Алкилирующие средства - История изменений

217.196.25.221: /* Цитотокснческое действие */

2015-11-26T10:17:44Z

‎Цитотокснческое действие

Ars: /* Цитотокснческое действие */

2015-05-13T22:29:32Z

‎Цитотокснческое действие

Zabava: /* Структурно-функциональная зависимость */

2013-09-05T13:43:36Z

‎Структурно-функциональная зависимость

Zabava: /* Структурно-функциональная зависимость */

2013-09-05T13:35:39Z

‎Структурно-функциональная зависимость

Zabava: /* Химические свойства */

2013-09-05T13:29:17Z

‎Химические свойства

Febor: /* Триазены */

2013-08-21T15:25:57Z

‎Триазены

Febor: /* Алкилирующие средства */

2013-08-21T15:16:06Z

‎Алкилирующие средства

Febor в 15:15, 21 августа 2013

2013-08-21T15:15:48Z

Внесённые изменения

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм3}} == '''Алкилирующие средства''' == === Историческая справка === Сернистый иприт β,β'…»

2013-08-21T15:13:44Z

Новая страница: «{{Клинфарм3}} == '''Алкилирующие средства''' == === Историческая справка === Сернистый иприт β,β'…»

Внесённые изменения

@@ Строка 54: / Строка 54: @@
 Мы рассмотрим механизмы действия всех алкилирующих средств в одном разделе. Хотя в их действии много общего, следует указать на ряд важных различий.
-==== Цитотокснческое действие ====
+==== Цитотоксическое действие ====
 Основной фармакологический эффект алкилируюших средств — нарушение репликации ДНК и деления клеток. Способность этих препаратов повреждать ДНК в быстро делящихся клетках объясняет как их противоопухолевое действие, так и многие побочные эффекты. В первую очередь страдают ткани с высоким пролиферативным индексом, но некоторые препараты повреждают и те ткани, где этот индекс невелик (печень, почки), а также зрелые лимфоциты. Хотя алкилированию подвергаются и покоящиеся клетки, цитотоксичность резко усиливается, если ДНК повреждается во время подготовки клетки к делению. Если системы репарации успевают устранить повреждение ДНК до начала деления, то гибели клетки не происходит.
-В отличие от многих других противоопухолевых препаратов апеллирующие средства действуют на клетки во всех периодах клеточного цикла. Тем не менее это действие обычно проявляется при вступлении клетки в период S — клеточный цикл останавливается. На синхронизированной культуре клеток можно выявить, что клетки несколько более чувствительны к хлорэтиламинам в конце периода G1 и в периоде S, чем в митозе, в периоде G2 и в начале периода G1. Дело в том, что неспаренные нуклеотиды сильнее подвержены алкилированию, чем нуклеотиды в спирализованной ДНК, а во время репликации цепи ДНК на отдельных участках расплетаются.
+В отличие от многих других противоопухолевых препаратов алкилирующие средства действуют на клетки во всех периодах клеточного цикла. Тем не менее это действие обычно проявляется при вступлении клетки в период S — клеточный цикл останавливается. На синхронизированной культуре клеток можно выявить, что клетки несколько более чувствительны к хлорэтиламинам в конце периода G1 и в периоде S, чем в митозе, в периоде G2 и в начале периода G1. Дело в том, что неспаренные нуклеотиды сильнее подвержены алкилированию, чем нуклеотиды в спирализованной ДНК, а во время репликации цепи ДНК на отдельных участках расплетаются.
 Механизм гибели клетки при алкилировании ДНК детально не изучен. Показано, что в нормальных клетках костного мозга и слизистой ЖКТ повреждение ДНК вызывает остановку клеточного цикла на границе периодов G1 и S, после чего происходит репарация ДНК или, если ДНК повреждена слишком сильно, развивается апоптоз. Эти процессы регулирует белок р53, и при мутации или делеции гена ТР53 опухолевые клетки избегают апоптоза и продолжают пролиферировать (Fisher, 1994; Kastan, 1999).
-Хотя основной мишенью всех алкилирующих средств служит ДНК (рис. 52.1), следует указать на важные различия между бифункциональными и монофункциональными препаратами. Первые образуют сшивки цепей ДНК и оказывают главным образом цитотокснческое действие, тогда как вторые (прокарбазин, темозоломид) метилируют ДНК и наряду с цитотоксичностью обладают резко выраженной мутагенностью и канцерогенностью. Очевидно, сшивки цепей ДНК более губительны для клетки, чем метилирование отдельных пуриновых оснований с их последующим отщеплением и разрывом цепи ДНК. Метилирование совместимо с жизнью клетки, но оно чревато мутациями, которые, передаваясь дочерним клеткам, могут вызвать злокачественное перерождение.
+Хотя основной мишенью всех алкилирующих средств служит ДНК (рис. 52.1), следует указать на важные различия между бифункциональными и монофункциональными препаратами. Первые образуют сшивки цепей ДНК и оказывают главным образом цитотоксическое действие, тогда как вторые (прокарбазин, темозоломид) метилируют ДНК и наряду с цитотоксичностью обладают резко выраженной мутагенностью и канцерогенностью. Очевидно, сшивки цепей ДНК более губительны для клетки, чем метилирование отдельных пуриновых оснований с их последующим отщеплением и разрывом цепи ДНК. Метилирование совместимо с жизнью клетки, но оно чревато мутациями, которые, передаваясь дочерним клеткам, могут вызвать злокачественное перерождение.
 Большинство клеток способно к репарации ДНК; по-видимому, репарация играет большую роль в низкой чувствительности покоящихся клеток к алкилирующим средствам, в избирательности действия этих средств на различные типы клеток и в развитии устойчивости. Алкилирование одной цепи ДНК обычно устраняется достаточно легко, но сшивка цепей, возникающая, например, при действии хлорэтиламинов, требует более сложных систем репарации. На фоне низких доз этих препаратов клетка может устранить часть сшивок, но при повышении дозы их число резко возрастает, вызывая распад ДНК. Найдены ферменты репарации (Matijasevic et al., 1993), отщепляющие алкильные группы от атома 0-6 гуанина (метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза), от атомов N-3 аденина и N-7 гуанина (3-ме-тиладенин-ДНК-гликозилаза). Высокая активность метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы обеспечивает клетке устойчивость к производным нитрозомочевины и триазенам (Pegg, 1990).

@@ Строка 58: / Строка 58: @@
 Основной фармакологический эффект алкилируюших средств — нарушение репликации ДНК и деления клеток. Способность этих препаратов повреждать ДНК в быстро делящихся клетках объясняет как их противоопухолевое действие, так и многие побочные эффекты. В первую очередь страдают ткани с высоким пролиферативным индексом, но некоторые препараты повреждают и те ткани, где этот индекс невелик (печень, почки), а также зрелые лимфоциты. Хотя алкилированию подвергаются и покоящиеся клетки, цитотоксичность резко усиливается, если ДНК повреждается во время подготовки клетки к делению. Если системы репарации успевают устранить повреждение ДНК до начала деления, то гибели клетки не происходит.
-В отличие от многих других противоопухолевых препаратов апеллирующие средства действуют на клетки во всех периодах клеточного цикла. Тем не менее это действие обычно проявляется при вступлении клетки в период S — клеточный цикл останавливается. На синхронизированной культуре клеток можно выявить, что клетки несколько более чувствительны к хлорэтиламинам в конце периода G [ и в периоде S, чем в митозе, в периоде G2 и в начале периода G,. Дело в том, что неспаренные нуклеотиды сильнее подвержены алкилированию, чем нуклеотиды в спирализованной ДНК, а во время репликации цепи ДНК на отдельных участках расплетаются.
+В отличие от многих других противоопухолевых препаратов апеллирующие средства действуют на клетки во всех периодах клеточного цикла. Тем не менее это действие обычно проявляется при вступлении клетки в период S — клеточный цикл останавливается. На синхронизированной культуре клеток можно выявить, что клетки несколько более чувствительны к хлорэтиламинам в конце периода G1 и в периоде S, чем в митозе, в периоде G2 и в начале периода G1. Дело в том, что неспаренные нуклеотиды сильнее подвержены алкилированию, чем нуклеотиды в спирализованной ДНК, а во время репликации цепи ДНК на отдельных участках расплетаются.
-Механизм гибели клетки при алкилировании ДНК детально не изучен. Показано, что в нормальных клетках костного мозга и слизистой ЖКТ повреждение ДНК вызывает остановку клеточного цикла на границе периодов G) и S, после чего происходит репарация ДНК или, если ДНК повреждена слишком сильно, развивается апоптоз. Эти процессы регулирует белок р53, и при мутации или делеции гена ТР53 опухолевые клетки избегают апоптоза и продолжают пролиферировать (Fisher, 1994; Kastan, 1999).
+Механизм гибели клетки при алкилировании ДНК детально не изучен. Показано, что в нормальных клетках костного мозга и слизистой ЖКТ повреждение ДНК вызывает остановку клеточного цикла на границе периодов G1 и S, после чего происходит репарация ДНК или, если ДНК повреждена слишком сильно, развивается апоптоз. Эти процессы регулирует белок р53, и при мутации или делеции гена ТР53 опухолевые клетки избегают апоптоза и продолжают пролиферировать (Fisher, 1994; Kastan, 1999).
-Хотя основной мишенью всех алкилирующих средств служит ДНК (рис. 52.1), следует указать на важные различия между бифункциональными и монофункциональными препаратами. Первые образуют сшивки цепей Д Н К и оказывают главным образом цитотокснческое действие, тогда как вторые (прокарбазин, темозоломид) метилируют ДНК и наряду с цитотоксичностью обладают резко выраженной мутагенностью и канцерогенностью. Очевидно, сшивки цепей ДНК более губительны для клетки, чем метилирование отдельных пуриновых оснований с их последующим отщеплением и разрывом цепи ДНК. Метилирование совместимо с жизнью клетки, но оно чревато мутациями, которые, передаваясь дочерним клеткам, могут вызвать злокачественное перерождение.
+Хотя основной мишенью всех алкилирующих средств служит ДНК (рис. 52.1), следует указать на важные различия между бифункциональными и монофункциональными препаратами. Первые образуют сшивки цепей ДНК и оказывают главным образом цитотокснческое действие, тогда как вторые (прокарбазин, темозоломид) метилируют ДНК и наряду с цитотоксичностью обладают резко выраженной мутагенностью и канцерогенностью. Очевидно, сшивки цепей ДНК более губительны для клетки, чем метилирование отдельных пуриновых оснований с их последующим отщеплением и разрывом цепи ДНК. Метилирование совместимо с жизнью клетки, но оно чревато мутациями, которые, передаваясь дочерним клеткам, могут вызвать злокачественное перерождение.
-Большинство клеток способно к репарации ДНК; по-видимому, репарация играет большую роль в низкой чувствительности покоящихся клеток к алкилирующим средствам, в избирательности действия этих средств на различные типы клеток и в развитии устойчивости. Алкилирование одной цепи ДНК обычно устраняется достаточно легко, но сшивка цепей, возникающая, например, при действии хлорэтиламинов, требует более сложных систем репарации. На фоне низких доз этих препаратов клетка может устранить часть сшивок, но при повышении дозы их число резко возрастает, вызывая распад ДН К. Найдены ферменты репарации (Matijasevic et al., 1993), отщепляющие алкильные группы от атома 0-6 гуанина (метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза), от атомов N-3 аденина и N-7 гуанина (3-ме-тиладенин-ДНК-гликозилаза). Высокая активность метилгуа-нин-ДНК-метилтрансферазы обеспечивает клетке устойчивость к производным нитрозомочевины и триазенам (Pegg, 1990).
+Большинство клеток способно к репарации ДНК; по-видимому, репарация играет большую роль в низкой чувствительности покоящихся клеток к алкилирующим средствам, в избирательности действия этих средств на различные типы клеток и в развитии устойчивости. Алкилирование одной цепи ДНК обычно устраняется достаточно легко, но сшивка цепей, возникающая, например, при действии хлорэтиламинов, требует более сложных систем репарации. На фоне низких доз этих препаратов клетка может устранить часть сшивок, но при повышении дозы их число резко возрастает, вызывая распад ДНК. Найдены ферменты репарации (Matijasevic et al., 1993), отщепляющие алкильные группы от атома 0-6 гуанина (метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза), от атомов N-3 аденина и N-7 гуанина (3-ме-тиладенин-ДНК-гликозилаза). Высокая активность метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы обеспечивает клетке устойчивость к производным нитрозомочевины и триазенам (Pegg, 1990).
 Механизм проникновения алкилирующих средств в клетки-мишени изучен недостаточно. Хлорметин, по-видимому, попадает в клетки опухолей мышей путем активного транспорта, как аналог холина. Мелфалан, будучи аналогом фенилаланина, переносится по меньшей мере двумя системами активного транспорта, в норме переносящими лейцин и другие нейтральные аминокислоты. Липофильные препараты (производные нитрозомочевины, кармустин и ломустин) проникают в клетки путем диффузии.

@@ Строка 46: / Строка 46: @@
 Поскольку действие хлорэтиламинов начинается с образования положительно заряженного этилениминового кольца, не удивительно, что стабильные этиленимины также обладают противоопухолевой активностью. Ряд соединений из этой группы, включая триэтиленмеламин и ТиоТЭФ, применяется в клинике. В стандартных дозах практически единственным побочным действием ТиоТЭФ является угнетение кроветворения, поэтому он широко используется при высокодозной химиотерапии. Альтре-тамин (гексаметилмеламин) рассматривается в этом разделе из-за его структурного сходства с триэтиленмеламином. Альтре-тамин активируется микросомальными ферментами печени (Friedman, 2001), которые деметилируют его с выделением формальдегида. Выявлена связь между степенью деметилирования и противоопухолевой активностью препарата у мышей.
-Представляет интерес ряд соединений из обширной группы эфиров алкансульфоновых кислот. Одно из них, бусульфан, используется при хроническом миелолейкозе и при высокодозной химиотерапии. Его структурная формула следующая:
+Представляет интерес ряд соединений из обширной группы эфиров алкансульфоновых кислот. Одно из них, бусульфан, используется при хроническом миелолейкозе и при высокодозной химиотерапии. Его структурная формула следующая:[[Image:Gm1074.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула бусульфана. ]]
 Бусульфан относится к симметричным эфирам метансуль-фоновой кислоты и двухатомных спиртов. Получены эфиры спиртов с длиной цепи от 2 до 10 атомов углерода, наибольшая активность и терапевтический диапазон достигаются при промежуточном числе атомов (4 или 5). При инкубации с ДНК in vitro бусульфан образует сшивки между гуанинами (Tong and Ludlum, 1980).

@@ Строка 31: / Строка 31: @@
 Относительно устойчивые хлорэтиламины удалось получить путем соединения с замещенным бензольным кольцом. За счет смещения к нему электронной плотности от азота у этих веществ сильно снижена способность к образованию этилениминового кольца и карбкатионов, что позволяет им не сразу реагировать с макромолекулами крови и других тканей, а распределяться по всему организму. Среди ароматических хлорэтилами-нов основное значение имеют хлорамбуцил и мелфалан, эти препараты можно назначать внутрь.
-Роль метаболической активации в действии алкилируюших средств хорошо видна на примере циклофосфамида, наиболее широко применяемого препарата из этой группы. При его разработке исходили из двух предположений. Во-первых, что замещение метильной группы хлорметина оксазафосфориновым кольцом снизит реактивность, так как хлорэтильные группы не смогут ионизироваться, пока не будет расщеплена фосфоамид-ная связь в этом кольце. Во-вторых, что в опухолях повышена активность фосфатаз и фосфамидаз, способных расщеплять оксазафосфориновое кольцо, обеспечивая таким образом избирательную активацию препарата в опухолевых клетках. Как и предполагалось, циклофосфамид обладает достаточной устойчивостью в водном растворе, а его алкилируюшая, цитотоксическая и мутагенная активность in vitro оказались слабыми. В то лее время при введении онкологическим больным и экспериментальным животным препарат проявлял выраженную противоопухолевую активность, а кроме того, обладал мутагенным и канцерогенным действием. Однако гипотеза об активации циклофосфамида фосфатазами и фосфамидазами оказалась неверной. В действительности он гидроксилируется микросомальными ферментами печени (рис. 52.3), и затем его активные метаболиты попадают в опухолевые клетки (см. ниже). Избирательное действие циклофосфамида на некоторые опухоли частично объясняется способностью нормальных тканей, например ткани печени, разрушать эти метаболиты с помощью альдегиддегидрогеназы и других ферментов.[[Image:Gm52_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.3. Метаболизм циклофосфамида.]]
+Роль метаболической активации в действии алкилируюших средств хорошо видна на примере циклофосфамида, наиболее широко применяемого препарата из этой группы. При его разработке исходили из двух предположений. Во-первых, что замещение метильной группы хлорметина оксазафосфориновым кольцом снизит реактивность, так как хлорэтильные группы не смогут ионизироваться, пока не будет расщеплена фосфоамид-ная связь в этом кольце. Во-вторых, что в опухолях повышена активность фосфатаз и фосфамидаз, способных расщеплять оксазафосфориновое кольцо, обеспечивая таким образом избирательную активацию препарата в опухолевых клетках. Как и предполагалось, циклофосфамид обладает достаточной устойчивостью в водном растворе, а его алкилируюшая, цитотоксическая и мутагенная активность in vitro оказались слабыми. В то лее время при введении онкологическим больным и экспериментальным животным препарат проявлял выраженную противоопухолевую активность, а кроме того, обладал мутагенным и канцерогенным действием. Однако гипотеза об активации циклофосфамида фосфатазами и фосфамидазами оказалась неверной. В действительности он гидроксилируется микросомальными ферментами печени (рис. 52.3), и затем его активные метаболиты попадают в опухолевые клетки (см. ниже). Избирательное действие циклофосфамида на некоторые опухоли частично объясняется способностью нормальных тканей, например ткани печени, разрушать эти метаболиты с помощью альдегиддегидрогеназы и других ферментов.
 ''Ифосфамид'', как и циклофосфамид, содержит оксазафосфо-риновое кольцо. Оба препарата содержат по две хлорэтильные группы, но у и фосфа мида одна из них связана с азотом оксаза-фосфоринового кольца, тогда как у циклофосфамида обе группы связаны с внециклическим азотом. Ифосфамид также активируется в печени путем гид роке ил ирован ия, однако его активация происходит медленнее. При этом значительная часть хлорэтильных групп окисляется до хлораиетальдегида. Очевидно, с этим связаны необходимость применения более высоких доз и фосфамида и некоторые различия в спектре противоопухолевой активности.
-Производное триазена ''дакарбазин'' (5-(3,3-диметил-1-триазе-но)-имидазол-4-карбоксамид] вначале считался антиметаболитом, однако он действует как алкилирующее средство. Его структурная формула следующая:[[Image:Gm52_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.2. Хлорэтиламины (азотистые иприты), применяемые в клинике.]]
+Производное триазена ''дакарбазин'' (5-(3,3-диметил-1-триазе-но)-имидазол-4-карбоксамид] вначале считался антиметаболитом, однако он действует как алкилирующее средство. Его структурная формула следующая:[[Image:Gm52_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.2. Хлорэтиламины (азотистые иприты), применяемые в клинике.]][[Image:Gm1073.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула дакарбазина]]
 Дакарбазин активируется микросомальными ферментами печени путем отщепления от атома азота одной из метильных групп. В опухолевых клетках от образовавшегося вещества спонтанно отделяется алкилирующий фрагмент — катион метилдиазония. Близкий по строению триазен темозоломид активируется спонтанно; этот препарат применяется при глиомах и меланоме (Agarwala and Kirkwood, 2000). Его структурная формула следующая:
-К производным нитрозомочевины относятся кармустин 11,3-бис-(2-хлорэтил)-1 -нитрозомочевина], ломустин [ 1 -(2-хло-рэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевина], его метильное производное семустин, а также противоопухолевый антибиотик стрептозоцин. Эти препараты спонтанно распадаются на алкилирующий и карбамоилирующий фрагменты (рис. 52.4). Структурная формула кармустина следующая:
+К производным нитрозомочевины относятся кармустин 11,3-бис-(2-хлорэтил)-1 -нитрозомочевина], ломустин [ 1 -(2-хло-рэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевина], его метильное производное семустин, а также противоопухолевый антибиотик стрептозоцин. Эти препараты спонтанно распадаются на алкилирующий и карбамоилирующий фрагменты (рис. 52.4). Структурная формула кармустина следующая:[[Image:Gm1073_2.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула кармустина ]]
-Все производные нитрозомочевины, обладающие противоопухолевой активностью, спонтанно распадаются, выделяя алкилирующий фрагмент — хлорэтильный карбкатион. Это сильный электрофил, быстро связывающийся с различными молекулами, включая гуанин, цитозин и аденин (Ludlum, 1990). После присоединения к ДНК он может отщеплять хлор и образовывать сшивки внутри одной цепи или между двумя цепями ДНК. Эта реакция протекает относительно медленно, и ДНК может быть восстановлена метилгуанин-ДНК-метилтрансферазой (Dolan et al., 1990). Усиленный синтез данного фермента в глиомах сопровождается устойчивостью к производным нитрозомочевины и препаратам, метилирующим ДНК (дакарбазину, темозоломиду и прокарбазину). Как и в случае хлорэтиламинов, цитотоксичность производных нитрозомочевины связывают со сшивкой цепей ДНК (Hemminki and Ludlum, 1984). Кроме карбкатиона при распаде кармустина, ломустина и семустина образуется замещенный изоцианат, карбамоилирующий остатки лизина в белках. В результате последней реакции, по-видимому, инактивируются ряд ферментов, участвующих в репарации ДНК.
+Все производные нитрозомочевины, обладающие противоопухолевой активностью, спонтанно распадаются, выделяя алкилирующий фрагмент — хлорэтильный карбкатион. Это сильный электрофил, быстро связывающийся с различными молекулами, включая гуанин, цитозин и аденин (Ludlum, 1990). После присоединения к ДНК он может отщеплять хлор и образовывать сшивки внутри одной цепи или между двумя цепями ДНК. Эта реакция протекает относительно медленно, и ДНК может быть восстановлена метилгуанин-ДНК-метилтрансферазой (Dolan et al., 1990). Усиленный синтез данного фермента в глиомах сопровождается устойчивостью к производным нитрозомочевины и препаратам, метилирующим ДНК (дакарбазину, темозоломиду и прокарбазину). Как и в случае хлорэтиламинов, цитотоксичность производных нитрозомочевины связывают со сшивкой цепей ДНК (Hemminki and Ludlum, 1984). Кроме карбкатиона при распаде кармустина, ломустина и семустина образуется замещенный изоцианат, карбамоилирующий остатки лизина в белках. В результате последней реакции, по-видимому, инактивируются ряд ферментов, участвующих в репарации ДНК.[[Image:Gm52_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.3. Метаболизм циклофосфамида.]][[Image:Gm52_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.4. Механизм действия кармустина.]]
 Поскольку действие хлорэтиламинов начинается с образования положительно заряженного этилениминового кольца, не удивительно, что стабильные этиленимины также обладают противоопухолевой активностью. Ряд соединений из этой группы, включая триэтиленмеламин и ТиоТЭФ, применяется в клинике. В стандартных дозах практически единственным побочным действием ТиоТЭФ является угнетение кроветворения, поэтому он широко используется при высокодозной химиотерапии. Альтре-тамин (гексаметилмеламин) рассматривается в этом разделе из-за его структурного сходства с триэтиленмеламином. Альтре-тамин активируется микросомальными ферментами печени (Friedman, 2001), которые деметилируют его с выделением формальдегида. Выявлена связь между степенью деметилирования и противоопухолевой активностью препарата у мышей.

@@ Строка 17: / Строка 17: @@
 Рассмотрим взаимодействие алкилирующих средств с атомом N-7 гуанина на примере хлорметина (рис. 52.1). На первом этапе протекает реакция мономолекулярного нуклеофильного замещения (SN1) с высвобождением аниона хлора, образованием карбкатиона и замыканием одной из хлорэтильных групп в положительно заряженное этилениминовое кольцо — образуется высокоактивное промежуточное соединение (рис. 52.1, А). Третичный азот хлорметина становится нестабильным четвертичным, и промежуточное соединение быстро реагирует с нуклеофильными (электроотрицательными) участками различных молекул. Эти реакции идут по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения (SN2). Алкилирование азота гуанина (рис. 52.1, Б) имеет ряд важных последствий. Во-первых, гуанин находится в ДНК преимущественно в лактамной форме, что позволяет ему образовывать водородные связи с цитозином
-комплементарной цепи. Однако при алкилировании гуанина атом N-7 становится четвертичным, получая положительный заряд, из-за чего гуанин приобретает свойства кислоты и переходит в лактимную форму. При репликации ДНК измененный гуанин образует пару уже не с цитозином, а с тимином, что ведет к замене пары гуанин—цитозин на пару аденин—тимин. Во-вторых, алкилирование дестабилизирует имидазольное кольцо гуанина, что приводит к раскрытию кольца и отщеплению гуанина. Все эти повреждения ДНК требуют репарации. В-третьих, хлорэтиламины (например, хлорметин) способны к циклизации второй хлорэтильной группы и алкилированию второго гуанина или другой нуклеофильной группы с образованием сшивки цепей ДНК или ДНК с белком, что резко нарушает функцию ДНК. Как цитотоксичность, так и мутагенность алкилирующих средств можно объяснить любым из перечисленных процессов, однако активность бифункциональных алкилирующих средств коррелирует именно с числом сшивок между цепями ДНК (Garcia et al., 1988). Механизм гибели поврежденных клеток до конца не ясен (см. ниже, «Механизм действия»).
+комплементарной цепи. Однако при алкилировании гуанина атом N-7 становится четвертичным, получая положительный заряд, из-за чего гуанин приобретает свойства кислоты и переходит в лактимную форму. При репликации ДНК измененный гуанин образует пару уже не с цитозином, а с тимином, что ведет к замене пары гуанин—цитозин на пару аденин—тимин. Во-вторых, алкилирование дестабилизирует имидазольное кольцо гуанина, что приводит к раскрытию кольца и отщеплению гуанина. Все эти повреждения ДНК требуют репарации. В-третьих, хлорэтиламины (например, хлорметин) способны к циклизации второй хлорэтильной группы и алкилированию второго гуанина или другой нуклеофильной группы с образованием сшивки цепей ДНК или ДНК с белком, что резко нарушает функцию ДНК. Как цитотоксичность, так и мутагенность алкилирующих средств можно объяснить любым из перечисленных процессов, однако активность бифункциональных алкилирующих средств коррелирует именно с числом сшивок между цепями ДНК (Garcia et al., 1988). Механизм гибели поврежденных клеток до конца не ясен (см. ниже, «Механизм действия»).[[Image:Gm52_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.1. Механизм действия алкилирующих средств. ]]
 Все хлорэтиламины неустойчивы, хотя и в различной степени, поэтому при использовании каждого из этих препаратов надо учитывать его химические свойства. Так, хлорметин крайне нестабилен и почти полностью вступает в химические реакции уже через несколько минут после введения. Другие препараты, например хлорамбуцил, достаточно устойчивы для приема внутрь. Действие циклофосфамида проявляется только после его активации микросомальными ферментами печени.
@@ Строка 31: / Строка 31: @@
 Относительно устойчивые хлорэтиламины удалось получить путем соединения с замещенным бензольным кольцом. За счет смещения к нему электронной плотности от азота у этих веществ сильно снижена способность к образованию этилениминового кольца и карбкатионов, что позволяет им не сразу реагировать с макромолекулами крови и других тканей, а распределяться по всему организму. Среди ароматических хлорэтилами-нов основное значение имеют хлорамбуцил и мелфалан, эти препараты можно назначать внутрь.
-Роль метаболической активации в действии алкилируюших средств хорошо видна на примере циклофосфамида, наиболее широко применяемого препарата из этой группы. При его разработке исходили из двух предположений. Во-первых, что замещение метильной группы хлорметина оксазафосфориновым кольцом снизит реактивность, так как хлорэтильные группы не смогут ионизироваться, пока не будет расщеплена фосфоамид-ная связь в этом кольце. Во-вторых, что в опухолях повышена активность фосфатаз и фосфамидаз, способных расщеплять оксазафосфориновое кольцо, обеспечивая таким образом избирательную активацию препарата в опухолевых клетках. Как и предполагалось, циклофосфамид обладает достаточной устойчивостью в водном растворе, а его алкилируюшая, цитотоксическая и мутагенная активность in vitro оказались слабыми. В то лее время при введении онкологическим больным и экспериментальным животным препарат проявлял выраженную противоопухолевую активность, а кроме того, обладал мутагенным и канцерогенным действием. Однако гипотеза об активации циклофосфамида фосфатазами и фосфамидазами оказалась неверной. В действительности он гидроксилируется микросомальными ферментами печени (рис. 52.3), и затем его активные метаболиты попадают в опухолевые клетки (см. ниже). Избирательное действие циклофосфамида на некоторые опухоли частично объясняется способностью нормальных тканей, например ткани печени, разрушать эти метаболиты с помощью альдегиддегидрогеназы и других ферментов.
+Роль метаболической активации в действии алкилируюших средств хорошо видна на примере циклофосфамида, наиболее широко применяемого препарата из этой группы. При его разработке исходили из двух предположений. Во-первых, что замещение метильной группы хлорметина оксазафосфориновым кольцом снизит реактивность, так как хлорэтильные группы не смогут ионизироваться, пока не будет расщеплена фосфоамид-ная связь в этом кольце. Во-вторых, что в опухолях повышена активность фосфатаз и фосфамидаз, способных расщеплять оксазафосфориновое кольцо, обеспечивая таким образом избирательную активацию препарата в опухолевых клетках. Как и предполагалось, циклофосфамид обладает достаточной устойчивостью в водном растворе, а его алкилируюшая, цитотоксическая и мутагенная активность in vitro оказались слабыми. В то лее время при введении онкологическим больным и экспериментальным животным препарат проявлял выраженную противоопухолевую активность, а кроме того, обладал мутагенным и канцерогенным действием. Однако гипотеза об активации циклофосфамида фосфатазами и фосфамидазами оказалась неверной. В действительности он гидроксилируется микросомальными ферментами печени (рис. 52.3), и затем его активные метаболиты попадают в опухолевые клетки (см. ниже). Избирательное действие циклофосфамида на некоторые опухоли частично объясняется способностью нормальных тканей, например ткани печени, разрушать эти метаболиты с помощью альдегиддегидрогеназы и других ферментов.[[Image:Gm52_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.3. Метаболизм циклофосфамида.]]
 ''Ифосфамид'', как и циклофосфамид, содержит оксазафосфо-риновое кольцо. Оба препарата содержат по две хлорэтильные группы, но у и фосфа мида одна из них связана с азотом оксаза-фосфоринового кольца, тогда как у циклофосфамида обе группы связаны с внециклическим азотом. Ифосфамид также активируется в печени путем гид роке ил ирован ия, однако его активация происходит медленнее. При этом значительная часть хлорэтильных групп окисляется до хлораиетальдегида. Очевидно, с этим связаны необходимость применения более высоких доз и фосфамида и некоторые различия в спектре противоопухолевой активности.
-Производное триазена ''дакарбазин'' (5-(3,3-диметил-1-триазе-но)-имидазол-4-карбоксамид] вначале считался антиметаболитом, однако он действует как алкилирующее средство. Его структурная формула следующая:
+Производное триазена ''дакарбазин'' (5-(3,3-диметил-1-триазе-но)-имидазол-4-карбоксамид] вначале считался антиметаболитом, однако он действует как алкилирующее средство. Его структурная формула следующая:[[Image:Gm52_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.2. Хлорэтиламины (азотистые иприты), применяемые в клинике.]]
 Дакарбазин активируется микросомальными ферментами печени путем отщепления от атома азота одной из метильных групп. В опухолевых клетках от образовавшегося вещества спонтанно отделяется алкилирующий фрагмент — катион метилдиазония. Близкий по строению триазен темозоломид активируется спонтанно; этот препарат применяется при глиомах и меланоме (Agarwala and Kirkwood, 2000). Его структурная формула следующая:

← Предыдущая		Версия 15:25, 21 августа 2013
Строка 291:		Строка 291:

	'''Побочные эффекты'''. Дакарбазин и темозоломид вызывают тошноту и рвоту более чем у 90% больных, эти симптомы появляются через 1—2 ч после введения и могут сохраняться до 12 ч. Угнетение кроветворения (лейкопения и тромбоцитопения) обычно умеренное или слабое. На фоне дакарбазина возможен гриппоподобный синдром, включающий недомогание, озноб, лихорадку и миалгию. Иногда наблюдаются алопеция, приливы, поражение печени, ЦНС и кожи.		'''Побочные эффекты'''. Дакарбазин и темозоломид вызывают тошноту и рвоту более чем у 90% больных, эти симптомы появляются через 1—2 ч после введения и могут сохраняться до 12 ч. Угнетение кроветворения (лейкопения и тромбоцитопения) обычно умеренное или слабое. На фоне дакарбазина возможен гриппоподобный синдром, включающий недомогание, озноб, лихорадку и миалгию. Иногда наблюдаются алопеция, приливы, поражение печени, ЦНС и кожи.
		+
		+	== Читайте также ==
		+
		+	*[[Антиметаболиты]]
		+	*[[Натуральные и полусинтетические противоопухолевые препараты]]
		+	*[[Противоопухолевые антибиотики]]
		+	*[[Прочие противоопухолевые средства]]
		+	*[[Гормональные противоопухолевые средства]]

@@ Строка 1: / Строка 1: @@
 {{Клинфарм3}}
-== '''Алкилирующие средства''' ==
+== Алкилирующие средства ==
 === Историческая справка ===