во время эндоскопии, при стоматите после лучевой и химиотерапии, а также для обезболивания промежности.

Прамокаин применяется для поверхностной анестезии. По структуре он отличается от других местных анестетиков (рис. 15.1), что позволяет снизить риск перекрестных аллергических реакций при непереносимости других препаратов. Прамокаин обладает удовлетворительным анестезирующим действием и хорошо переносится при нанесении на кожу и слизистые, однако он не применяется для анестезии глаз или слизистой носа из-за выраженного раздражающего действия. Наиболее распространены препараты на основе 1% раствора прамокаина.

Малорастворимые местные анестетики

Некоторые местные анестетики малорастворимы, медленно всасываются и, следовательно, имеют мало побочных эффектов. Такие препараты можно непосредственно наносить на раны и изъязвленные поверхности; они долго остаются в месте введения и обеспечивают продолжительную анестезию. Эти анестетики представляют собой эфиры парааминобензойной кислоты, но, в отличие от описанных выше препаратов, лишены аминогруппы. Наиболее распространенный представитель малорастворимых анестетиков — бензокаин. Он отличается от прокаина лишь отсутствием диэтиламиногруппы (рис. 15.1). Бензокаин входит в состав многочисленных препаратов для поверхностной анестезии. Есть сообщения о том, что бензокаин, как и прилокаин, может вызвать метгемоглобинемию, поэтому следует избегать его передозировки.

Офтальмологические средства

Местные анестетики можно использовать для обезболивани; роговицы и конъюнктивы, но большинство описанных вышпрепаратов обладают для этого слишком выраженным раздражающим действием. Первый анестетик, который стали применять в офтальмологии, — кокаин — имел серьезные недостатки: он вызывал мидриаз и слущивание эпителия роговицы. В связи с этим его перестали использовать. В настоящее время чаще всего в офтальмологии применяют проксиметакаин и тетракаин (рис. 15.1). Проксиметакаин не только обладает лишь слабым раздражающим действием, но и почти не вызывает перекрестных аллергических реакций с другими местными анестетиками из группы эфиров. В связи с этим его можно использовать при аллергии к таким препаратам.

Для обезболивания сначала закапывают в глаз одну каплю местного анестетика. Если анестезия недостаточна, закапывание повторяют до тех пор, пока не будет достигнуто нужное обезболивание. Продолжительность анестезии определяется главным образом кровоснабжением тканей. При здоровой роговице анестезия продолжается дольше, чем при воспаленной; в последнем случае необходимо своевременно повторять закапывание анестетика. Длительная анестезия замедляет заживление роговицы, способствует ее изъязвлению и слущиванию эпителия, а также увеличивает риск случайного повреждения глаза. В связи с этим местные анестетики можно закапывать в глаза лишь под контролем врача. Пути введения, фармакокинетика и побочные эффекты препаратов, используемых в офтальмологии, обсуждаются в гл. 66.

Тетродотоксин и сакситоксин

Это наиболее сильные из известных ядов: их минимальная летальная доза для мышей составляет 8 мкг/кг. Оба они могут вызвать смертельное отравление у человека. Тетродотоксин содержится в половых железах и других внутренних органах некоторых рыб отряда Tetraodontiformes (к которому принадлежит обитающая у берегов Японии рыба фугу, или иглобрюх), а также в коже некоторых тритонов семейства саламандровых и лягушек рода ателопов, обитающих в Коста-Рике. Сакситоксин и, возможно, некоторые подобные ему яды вырабатываются динофлагеллятами Gonyaulax catanella и Gonya-ulax tamarensis и накапливаются в тканях моллюсков и ракообразных, питающихся этими водорослями. При оптимальном освещении и температуре водоросли Gonyaulax могут размножаться так быстро, что окрашивают воду в красный цвет. Это явление называют красным приливом. В такие периоды моллюски, питающиеся этими водорослями, становятся крайне ядовитыми для человека, в связи с чем возникают вспышки к так называемого паралитического отравления (Као, 1972; Ritc-l\ hie, 1980). Хотя химическая структура тетродотоксина и сакси-токсина различна, механизм действия этих ядов сходен (Ritchie, 1980): в наномолярных концентрациях они блокируют быстрые натриевые каналы в области наружных устьев. В результате полностью подавляется возникновение потенциала действия. Рецепторы тетродотоксина и сакситоксина образованы аминокислотными остатками сегмента SS2 а-субъединицы быстрого натриевого канала (рис. 15.2) во всех четырех доменах (Terlau et al., 1991; Catterall, 2000). He все быстрые натриевые каналы одинаково чувствительны ктетродотоксину: так, к нему устойчивы быстрые натриевые каналы кардиомиоцитов и денервированных скелетных мышц. Смерть при отравлении тетродотоксином и сакситоксином наступает из-за паралича дыхательных мышц, поэтому лечение должно включать ИВЛ. Артериальная гипотония, характерная для отравления тетродотоксином, обусловлена блокадой проведения по сосудодвигательным нервам, а также расслаблением гладких мышц сосудов (Као, 1972). Лечение помимо ИВЛ включает промывание желудка и мероприятия по поддержанию кровообращения. Если при паралитическом отравлении смерть не наступает в первые сутки, то прогноз можно считать благоприятным (Ogura, 1971; Schantz, 1971).

Применение местных анестетиков

Местной анестезией называют потерю чувствительности в определенном участке тела без выключения сознания или нарушения центральной регуляции жизненно важных функций. Местная анестезия обладает двумя важными преимуществами. Во-первых, она позволяет избежать неминуемых при общей анестезии физиологических сдвигов. Во-вторых, во время местной анестезии можно контролировать реакции на боль и стресс. Как уже отмечалось, местные анестетики могут вызывать выраженные побочные эффекты; для того чтобы свести их к минимуму, необходимо правильно выбирать препарат и режим его введения. Максимальная сывороточная концентрация местного анестетика у взрослых мало зависит от его дозы, однако на нее существенно влияет область введения. Так, наибольшая сывороточная концентрация наблюдается при внутриплевральной анестезии и при блокаде межреберных нервов, а наименьшая — при инфильтрации подкожной клетчатки. В связи с этим максимальные рекомендуемые дозы местных анестетиков служат лишь для приблизительной ориентировки.

Ниже обсуждаются фармакологические и физиологические эффекты местных анестетиков в зависимости от способа их введения. Более полные сведения о применении местных анестетиков приведены в руководствах по анестезиологии (например, Cousins and Bridenbaugh, 1998).

Поверхностная анестезия

Для анестезии слизистых носа, рта, глотки, трахеи, бронхов, пищевода и мочевых путей используют водные растворы солей различных местных анестетиков или суспензии плохо растворимых анестетиков. Препараты наносят непосредственно на слизистые. Чаще всего применяют тетракаин (2%), лидокаин (2—10%) и кокаин (1—4%). Кокаин используют только для анестезии слизистой носа, носоглотки, рта, глотки и уха. В отличие от других местных анестетиков, он не только обезболивает, но и вызывает сужение сосудов. Кокаин уменьшает набухание слизистых, тем самым предотвращая кровотечение и улучшая обзор во время хирургического вмешательства. К другим местным анестетикам добавляют сосудосуживающие средства в низкой концентрации, например фенилэфрин (0,005%). Адреналин плохо проникает через слизистые и потому при нанесении на них не сужает сосуды и не удлиняет действие местных анестетиков. Максимальная доза анестетика при поверхностной анестезии у здорового взрослого весом 70 кг — 300 мг лидокаина, 150 мг кокаина или 50 мг тетракаина.

Максимальный эффект при поверхностной анестезии кокаином или лидокаином достигается через 2—5 мин, тетракаином — через 3—8 мин. Анестезия продолжается 30—45 мин при использовании кокаина или лидокаина и 30—60 мин при использовании тетракаина. Обезболивание не распространяется глубже слизистой. Поверхностная анестезия не уменьшает также суставную боль или боль при воспалении или повреждении подкожных тканей.

При нанесении на слизистые или поврежденную кожу местные анестетики быстро всасываются в кровь, поэтому при поверхностной анестезии всегда есть риск побочных реакций. Выраженные побочные эффекты могут возникать и при использовании местных анестетиков у новорожденных при опрелости. Особенно быстро всасываются анестетики со слизистых трахеи и бронхов. Концентрация препарата в крови после поверхностной анестезии дыхательных путей почти такая же, как при в/в введении. Поверхностная анестезия кожи и роговицы была описана выше.

Комбинированный препарат на основе лидокаина (2,5%) и прилокаина (2,5%) (лидокаин/прилокаин) позволяет объединить преимущества поверхностной и инфильтрационной анестезии. Действие этого препарата основано на том, что смесь лидокаина и прилокаина имеет меньшую температуру плавления, чем каждый из этих препаратов в отдельности. При комнатной температуре эта смесь похожа на масло и легко проникает через кожу- Лидокаин/прилокаин в виде крема вызывает анестезию тканей на глубине до 5 мм. Его наносят на неповрежденную кожу и закрывают повязкой по крайней мере на час. Этот препарат используют при манипуляциях на коже и поверхностных подкожных тканях (например, при венепункции или взятии кожного лоскута). Лидокаин и прилокаин хорошо всасываются в кровь и могут вызвать системные побочные эффекты. Разработаны инструкции, позволяющие рассчитать максимальное количество крема и площадь смазываемой поверхности. Его нельзя наносить на слизистые и поврежденную кожу.

Инфильтрационная анестезия

Инфильтрационной анестезией называют введение местного анестетика непосредственно в ткани без учета расположения кожных нервов. Глубина инфильтрационной анестезии может быть различной — от обезболивания кожи до анестезии внутренних органов.

Продолжительность инфильтрационной анестезии можно увеличить примерно в 2 раза, добавив к раствору анестетика адреналин (5 мкг/мл). При этом снижается также максимальная сывороточная концентрация местного анестетика. Адреналин не используют при инфильтрационной анестезии участков тела с бедным коллатеральным кровоснабжением, например пальцев, ушей, носа и полового члена, поскольку выраженное сужение сосудов в таких случаях может привести к гангрене. По той же причине адреналин не применяют при введении анестетика внутрикожно. Адреналин при инфильтрационной анестезии попадает в кровь, поэтому он противопоказан в тех случаях, когда нежелательна адренергическая стимуляция.

Чаще всего при инфильтрационной анестезии применяют лидокаин (0,5—1%), прокаин (0,5—1%) и бупивакаин (0,125— 0,25%). Максимальная доза лидокаина у взрослых (без адреналина) составляет 4,5 мг/кг, прокаина — 7 мг/кг, бупивакаина — 2 мг/кг. При введении с адреналином дозу можно увеличить на треть.

Преимущество инфильтрационной анестезии (как и других разновидностей местной анестезии) состоит в том, что выраженное обезболивание достигается без существенного нарушения физиологических функций. Основной недостаток инфильтрационной анестезии — необходимость введения большого количества препарата для обезболивания относительно маленького участка. При малых операциях риск побочных эффектов невелик, но при больших операциях он существенно возрастает. Значительно уменьшить дозу анестетика и увеличить продолжительность анестезии можно путем блокады нервов, иннервирующих операционное поле. Заблокировать нервы можно подкожно, на уровне основного ствола или спинномозговых корешков.

Инфильтрационно-проводниковая анестезия (блокада обширных полей)

Инфильтрационно-проводниковая анестезия заключается в п/к введении местного анестетика с целью обезболивания участка дистальнее места инъекции. Например, инфильтрация анестетиком подкожной клетчатки проксимальной части внутренней поверхности предплечья вызывает анестезию обширного участка кожи руки, расположенного на 2—3 см дистальнее места введения. Этот способ анестезии применяется также при обезболивании кожи головы, передней брюшной стенки и ног.

Для инфильтрационно-проводниковой анестезии используют те же препараты и в тех же дозах, что и для инфильтрационной анестезии. Преимущество инфильтрационно-проводнико-вой анестезии перед инфильтрационной состоит в том, что обезболивание большего участка достигается введением меньшего количества анестетика. Инфильтрационно-проводниковая анестезия невозможна без хорошего знания топографической анатомии нервов.

Проводниковая анестезия

Введение местного анестетика непосредственно в область нерва или сплетения вызывает более обширную анестезию, чем описанные выше методы. Блокада смешанных нервов и нервных сплетений сопровождается нарушением проведения возбуждения и по двигательным волокнам. В результате наступает расслабление скелетных мышц, что облегчает проведение некоторых хирургических вмешательств. Чувствительные и двигательные нарушения обычно начинаются на несколько сантиметров дистальнее места введения анестетика. Блокада плечевого сплетения используется при хирургических вмешательствах на руке и надплечье. Блокада межреберных нервов применяется для обезболивания и расслабления передней брюшной стенки, блокада шейного сплетения — при операциях на шее. Для вмешательств на ноге дистальнее коленного сустава проводят блокаду седалищного и бедренного нервов. Применяют также блокады отдельных нервов на уровне запястья или лодыжки, срединного или локтевого нервов на уровне локтевого сустава, а также чувствительных черепных нервов.

Выраженность обезболивания при проводниковой анестезии зависит от четырех условий: расстояния между местом инъекции и нервом, концентрации и объема анестетика, степени его ионизации и времени с момента введения. Местный анестетик нельзя вводить непосредственно в нерв, поскольку такая инъекция болезненна и может повредить нерв. Вместо этого анестетик вводят как можно ближе к нерву, в который препарат проникает путем диффузии. Скорость последней определяется главным образом концентрацией анестетика, степенью его ионизации (диффузия неионизированных веществ происходит быстрее), гидрофобностью препарата и физическими свойствами тканей, окружающих нерв. Чем выше концентрация анестетика, тем быстрее наступает анестезия. Однако при этом возрастает риск как системных побочных эффектов, так и повреждающего действия препарата на нерв. Местные анестетики с низким рКа действуют быстрее, поскольку у таких препаратов выше неионизированная фракция в нейтральной среде. Например, при pH 7,4 лидокаин на 35% пребывает в неионизирован-ном состоянии; его действие начинается через 3 мин. Бупивакаин же при таком pH находится в неионизированном состоянии лишь на 5—10% и начинает действовать через 15 мин. Высокая гидрофобность теоретически должна ускорять наступление эффекта за счет более быстрого проникновения препарата в нервную ткань. Однако одновременно увеличивается и связывание препарата с липидами тканей; более того, чем гидрофобнее местный анестетик, тем он активнее и, следовательно, токсичнее. В связи с этим такие препараты используют в низких концентрациях, что уменьшает их диффузию. Физические свойства тканей также влияют на скорость развития анестезии. Так, нервные сплетения содержат значительно больше соединительной ткани, чем отдельные нервы, что замедляет проникновение препарата к нервным волокнам, а порой даже препятствует развитию анестезии.

Продолжительность проводниковой анестезии зависит от физических свойств местного анестетика и использования сосудосуживающих средств. Среди физических свойств особенно важны жирорастворимость и способность связываться с белками. В целом по д лительности действия на смешанные нервы местные анестетики можно разделить на три группы: препараты короткого действия (20—45 мин), например прокаин; препараты средней продолжительности действия (60— 120 мин), например лидокаин и мепивакаин; препараты длительного действия (400—450 мин), например бупивакаин, этидокаин, ропивакаин и тетракаин. Эффект препаратов средней продолжительности действия, таких, как лидокаин, можно удлинить, добавив адреналин (5 мкг/мл). Адреналин особенно заметно увеличивает продолжительность действия анестетиков, обладающих сосудорасширяющими свойствами, в частности лидокаина.

Степень выключения нервных волокон разных типов при проводниковой анестезии зависит от концентрации препарата, диаметра волокна, межперехватного расстояния и частоты им-пульсации (см. выше). Не менее важны и анатомические особенности смешанных нервов. Последние состоят из отдельных нервных волокон, окруженных эпиневрием. Сосуды, снабжающие нерв, обычно располагаются в центре. Введенный в область нерва местный анестетик распространяется от периферии нерва к его центру по градиенту концентрации (DeJong, 1994; Winnie et al., 1977). Следовательно, наружные волокна блокируются в первую очередь. Эти волокна, как правило, иннервируют более проксимально расположенные анатомические образования и часто бывают двигательными. Если объем и концентрация местного анестетика достаточны, то он проникает глубоко в нерв, блокируя даже центрально расположенные волокна. В меньшей дозе он будет выключать лишь поверхностные волокна, а также тонкие и наиболее чувствительные к анестетику центрально расположенные волокна. Поскольку сосуд в смешанном нерве находится в центре, анестетик в первую очередь выводится из центрально расположенных волокон; в результате проведение по ним будет восстанавливаться быстрее, чем по наружным волокнам.

Выбор местного анестетика, его количество и концентрация зависят от того, какой нерв и какие волокна необходимо заблокировать, а также от длительности анестезии, телосложения больного и сопутствующих заболеваний. Для анестезии продолжительностью 2—4 ч можно использовать лидокаин (1—1,5% раствор) в количествах, рекомендованных выше (см. «Инфильтрационная анестезия»). Почти столько же продолжается анестезия под действием мепивакаина (до 7 мг/кг 1 —2% раствора). Для более длительной анестезии применяют бупивакаин (2—3 мг/кг 0,25—0,375% раствора). Добавление адреналина (5 мкг/мл) удлиняет анестезию и снижает сывороточную концентрацию анестетиков средней продолжительности действия.

Чем выше максимальная сывороточная концентрация препарата, тем больше вероятность побочных реакций. Эта концентрация, в свою очередь, зависит от дозы препарата, его физических свойств и сопутствующего введения адреналина. Кроме того, имеет значение интенсивность кровообращения в месте инъекции и площадь введения местного анестетика. Например, максимальная сывороточная концентрация лидокаина после межреберной проводниковой анестезии с применением 400 мг лидокаина без адреналина составляет в среднем 7 мкг/мл, тогда как при анестезии тем же количеством лидокаина плечевого сплетения — 3 мкг/мл (Covino and Vassallo, 1976). Таким образом, чтобы уменьшить риск побочных эффектов, корректируют дозу лекарственного средства с учетом области проводниковой анестезии. Добавление адреналина снижает максимальную сывороточную концентрацию местного анестетика на 20—30%. Блокада нескольких нервов (например, при межреберной проводниковой анестезии) или введение анестетика в хорошо кровоснабжаемую область требует снижения дозы препарата в связи с увеличением зоны или скорости всасывания.

Внутривенная регионарная анестезия

При в/в регионарной анестезии (анестезии Бира) анестетик поступает к нервным стволам и окончаниям по кровеносным сосудам. Перед введением препарата конечность обескровливают путем тугого бинтования резиновым бинтом; затем проксимальнее него накладывают манжету и создают в ней давление на 50—100 мм рт. ст. выше систолического АД. Далее бинт удаляют и через заранее установленный в вену катетер вводят анестетик. Обычно анестезия конечности наступает через 5— 10 мин. Из-за боли и риска ишемического повреждения манжету нельзя оставлять более чем на 2 ч. В то же время ее не следует снимать и раньше чем через 15—30 мин, иначе местный анестетик может в большом количестве попасть в системный кровоток. Вводят лидокаин в дозе 40—50 мл (детям — 0,5 мл/кг) 0,5% раствора без адреналина; у взрослых доза лидокаина не должна превышать 4 мг/кг. Некоторые предпочитают прилокаин (0,5% раствор) поскольку у него шире терапевтический диапазон. К достоинствам в/в регионарной анестезии относится ее простота. Недостатки же ее следующие: I) она применима лишь для обезболивания конечностей, 2) чувствительность (а следовательно, и боль) быстро возвращается после снятия манжеты, 3) в случае преждевременного снятия манжеты или при недостаточном давлении в ней в системный кровоток поступает большое количество местного анестетика (так, 50 мл 0,5% раствора лидокаина содержат 250 мг лидокаина). В связи с последним обстоятельством кардиотоксичные анестетики бупивакаин и этидокаин для в/в регионарной анестезии не рекомендуются; кроме того, в этих средствах длительного действия нет и необходимости, так как в/в регионарная анестезия применяется лишь для сравнительно коротких вмешательств. В/в регионарную анестезию обычно применяют при операциях на предплечье и кисти, реже — на ступне и дистальных отделах ноги.

Спинномозговая анестезия

Спинномозговая анестезия заключается в эндолюмбальном введении местного анестетика. Впервые она была проведена и описана А. Биром в 1898 г. Поскольку спинномозговая анестезия позволяет обезболить значительный участок тела небольшим количеством анестетика без существенного повышения уровня препарата в крови, она остается одним из самых распространенных способов анестезии. У взрослых в большинстве случаев спинной мозг заканчивается на уровне верхнего края позвонка L2. Ниже проходят поясничные и крестцовые спинномозговые корешки, окруженные мозговыми оболочками и СМЖ. Объем СМЖ в этой области достаточно велик, поэтому риск повреждения корешка при введении анестетика минимален.

Здесь вкратце описаны физиологические последствия спинномозговой анестезии и ее особенности в зависимости от свойств местного анестетика. Подробнее о технике этой процедуры и о физиологических изменениях во время спинномозговой анестезии см., например, в руководствах Greene and Brull (1993) и Cousins and Bridenbaugh (1998).

Физиологические последствия спинномозговой анестезии. Большинство побочных эффектов спинномозговой анестезии обусловлены блокадой симпатических волокон спинномозговых корешков. Безопасность и эффективность спинномозговой анестезии зависят от четкого понимания физиологических последствий этой процедуры. Некоторые из этих последствий могут представлять опасность для больного и нуждаются в коррекции, другие — оказываются полезными и облегчают хирургическое вмешательство. Большинство симпатических волокон покидают спинной мозг между сегментами Th 1 и L2 (рис. 6.1). Хотя местный анестетик вводят ниже, на уровне поясничного отдела позвоночного канала, часть препарата всегда, за исключением случаев с введением минимального количества анестетика, распространяется к вышерасположенным сегментам спинного мозга. На распространение лекарственного средства влияют многие факторы, но прежде всего — положение больного во время спинномозговой анестезии и относительная плотность («баричность») раствора анестетика — отношение плотности раствора местного анестетика к плотности СМЖ (Greene, 1983). Поскольку преганглионарные симпатические волокна по сравнению с соматосенсорными волокнами более чувствительны к местным анестетикам и блокада их наступает при меньшей концентрации препарата, уровень блокады симпатических волокон часто на несколько сегментов превышает уровень анестезии. Последствия блокады симпатических волокон обусловлены, с одной стороны, преобладанием парасимпатического тонуса, с другой — активностью незатронутых симпатических волокон. Чем выше уровень блокады, тем больше преобладает парасимпатический тонус и меньше компенсаторные влияния не-заблокированной части симпатической нервной системы. Поскольку большинство симпатических волокон покидают спинной мозг на уровне Th 1 и ниже, анестезия на шейном уровне несущественно влияет на степень блокады симпатической нервной системы. Последствия этой блокады зависят от возраста больного, его физического состояния и сопутствующих заболеваний. Интересно, что у здоровых детей блокада симпатических волокон при спинномозговой анестезии почти никак не проявляется.

Блокада симпатических волокон больше всего сказывается на функции сердечно-сосудистой системы. Во всех случаях, кроме анестезии на самом низком уровне, отмечается расширение сосудов, преимущественно — вен. В результате кровь скапливается в венах и эффективный ОЦК уменьшается. При низкой спинномозговой анестезии это уменьшение невелико, и здоровый человек легко его переносит. Чем выше уровень анестезии, тем больше крови застаивается в венах и тем больше венозный возврат зависит от силы тяжести. При значительном уменьшении венозного возврата падают сердечный выброс и кровоснабжение органов. Венозный возврат можно несколько увеличить, опустив на 10—15° головной конец операционного стола или приподняв ноги больного. При высокой спинномозговой анестезии блокируются симпатические сердечные нервы, выходящие из спинного мозга на уровне сегментов Thl—Th4. Блокада этих волокон опасна в тех случаях, когда насосная функция сердца сильно зависит от симпатического тонуса (например, при сердечной недостаточности или гиповолемии). Кроме того, при этом страдает компенсаторный механизм, поддерживающий кровоснабжение органов в условиях расширения сосудов. Таким образом, чем выше уровень спинномозговой анестезии, тем больше вероятность сердечно-сосудистых нарушений. Возможна внезапная асистолия, видимо, обусловленная блокадой симпатических волокон при сохранной парасимпатической иннервации синусового узла (Caplan et al., 1988). Обычно косвенным показателем сердечного выброса и кровоснабжения внутренних органов служит АД. Лечение артериальной гипотонии начинают, когда АД снижается на 30% обычного в состоянии покоя. Цель лечения — поддержать кровоснабжение и оксиге-нацию головного мозга и сердца. Дают кислород, проводят ин-фузионную терапию, меняют положение больного, как было описано выше, назначают сосудосуживающие средства. Для профилактики побочных эффектов спинномозговой анестезии перед началом процедуры быстро вводят 500—1000 мл жидкости. Поскольку основной причиной артериальной гипотонии бывает уменьшение венозного возврата и, возможно, снижение ЧСС, назначают препараты, оказывающие сосудосуживающее (преимущественно на вены) и положительное хронотропное действие. Препарат выбора — эфедрин, 5—10 мг в/в. Дополнительно струйно или путем постоянной инфузии вводят а1-адреностимулятор, например фенилэфрин (гл. 10); это позволяет частично компенсировать снижение симпатических влияний.

Действие спинномозговой анестезии на дыхательную систему обусловлено в основном нарушениями управления дыхательными мышцами. В результате пареза межреберных мышц может развиться одышка; возможно также нарушение кашлевого рефлекса с застоем в бронхах мокроты, что особенно нежелательно у больных с бронхитом или эмфиземой легких. Угнетение дыхания при спинномозговой анестезии лишь изредка бывает обусловлено блокадой диафрагмальных нервов или повышением уровня местного анестетика в четвертом желудочке до токсического; гораздо чаще его причиной бывает ишемия продолговатого мозга вследствие артериальной гипотонии.

Блокада симпатических волокон может иметь и благоприятные последствия. Так, симпатические волокна, покидающие спинной мозг на уровне сегментов Th5—L1, тормозят моторику кишечника, поэтому при их блокаде тонус кишечника возрастает, а его размеры уменьшаются. Эти изменения в сочетании с расслаблением мышц передней брюшной стенки облегчают некоторые хирургические вмешательства на кишечнике.

Анестетики, применяемые при спинномозговой анестезии. В настоящее время в США для спинномозговой анестезии чаще всего применяют лидокаин, тетракаин и бупивакаин. Прокаин иногда используют для кратковременной анестезии в диагностических целях. Анестетик выбирают в зависимости от длительности анестезии. В целом, лидокаин используют для кратковременной анестезии, бупивакаин — для анестезии средней продолжительности, тетракаин — для длительной анестезии. Как отмечено выше, большое значение имеют факторы, влияющие на распространение местного анестетика в СМЖ, поскольку они определяют уровень анестезии. Среди них основными считают дозу и, возможно, объем местного анестетика, а также его относительную плотность. Кроме того, уровень анестезии зависит от скорости введения анестетика. Положение больного влияет как на уровень анестезии, так и на скорость распространения анестетика. Уровень анестезии предсказуемым образом зависит от дозы: так, 100 мг лидокаина, 20 мг бупивакаина или 12мгтет-ракаина вызывают анестезию от уровня Th4. Во многих руководствах по анестезиологии приводятся таблицы соотношения дозы местного анестетика и уровня анестезии. Часто к раствору анестетика добавляют адреналин, что увеличивает продолжительность и глубину спинномозговой анестезии. Важно отметить, что влияние адреналина на продолжительность анестезии зависит от способа ее оценки. Первый способ заключается в том, что о продолжительности анестезии судят по времени, за которое уровень анестезии опускается на два дерматома от максимального. При втором способе оценивают длительность анестезии на определенном уровне, чаще на уровне сегмента L1. По данным большинства испытаний, добавление 200 мкг адреналина к раствору тетракаина увеличивает продолжительность анестезии независимо от того, по какой методике она рассчитывается. Однако добавление адреналина к раствору лидокаина или бупивакаина не влияет на продолжительность анестезии при ее определении первым способом, но повышает — при определении вторым способом. В одних случаях важнее бывает продолжительность анестезии, определенная первым способом, а в других — вторым, и это нужно учитывать при добавлении к раствору анестетика адреналина. Механизм такого действия сосудосуживающих средств до конца не известен. Полагают, что они замедляют выведение местного анестетика из СМЖ, снижая кровоснабжение спинного мозга, однако это предположение не доказано. Имеются сведения, что адреналин и другие а-адреностимуляторы подавляют передачу болевой чувствительности в спинном мозге. Исследования на трансгенных мышах позволяют предположить, что основная роль в этом принадлежит а2А-адренорецепторам (Stone et al., 1997). Возможно, действием на эти рецепторы и объясняется действие адреналина.

Плотность препарата и положение больного. Плотность раствора местного анестетика определяет направление распространения препарата в субарахноидальном пространстве: гипербарические растворы обычно перемещаются вниз, гипобарические — вверх. Изобарические растворы остаются вблизи места введения, медленно распространяясь путем диффузии в обоих направлениях. Положение больного во время и после введения анестетика, а также плотность анестетика имеют решающее значение при спинномозговой анестезии во время некоторых хирургических вмешательств. Например, спинномозговую анестезию промежности лучше всего проводить в сидячем положении больного гипербарическим раствором анестетика; больной сохраняет это положение до тех пор, пока уровень анестезии не станет неизменным. Если же надо провести спинномозговую анестезию промежности в положении лежа, то вводят гипоба-рический раствор. Лидокаин и бупивакаин выпускаются в виде изобарических и гипербарических растворов. Чтобы получить гипобарический раствор, их разбавляют стерильной водой без консерванта.

Осложнения. Стойкие неврологические нарушения после спинномозговой анестезии крайне редки. При подозрении на неврологические расстройства проводят тщательное обследование совместно с невропатологом. Различают ранние и поздние неврологические осложнения. Причиной могут быть попадание в субарахноидальное пространство дезинфицирующего средства или талька, инфекция, кровоизлияние или непосредственное механическое повреждение. Лечение в большинстве случаев неэффективно (за исключением гематомы или абсцесса, при которых показано дренирование), поэтому спинномозговую анестезию необходимо проводить очень осторожно. При высокой концентрации местного анестетика возможна необратимая блокада проведения. После введения местный анестетик быстро разбавляется СМЖ до безопасной концентрации. Однако описаны преходящие или длительные неврологические нарушения после спинномозговой анестезии лидокаином, особенно 5% (180 ммоль/л) раствором в 7,5% глюкозе (Hodgson et al., 1999). Иногда считают, что спинномозговая анестезия противопоказана при заболеваниях спинного мозга в анамнезе, однако эта точка зрения не доказана. Тем не менее лучше воздержаться от спинномозговой анестезии при прогрессирующих заболеваниях спинного мозга. При хронических непрогрессирующих заболеваниях спинного мозга спинномозговая анестезия не противопоказана.

Чаще осложнением спинномозговой анестезии (как и обычной люмбальной пункции) бывает постпункционная головная боль. Вероятность этого осложнения тем меньше, чем старше больной и тоньше игла. Прежде чем диагностировать постпунк-ционную головную боль, исключают более опасные осложнения, например менингит. Лечение постпункционной головной боли консервативное: постельный режим и анальгетики. Если головная боль продолжается, эпидурапьно вводят собственную кровь больного. Обычно это сразу прекращает головную боль, хотя иногда процедуру приходится повторять; если и в этом случае головная боль не проходит, диагноз вновь пересматривают. Для лечения постпункционной головной боли можно вводить кофеин/бензоат натрия, 500 мг в/в каждые 4 ч. Однако эффективность этого метода ниже, чем у эпидурального введения собственной крови больного, а головная боль может возобновляться.

Значение спинномозговой анестезии. Спинномозговая анестезия — безопасная и эффективная процедура. Особенно велико ее значение при хирургических вмешательствах на нижних отделах живота, ногах и промежности. Нередко спинномозговую анестезию сочетают с в/в введением препаратов, вызывающих седативный эффект и амнезию (гл. 14). Низкая спинномозговая анестезия имеет меньше неблагоприятных последствий, чем общая анестезия. Высокая спинномозговая анестезия не так безопасна. Для операций на средних и верхних отделах живота требуется такой уровень спинномозговой анестезии, который неизбежно приводит к выраженной блокаде симпатической нервной системы. Кроме того, достаточного обезболивания внутренних органов добиться трудно. Все это заставляет сочетать в таких случаях спинномозговую анестезию с введением общих анестетиков в небольших дозах либо проводить общую анестезию с миорелаксацией.

Эпидуральная анестезия

Эпидурапьная анестезия — это введение местного анестетика в эпидуральное пространство, ограниченное желтой связкой сзади, надкостницей позвонков по бокам и твердой мозговой оболочкой спереди. Анестетик можно вводить через крестцовую щель (сакральная анестезия), а также в поясничном, грудном и шейном отделах позвоночника. Распространенность эпидуральной анестезии возросла с появлением катетеров, которые можно устанавливать в эпидуральном пространстве и через которые можно постоянно или повторно вводить местные анестетики. Введенный эпидурально местный анестетик прежде всего действует на спинномозговые корешки. В то же время препарат может действовать на спинной мозг и расположенные вблизи позвоночника нервы.

При эпидуральной анестезии используют те же препараты, что и при блокаде крупных нервных стволов. Как и при спинномозговой анестезии, анестетик выбирают прежде всего исходя из продолжительности его действия. Однако, если в эпидуральном пространстве установлен катетер, анестетик короткого действия можно вводить повторно, что облегчает контроль за длительностью анестезии. Если необходима длительная анестезия то используют 0,5—0,75% раствор бупивакаина. В акушерстве 0,75% раствор бупивакаина не применяют из-за его высокой кардиотоксичности у беременных, но в меньшей концентрации (0,25%, 0,125% или 0,0625%), часто в сочетании с фентанилом (2 мкг/мл), бупивакаин используют для обезболивания родов (иногда также для обезболивания в послеоперационном периоде). Этидокаин, 1 или 1,5% раствор, применяют для длительной анестезии во время хирургических вмешательств. Кроме обезболивания он оказывает выраженный миорелаксирующий эффект. Лидокаин (2% раствор) — самый распространенный препарат для эпидуральной анестезии средней продолжительности. Хлоропрокаин (2 или 3% раствор) характеризуется быстрым наступлением эффекта и очень короткой продолжительностью действия. Однако его применение при эпидуральной анестезии ограничено из-за противоречивых сведений о неврологических нарушениях в результате случайного введения этого препарата в субарахноидальное пространство (см. выше). Добавление в раствор местного анестетика адреналина удлиняет анестезию и уменьшает системные побочные эффекты. Кроме того, при этом облегчается своевременная диагностика случайного внутрисосудистого введения препарата и уменьшаются последствия блокады симпатических волокон.

Для каждого анестетика установлено индивидуальное соотношение между объемом препарата и уровнем анестезии. Например, у здоровых лиц 20—40 лет увеличение объема 2% раствора лидокаина на 1—1,5 мл расширяет анестезию на один сегмент. С увеличением возраста, а также у детей и беременных этот объем меньше.

В зависимости от концентрации анестетик может действовать на разные волокна. Самая высокая концентрация требуется для блокады и симпатических, и чувствительных, и двигательных волокон, меньшая — для блокады чувствительных и симпатических волокон (без расслабления мышц) и еще меньшая -только преганглионарных симпатических волокон. Например, бупивакаин вызывает эти эффекты в концентрации 0,5,0,25 и ; 0,0625% соответственно. Обшее количество анестетика, которое можно ввести одномоментно приблизительно соответствует указанному в разделах «Проводниковая анестезия» и «Инфильтрационная анестезия». Эпидуральная анестезия требует большего навыка, чем спинномозговая анестезия. Подробнее о технике эпидуральной анестезии, об используемых анестетиках, их количестве и концентрации можно прочитать в руководствах по анестезиологии (см., например, Cousins and Bridenba-ugh, 1998).

Существенное отличие эпидуральной анестезии от спинномозговой состоит в том, что анестетик легко всасывается из эпидурального пространства и в высоких концентрациях попадаете кровь. Максимальная сывороточная концентрация лидокаина после введения в эпидуральное пространство 400 мг препарата (без адреналина) в среднем составляет 3—4 мкг/мл; максимальная сывороточная концентрация бупивакаина после введения 150 мг — 1 мкг/мл. Добавление адреналина (5 мкг/мл) снижает максимальную сывороточную концентрацию приблизительно на 25%. Максимальная сывороточная концентрация препарата после эпидурального введения определяется скорее общей дозой анестетика, чем его концентрацией или объемом (Covino and Vassallo, 1976). При эпидуральной анестезии велик риск внугрисосудистого введения анестетика, поскольку в эпидуральном пространстве находятся крупные венозные сплетения.

Другое отличие эпидуральной анестезии от спинномозговой состоит в том, что уровень блокады симпатических волокон совпадает с уровнем анестезии — иными словами, отсутствует область изолированного нарушения симпатической иннервации. Теоретически это должно было бы уменьшить риск сердечно-сосудистых нарушений, однако на деле этого не происходит из-за высокой сывороточной концентрации местного анестетика при эпидуральной анестезии. Особенно часто сердечно-сосудистые нарушения возникают при добавлении в раствор адреналина: его сывороточная концентрация достигает значений, достаточных для выраженной стимуляции β2-адренорецепторов и расширения сосудов. В результате периферический кровоток возрастает, а АД снижается, даже несмотря на увеличение сердечного выброса вследствие положительного инотропного и хронотропного действия адреналина (гл. 10). Различия в сердечно-сосудистых нарушениях при эпидуральной и спинномозговой анестезии (проведенных на одном уровне) наблюдаются также при использовании местных анестетиков, например лидокаина, без адреналина. Причиной может быть прямое действие лидокаина в высокой концентрации на сосуды и сердце. Степень этих различий зависит от свойств местного анестетика. Жирорастворимые анестетики (например, бупивакаин) в большей степени распределяются в тканях, чем в крови, по сравнению с водорастворимыми (например, лидокаином).

Высокая сывороточная концентрация местного анестетика имеет особенно большое значение при обезболивании родов. Местные анестетики проникают через плаценту, попадают в кровь плода и могут вызвать угнетение ЦНС у новорожденного (Scanlon et al., 1974). Выраженность этого действия определяется дозой препарата, состоянием кислотно-щелочного равновесия плода, степенью связывания препарата с белками крови матери и плода (Tucker et al., 1970), плацентарным кровотоком и растворимостью препарата в тканях плода. Нейротоксическое действие на плод можно уменьшить, используя более разведенные растворы бупивакаина.

Эпидуральное и интратекальное введение наркотических анальгетиков. Такое введение небольших доз наркотических анальгетиков вызывает сегментарное обезболивание (Yaksh and Rudy, 1976), что используется при хирургических вмешательствах, а также при послеоперационной и хронической боли (Cousins and Mather, 1984). Обезболивание обусловлено местным действием наркотических анальгетиков на окончания чувствительных нервов в области их вхождения в задние рога спинного мозга. Активация пресинаптических опиатных рецепторов подавляет высвобождение из этих окончаний вещества Р и других медиаторов болевой чувствительности. Активация постсинаптических опиатных рецепторов тормозит некоторые нейроны спиноталамического пути, расположенные в задних рогах спинного мозга (Willcockson etal., 1986; гл. 6и23). Поскольку наркотические анальгетики не нарушают проведение по вегетативным, чувствительным (кроме ноцицептивных) и двигательным волокнам, они не вызывают изменений АД, двигательных нарушений и расстройств чувствительности (кроме болевой). Наркотические анальгетики подавляют мочеиспускательный рефлекс, что свидетельствует об участии опиатных рецепторов в дуге этого рефлекса. Подавление мочеиспускательного рефлекса сопровождается задержкой мочи. К другим побочным эффектам относятся зуд, тошнота и рвота. Отсроченное угнетение дыхания и сонливость могут быть обусловлены распространением наркотических анальгетиков по СМЖ к головному мозгу. В тех дозах, в которых наркотические анальгетики вводят эпидурально в настоящее время, эти побочные эффекты встречаются редко.

Эпидуральное или интратекальное введение наркотических анальгетиков не может обеспечить анестезию, достаточную для хирургического вмешательства. В связи с этим данные препараты в основном используют для лечения послеоперационной и хронической боли. В некоторых случаях эпидуральное или интратекальное введение наркотических анальгетиков дает удовлетворительное обезболивание после хирургических вмешательств на грудной клетке, животе, органах малого таза и ногах. При этом побочные эффекты, характерные для системного введения высоких доз наркотических анальгетиков, отсутствуют. Для послеоперационного обезболивания интратекально вводят морфин, 0,2—0,5 мг. Обезболивание продолжается 8—16 ч. Повторное или постоянное введение наркотических анальгетиков через установленный в эпидуральном пространстве катетер удлиняет обезболивание. Эпидурально пытались вводить многие наркотические анальгетики. Морфин обычно вводят одномоментно в дозе 2—6 мг каждые 6 ч. Фентанил вводят путем постоянной инфузии со скоростью 20—50 мкг/ч, часто в сочетании с бупивакаином, 5—20 мг/ч. У онкологических больных повторное эпидуральное введение наркотических анальгетиков позволяет поддерживать обезболивание в течение нескольких месяцев. При этом дозы морфина, например, гораздо меньше, чем для такого же обезболивания при системном введении. Эпидуральное введение наркотических анальгетиков позволяет уменьшить побочные эффекты, возникающие при системном введении высоких доз этих препаратов, прежде всего заторможенность и запоры. К сожалению, при эпидуральном введении наркотических анальгетиков к их обезболивающему действию, как и при системном введении, постепенно развивается толерантность. Повышение дозы обычно позволяет ее преодолеть.

Литература

• Caplan, R.A., Ward, R.J., Posner, К., and Cheney, F.W. Unexpected cardiac arrest during spinal anesthesia: a closed claims analysis of predisposing factors. Anesthesiology, 1988,68:5—11
• Catterall, W.A. Structure and function of voltage-sensitive ion channels. Science, 1988,242:50—61.
• Chamet, P., Labarca, C., Leonard, R.J., Vogelaar, N.J., Czyzyk, L., Gouin, E., Davidson, N., and Lester, H.A. An open-channel blocker interacts with adjacent turns of alpha-helices in the nicotinic acetylcholine receptor. Neuron, 1990,4:87—95.
• Clarkson, C.W., and Hondeghem, L.M. Mechanism for bupivacaine depression of cardiac conduction: fast block of sodium channels during the action potential with slow recovery from block during diastole. Anesthesiology, 1985,62:396-405.
• Huang, J.H., Thalhammer, J.G., Raymond, S.A., and Strichartz, G.R. Susceptibility to lidocaine of impulses in different somatosensory fibers of rat sciatic nerve. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997,292:802—811.
• Narahashi, Т., and Frazier, D.T. Site of action and active form of local anesthetics. Neurosci> Res. (N.Y.), 1971,4:65—99.
• Stevens, R.A., Urmey, W.F., Urquhart, B.L., and Kao, T.C. Back pain after epidural anesthesia with chloroprocaine. Anesthesiology, 1993, 78: 492-497.
• Stone, L.S., MacMillan, L.B., Kitto, K.F., Limbird, L.E., and Wilcox, G.L. The alpha 2a adrenergic receptor subtype mediates spinal analgesia evoked by alpha 2 agonists and is necessary for spinal adrener-gic-opioid synergy. J. Neurosci., 1997, 37:1255—1260.
• Hicker, G.T., Boyes, R.N., Bridenbaugh, P.O., and Moore, D.C. Binding of anilide-type local anesthetics in human plasma. 11. Implications in vivo, with special reference to transplacental distribution. Anesthesiology, 1970,33:304-314.
• Willcockson, W.S., Kim, J., Shin, H.K., Chung, J.M., and Willis, W.D. Actions of opioid on primate spinothalamic tract neurons. J. Neurosci., 1986,6:2509-2520.
• Winnie, A.P., Tay, C.H., Patel, K.P., Ramanmurthy, S., and Durrani, Z. Pharmacokinetics of local anesthetics during plexus blocks. Anesth. Analg., 1977, 56:852-861.
• Yaksh, T.L., and Rudy, T.A. Analgesia mediated by a direct spinal action of narcotics. Science, 1976, 192:1357—1358.