Сахарный диабет - действие инсулина
диабете наряду с гипергликемией наблюдается усиленное превращение аланина в глюкозу в процессе глюконеогенеза. Превращение большого количества аминокислот в глюкозу приводит к повышению синтеза и экскреции мочевины и аммиака. Кроме того, в крови увеличивается содержание разветвленных аминокислот. Причинами служат усиление распада белков и снижение их синтеза, а также повышенное поступление этих аминокислот в кровь из печени.
Для сахарного диабета очень характерны развивающиеся со временем утолщение базальной мембраны капилляров и другие изменения сосудов. Просвет сосудов постепенно сужается, затрудняя перфузию многих органов. За счет отложения внеклеточного матрикса утолщаются не только стенки сосудов, но и базальная пластинка (мембрана Бруха) глаза и мезангиальные клетки почечных клубочков (McMillan, 1997). Во многих крупных сосудах сужению просвета способствует также пролиферация клеток. Эти патологические изменения приводят к развитию хронических осложнений сахарного диабета, в том числе раннего атеросклероза, гломерулосклероза, ретинопатии, нейропатии и диабетической стопы (изъязвление и гангрена ног).
Не гипергликемией ли обусловлено большинство хронических осложнений сахарного диабета? Длительная гипергликемия приводит к образованию конечных продуктов гликозилирования (Beisswenger et al., 1995). Не исключено, что именно эти молекулы ответственны за развитие диабетической ангиопатии (Brownlee, 1995). Проспективное кооперированное исследование DCCT (Diabetes Control and Complications Trial — Жесткий контроль уровня глюкозы и осложнения сахарного диабета) положило конец сомнениям, однозначно ответив на этот вопрос: да, большинство осложнений сахарного диабета обусловлено длительным воздействием на ткани высоких концентраций глюкозы.
В исследовании DCCT сравнивалось влияние интенсивной и обычной инсулинотерапии на риск и скорость развития ранних сосудистых и неврологических осложнений инсулинозависимого сахарного диабета (DCCT Research Group, 1993). У больных, получавших интенсивную инсулинотерапию, уровень глюкозы плазмы старались поддерживать как можно ближе к норме, для чего использовали не менее трех инъекций инсулина в сутки или носимый дозатор инсулина. Обычная инсулинотера-пия подразумевала одну или две инъекции инсулина в сутки. Исследователи хотели ответить на два вопроса, для чего были сформированы две группы больных. Во-первых, позволяет ли интенсивная инсулинотерапия предупредить развитие хронических осложнений сахарного диабета, в частности ретинопатии, нефропатии и нейропатии (группа первичной профилактики)? Во-вторых, позволяет ли она замедлить прогрессирование уже имеющихся осложнений (группа терапевтического вмешательства)?
Были получены однозначные результаты. В группе первичной профилактики интенсивная инсулинотерапия снижала риск диабетической ретинопатии на 76% по сравнению с обычной инсулинотерапией. В группе терапевтического вмешательства интенсивная инсулинотерапия замедляла прогрессирование диабетической ретинопатии на 54%. Что касается диабетической нефропатии, то интенсивная инсулинотерапия снижала ее риск на 34% и замедляла прогрессирование на 43% по сравнению с обычной инсулинотерапией. И риск диабетической нейропатии, и скорость ее прогрессирования под действием интенсивной инсулинотерапии снижались примерно на 60%. В обеих группах интенсивная инсулинотерапия уменьшала риск гипер-холестеринемии на 34%. Из-за сравнительно молодого возраста больных предполагалось, что различий в риске и скорости развития макроангиопатических осложнений (инсульта, гангрены, инфаркта миокарда) выявлено не будет. Однако интенсивная инсулинотерапия снижала риск и этих осложнений — на 41% в обеих группах. Таким образом, стало ясно, что ежедневный жесткий контроль уровня глюкозы в крови способен значительно уменьшить риск и скорость развития хронических осложнений инсулинозависимого сахарного диабета. Дальнейшее наблюдение за участниками исследования показало, что риск диабетической ретинопатии и нейропатии остается сниженным как минимум на протяжении 4 лет, даже если больные отказываются от интенсивной инсулинотерапии (DCCT Research Group, 2000).
Крупным недостатком интенсивной инсулинотерапии оказалось увеличение риска тяжелых эпизодов гипогликемии. У больных, получавших интенсивную инсулинотерапию, тяже-лая гипогликемия (критерии: уровень глюкозы плазмы ниже 50 мг%, или 2,8 ммоль/л, и необходимость реанимационных мероприятий) и гипогликемическая кома отмечались в 3 раза 1 чаще, чем у больных, получавших обычную инсулинотерапию. Гипогликемия особенно опасна для развивающегося головного мозга. Поэтому, согласно ныне действующим рекомендациям Американской диабетической ассоциации, интенсивная инсулинотерапия детям младше 2 лет противопоказана, а детям 2—7 лет должна проводиться с крайней осторожностью. Гипогликемия может также нанести непоправимый вред взрослым больным с выраженным атеросклерозом.
Участниками исследования DCCT были сравнительно молодые больные инсулинозависимым сахарным диабетом. После окончания исследования возник вопрос, не будет ли интенсивная инсулинотерапия столь же эффективной у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом, как правило, людей пожилых или среднего возраста. Оказалось, что да. Это выяснилось в ходе Британского проспективного исследования сахарного диабета (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998a, b). Ретинопатия, нефропатия и нейропатия при инсулинозависимом и инсулинонезависимом сахарном диабете, по-видимому, протекают одинаково и опосредуются одними и теми же или сходными патогенетическими механизмами. Однако из-за большего риска макроангиопатических осложнений пожилые больные инсулинонезависимым сахарным диабетом могут оказаться более подверженными пагубному действию гипогликемии. Поэтому подход к выбору лечения должен быть строго индивидуальным; впрочем, это касается вообще всех больных сахарным диабетом. Результаты же обоих исследований побуждают применять интенсивную инсулинотерапию у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом без сопутствующей патологии.
Токсическое действие гипергликемии на ткани может быть опосредовано накоплением в них продуктов неферментативного гликозилирования или осмотически активных шестиатомных спиртов, в частности сорбитола; не исключено также, что глюкоза сама нарушает клеточный метаболизм (Brownlee, 1995). Для оценки тяжести гипергликемии измеряют концентрацию соединений глюкозы с гемоглобином. Гликозилированный гемоглобин А 1с образуется при неферментативном гликозилировании N-концевого остатка валина (Brownlee, 1995). Т 1/2 глико-зилированного гемоглобина А1С соответствует Тр эритроцитов (примерно 30 сут). Продукция гликозилирован-ного гемоглобина прямо пропорциональна концентрации глюкозы и времени ее воздействия на белок, поэтому концентрация гликозилированного гемоглобина А1с в крови отражает степень гипергликемии на протяжении весьма длительного периода (4—12 нед, предшествующих анализу). Например, подъем уровня гликозилированного гемоглобина А1с с 5 до 10% означает, что средняя
концентрация глюкозы в крови на протяжении указанного периода была в два раза выше. Этот показатель широко используется для оценки эффективности лечения сахарного диабета. У страдающих сахарным диабетом беременных с той же целью можно определять другие гли-козилированные белки, обладающие несколько меньшими Т1/2, например гликозилированный альбумин.
В конце концов в тканях образуются и накапливаются так называемые конечные продукты гликозилирования, представляющие собой перекрестно связанные гликозилированные белки (Beisswenger et al., 1995). Возможно, именно неферментативное гликозилирование является непосредственной причиной расширения внеклеточного матрикса в стенках сосудов и развития диабетической ангиопатии. Усиленная пролиферация клеток в пораженных сосудах тоже может быть объяснена неферментативным гликозилированием. Дело втом, что макрофаги, по-ви-димому, несут рецепторы конечных продуктов гликозилирования. Связывание этих рецепторов со своими лигандами может служить стимулом для продукции макрофагами цитокинов, в частности ФНО и ИЛ-1. Эти цитокины, в свою очередь, запускают каскад реакций, ведущих соответственно к разрушению и пролиферации мезенхимных и эндотелиальных клеток в очаге поражения.
Не исключено, что существуют и другие механизмы токсического действия гипергликемии на ткани. Внутри клеток глюкоза с помощью альдозоредуктазы восстанавливается до шестиатомного спирта — сорбитола (Burg and Kador, 1988). Скорость образования сорбитола определяется внеклеточной концентрацией глюкозы. Полиоловый путь метаболизма глюкозы имеет большое значение в хрусталике, сетчатке, стенках артерий и шванновских клетках периферической нервной системы. У больных сахарным диабетом людей и у грызунов с экспериментальным сахарным диабетом в этих тканях повышена внутриклеточная концентрация сорбитола. Возможно, сорбитол нарушает осмотическое равновесие и способствует повреждению тканей. Ингибиторы альдозоредуктазы в настоящее время испытываются для лечения диабетической нейропатии и ретинопатии. Предварительные результаты этих исследований противоречивы (Frank, 1994).
В нервной и, возможно, в других тканях глюкоза конкуриру-ет с инозитолом за транспорт внутрьклеток (Greene etal., 1987). Снижение внутриклеточной концентрации инозитола может способствовать нарушению функции нервов и развитию нейропатии. Кроме того, гипергликемия стимулирует синтез ДАГ из промежуточных продуктов гликолиза, что способно привести к длительной активации протеинкиназы С (Lee et al., 1989).
