Кортикостероиды - История изменений

Talk в 14:56, 23 апреля 2015

2015-04-23T14:56:30Z

Внесённые изменения

Dormiz: /* Структурно-функциональная зависимость */

2014-11-06T19:52:46Z

‎Структурно-функциональная зависимость

Admin в 14:52, 23 августа 2013

2013-08-23T14:52:41Z

Zabava: /* Структурно-функциональная зависимость */

2013-08-05T21:22:19Z

‎Структурно-функциональная зависимость

Zabava: /* Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие */

2013-08-05T21:20:02Z

‎Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие

Zabava: /* Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие */

2013-08-05T21:18:52Z

‎Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие

Zabava: /* Физиологическое и фармакологическое действие */

2013-08-05T20:57:53Z

‎Физиологическое и фармакологическое действие

Zabava: /* Физиологическое и фармакологическое действие */

2013-08-05T20:57:13Z

‎Физиологическое и фармакологическое действие

Внесённые изменения

Zabava: /* Гормоны коры надпочечников */

2013-08-05T20:47:26Z

‎Гормоны коры надпочечников

Zabava: /* Гормоны коры надпочечников */

2013-08-05T20:35:49Z

‎Гормоны коры надпочечников

← Предыдущая		Версия 19:52, 6 ноября 2014
Строка 300:		Строка 300:

	Замещения в положении 6а кольца В дают не всегда предсказуемый результат. Так, 6а-метилкортизол обладает большей глкжокортикоидной и минералокортикоидной активностью, тогда как 6а-метилпреднизолон по сравнению с преднизалоном проявляет несколько большую глюкокортикоидную и меньшую минералокортикоидную активность. Некоторые модификации усиливают местное действие глюкокортикоидов в ущерб системному. Этого можно достичь двумя способами: 1) увеличить липофильность молекулы (например, путем введения ацетонида между гидроксильными группами у атомов С-16 и С-17, этерификации гидроксильной группы у атома С-17 валериановой кислотой, этерификации гидроксильных групп у атомов С-17 и С-21 пропионовой кислотой или замещения гидроксильной группы у атома С-21 хлором) и 2) ускорить инактивацию препаратов после всасывания (например, карбоксилатный или карботионатный эфиры у атома С-21 глюкокортикоидов быстро превращаются в организме в неактивные метаболиты с 21-карбоксильной группой).		Замещения в положении 6а кольца В дают не всегда предсказуемый результат. Так, 6а-метилкортизол обладает большей глкжокортикоидной и минералокортикоидной активностью, тогда как 6а-метилпреднизолон по сравнению с преднизалоном проявляет несколько большую глюкокортикоидную и меньшую минералокортикоидную активность. Некоторые модификации усиливают местное действие глюкокортикоидов в ущерб системному. Этого можно достичь двумя способами: 1) увеличить липофильность молекулы (например, путем введения ацетонида между гидроксильными группами у атомов С-16 и С-17, этерификации гидроксильной группы у атома С-17 валериановой кислотой, этерификации гидроксильных групп у атомов С-17 и С-21 пропионовой кислотой или замещения гидроксильной группы у атома С-21 хлором) и 2) ускорить инактивацию препаратов после всасывания (например, карбоксилатный или карботионатный эфиры у атома С-21 глюкокортикоидов быстро превращаются в организме в неактивные метаболиты с 21-карбоксильной группой).
		+
		+	== Читайте также ==
		+
		+	*[[Надпочечники]]
		+	*[[Кортикостероиды - побочные эффекты]]
		+	*[[Кортикостероиды - показания к применению]]
		+	*[[Ингибиторы синтеза (блокаторы) кортикостероидов]]
		+	*[[Глюкокортикоиды]]
		+	*[[Глюкокортикоиды (местные и системные препараты)]]
		+	*[[Глюкокортикостероиды и спорт]]

@@ Строка 223: / Строка 223: @@
 <p>Местно</p></td></tr>
 <tr><td>
-<p>Дексаметазон</p></td><td>
+<p>[[Дексаметазон]]</p></td><td>
 <p>Внутрь, местно</p></td><td>
 <p>Флунизолид</p></td><td>

@@ Строка 250: / Строка 250: @@
 </table>
-Структура гидрокортизона (кортизола) и некоторых его важнейших производных показана на рис. 60.7. Химическая модификация может сказаться на специфичности и активности препарата (из-за изменения сродства и прочности связывания с рецепторами), на его всасывании, взаимодействии с белками, скорости метаболических превращений и экскреции, а также на способности проникать через клеточные мембраны. Влияние различных замещений на глюко- и минералокортикоидную активность и продолжительность действия стероидов видно из табл. 60.2. Для проявления как глюко-, так и минералокортико-идной активности необходимы двойная связь между атомами С-4 и С-5, а также кетогруппа в положении 3 кольца А. Глюкокортикоидная (но не минералокортикоидная) активность зависит от I ip-гидроксильной группы в кольце С. Все природные кортикостероиды и большинство их активных синтетических аналогов содержат гидроксильную группу у атома С-21, которая, по-видимому, совершенно необходима для проявления ми-нералокортикоидной (но не глкжокортикоидной) активности. В кольце D кортизола и всех используемых в настоящее время синтетических глюкокортикоидов присутствует 17а-гидрокси-льная группа. Лишенные ее стероиды (например, кортикосте-рон) обладают меньшей глкжокортикоидной активностью.
+Структура гидрокортизона (кортизола) и некоторых его важнейших производных показана на рис. 60.7.[[Image:Gm60_7.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 60.7. Структурные формулы кортикостероидных препаратов]] Химическая модификация может сказаться на специфичности и активности препарата (из-за изменения сродства и прочности связывания с рецепторами), на его всасывании, взаимодействии с белками, скорости метаболических превращений и экскреции, а также на способности проникать через клеточные мембраны. Влияние различных замещений на глюко- и минералокортикоидную активность и продолжительность действия стероидов видно из табл. 60.2. Для проявления как глюко-, так и минералокортико-идной активности необходимы двойная связь между атомами С-4 и С-5, а также кетогруппа в положении 3 кольца А. Глюкокортикоидная (но не минералокортикоидная) активность зависит от I ip-гидроксильной группы в кольце С. Все природные кортикостероиды и большинство их активных синтетических аналогов содержат гидроксильную группу у атома С-21, которая, по-видимому, совершенно необходима для проявления ми-нералокортикоидной (но не глкжокортикоидной) активности. В кольце D кортизола и всех используемых в настоящее время синтетических глюкокортикоидов присутствует 17а-гидрокси-льная группа. Лишенные ее стероиды (например, кортикосте-рон) обладают меньшей глкжокортикоидной активностью.
 Дополнительная двойная связь между атомами С-1 и С-2 кольца А (как в молекулах преднизалона или преднизона) избирательно повышает глюкокортикоидную активность (примерно в 4 раза по сравнению с гидрокортизоном). Соединения, имеющие эту двойную связь, метаболизируются медленнее, чем гидрокортизон.

@@ Строка 87: / Строка 87: @@
 Глкжокортикоиды изменяют не только число, но и активность лимфоцитов. Это одна из важнейших сторон противовоспалительного и иммуносупрессивного действия глюкокортикоидов. Они предотвращают или подавляют воспалительную реакцию, развивающуюся в ответ на механические, химические, инфекционные воздействия, на введение антигенов и на облучение. Хотя причина болезни при этом не устраняется, подавление воспалительной реакции имеет огромное клиническое значение; именно поэтому глкжокортикоиды относятся к числу наиболее часто назначаемых средств. Им принадлежит неоценимая роль в лечении и тех заболеваний, в основе которых лежат нежелательные иммунные реакции, будь то гуморальные (например, крапивница, гл. 65) или клеточные (например, отторжение трансплантата, гл. 53). Иммуносупрессивный и противовоспалительный эффекты глюкокортикоидов трудно разделить, вероятно потому, что оба они связаны с подавлением функции лейкоцитов (Chrousos, 1995).
-В основе противовоспалительного действия глюкокортикоидов лежат различные механизмы. Эти вещества подавляют продукцию различных факторов, участвующих в развитии воспаления. Уменьшается выделение вазоактивных веществ и хемоат-трактантов, секреция липаз и протеаз, перемещение лейкоцитов из сосудов в очаги повреждения и, наконец, фиброз. Все это значительно подавляет воспаление. Некоторые клетки и факторы, на которые действуют глюкокортикоиды, перечислены в табл. 60.3.[[Image:Gmt60_3.jpg|250px|thumb|right|Влияние глюкокортикоидов на различные факторы, участвующие в ввоспалении и иммунных реакциях]]
+В основе противовоспалительного действия глюкокортикоидов лежат различные механизмы. Эти вещества подавляют продукцию различных факторов, участвующих в развитии воспаления. Уменьшается выделение вазоактивных веществ и хемоат-трактантов, секреция липаз и протеаз, перемещение лейкоцитов из сосудов в очаги повреждения и, наконец, фиброз. Все это значительно подавляет воспаление. Некоторые клетки и факторы, на которые действуют глюкокортикоиды, перечислены в табл. 60.3.[[Image:Gmt60_3.jpg|250px|thumb|right| Таблица 60.3. Влияние глюкокортикоидов на различные факторы, участвующие в ввоспалении и иммунных реакциях]]
 Влияние стресса на иммунитет, равно как и участие в этом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, надежно установлено (Sapolsky et al., 2000). Отсюда понятно, что глюко-кортикоиды являются важнейшими физиологическими регуляторами иммунной системы, защищающими организм от опасных последствий неконтролируемого воспаления.

@@ Строка 87: / Строка 87: @@
 Глкжокортикоиды изменяют не только число, но и активность лимфоцитов. Это одна из важнейших сторон противовоспалительного и иммуносупрессивного действия глюкокортикоидов. Они предотвращают или подавляют воспалительную реакцию, развивающуюся в ответ на механические, химические, инфекционные воздействия, на введение антигенов и на облучение. Хотя причина болезни при этом не устраняется, подавление воспалительной реакции имеет огромное клиническое значение; именно поэтому глкжокортикоиды относятся к числу наиболее часто назначаемых средств. Им принадлежит неоценимая роль в лечении и тех заболеваний, в основе которых лежат нежелательные иммунные реакции, будь то гуморальные (например, крапивница, гл. 65) или клеточные (например, отторжение трансплантата, гл. 53). Иммуносупрессивный и противовоспалительный эффекты глюкокортикоидов трудно разделить, вероятно потому, что оба они связаны с подавлением функции лейкоцитов (Chrousos, 1995).
-В основе противовоспалительного действия глюкокортикоидов лежат различные механизмы. Эти вещества подавляют продукцию различных факторов, участвующих в развитии воспаления. Уменьшается выделение вазоактивных веществ и хемоат-трактантов, секреция липаз и протеаз, перемещение лейкоцитов из сосудов в очаги повреждения и, наконец, фиброз. Все это значительно подавляет воспаление. Некоторые клетки и факторы, на которые действуют глкжокортикоиды, перечислены в табл. 60.3.[[Image:|250px|thumb|right|ПОДПИСЬ]]
+В основе противовоспалительного действия глюкокортикоидов лежат различные механизмы. Эти вещества подавляют продукцию различных факторов, участвующих в развитии воспаления. Уменьшается выделение вазоактивных веществ и хемоат-трактантов, секреция липаз и протеаз, перемещение лейкоцитов из сосудов в очаги повреждения и, наконец, фиброз. Все это значительно подавляет воспаление. Некоторые клетки и факторы, на которые действуют глюкокортикоиды, перечислены в табл. 60.3.[[Image:Gmt60_3.jpg|250px|thumb|right|Влияние глюкокортикоидов на различные факторы, участвующие в ввоспалении и иммунных реакциях]]
 Влияние стресса на иммунитет, равно как и участие в этом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, надежно установлено (Sapolsky et al., 2000). Отсюда понятно, что глюко-кортикоиды являются важнейшими физиологическими регуляторами иммунной системы, защищающими организм от опасных последствий неконтролируемого воспаления.

@@ Строка 15: / Строка 15: @@
 Действие кортикостероидов сложным образом связано с действием других гормонов. Например, в отсутствие катехоламинов, обладающих липолитическим действием, кортизол почти не влияет на скорость липолиза влипоцитах. И наоборот, в отсутствие глюкокортикоидов адреналин и норадреналин лишь очень слабо влияют на липолиз. Введение малой дозы глюкокортикоидов резко усиливает липолитическое действие катехоламинов. Это, скорее всего, связано с изменением синтеза белка под влиянием глюкокортикоидов. Такой эффект, облегчающий действие других гормонов, называют пермиссивным.
-Кортикостероиды различаются по способности задерживать натрий в организме, влиянию на углеводный обмен (например, на отложение гликогена и глюконеогенез в печени) и противовоспалительному действию. В целом, жизнь животных, подвергнутых адреналэктомии, лучше поддерживают те кортикостероиды, которые активнее задерживают натрий (то есть кортикостероиды с высокой минералокортикоидной активностью). Влияние кортикостероидов на углеводный обмен (глюкокортикоидная активность) пропорционально их противовоспалительной активности. В то же время их минералокортикоидная активность не зависит от глюкокортикоидной и противовоспалительной активности. Как уже говорилось, минералокортикоидная и глюкокортикоидная (как и противовоспалительная) активность опосредованы разными рецепторами. Сравнительная активность глюкокортикоидов приведена в табл. 60.2.[[Image:Gmt60_2.jpg|250px|thumb|right|Сравнительная активность и эквивалентные дозы некоторых кортикостероидов.]] Некоторые глкжокортикоиды (например, кортизол и преднизон) проявляют и существенную минералокортикоидную активность. Однако при первичной надпочечниковой недостаточности заместительная терапия этими препаратами (см. ниже) не компенсирует отсутствия альдостерона, поэтому приходится одновременно вводить более активные мине-ралокортикоиды. Напротив, активный минералокортикоид альдостерон слабо влияет на углеводный обмен. При физиологических концентрациях или в дозах, оказывающих максимальное действие на водноэлектролитный баланс, альдостерон почти не обладает глюкокортикоидной активностью, то есть является чистым минералокортикоидом.
+Кортикостероиды различаются по способности задерживать натрий в организме, влиянию на углеводный обмен (например, на отложение гликогена и глюконеогенез в печени) и противовоспалительному действию. В целом, жизнь животных, подвергнутых адреналэктомии, лучше поддерживают те кортикостероиды, которые активнее задерживают натрий (то есть кортикостероиды с высокой минералокортикоидной активностью). Влияние кортикостероидов на углеводный обмен (глюкокортикоидная активность) пропорционально их противовоспалительной активности. В то же время их минералокортикоидная активность не зависит от глюкокортикоидной и противовоспалительной активности. Как уже говорилось, минералокортикоидная и глюкокортикоидная (как и противовоспалительная) активность опосредованы разными рецепторами. Сравнительная активность глюкокортикоидов приведена в табл. 60.2.[[Image:Gmt60_2.jpg|250px|thumb|right|Таблица 60.2. Сравнительная активность и эквивалентные дозы некоторых кортикостероидов.]] Некоторые глкжокортикоиды (например, кортизол и преднизон) проявляют и существенную минералокортикоидную активность. Однако при первичной надпочечниковой недостаточности заместительная терапия этими препаратами (см. ниже) не компенсирует отсутствия альдостерона, поэтому приходится одновременно вводить более активные мине-ралокортикоиды. Напротив, активный минералокортикоид альдостерон слабо влияет на углеводный обмен. При физиологических концентрациях или в дозах, оказывающих максимальное действие на водноэлектролитный баланс, альдостерон почти не обладает глюкокортикоидной активностью, то есть является чистым минералокортикоидом.
 === Общие механизмы действия кортикостероидов ===

@@ Строка 3: / Строка 3: @@
 == Гормоны коры надпочечников ==
-Кора [[Надпочечники|надпочечников]] синтезирует стероидные гормоны двух классов: кортикостероиды, относящиеся по химической структуре к С21-стероидам, и андрогены, относящиеся к С19-стероидам (рис. 60.3)[[Image:Gm60 3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 60.3. Синтез кортикостероидов]]. Традиционное деление кортикостероидов на глюкокортикоиды и минералокортикоиды отражает их преобладающее физиологическое действие соответственно на углеводный обмен и водно-электролитный баланс. У человека основной глюкокортикоид — [[кортизол]], а основной минералокортикоид — альдостерон. Механизм действия [[Адренокортикотропный гормон|адренокортикотропного гормона(АКТГ)]] на синтез и секрецию глюкокортикоидов рассмотрен выше, а регуляция секреции альдстерона описана в гл. 31. Величины суточной секреции у человека наиболее важных кортикостероидов — кортизола и альдестерона — и их нормальные сывороточные концентрации указаны в табл. 60.1. Раньше считали, что в сутки образуется 20 мг кортизола, но, как показали более поздние исследования, эта величина ближе к 10 мг (Esteban et al., 1991).
+Кора [[Надпочечники|надпочечников]] синтезирует стероидные гормоны двух классов: кортикостероиды, относящиеся по химической структуре к С21-стероидам, и андрогены, относящиеся к С19-стероидам (рис. 60.3)[[Image:Gm60 3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 60.3. Синтез кортикостероидов]]. Традиционное деление кортикостероидов на глюкокортикоиды и минералокортикоиды отражает их преобладающее физиологическое действие соответственно на углеводный обмен и водно-электролитный баланс. У человека основной глюкокортикоид — [[кортизол]], а основной минералокортикоид — альдостерон. Механизм действия [[Адренокортикотропный гормон|адренокортикотропного гормона(АКТГ)]] на синтез и секрецию глюкокортикоидов рассмотрен выше, а регуляция секреции альдстерона описана в гл. 31. Величины суточной секреции у человека наиболее важных кортикостероидов — кортизола и альдестерона — и их нормальные сывороточные концентрации указаны в табл. 60.1.[[Image:Gmt60_1.jpg|250px|thumb|right|Таблица 60.1. Суточная секреция и сывороточная концентрация основных кортиростероидов]] Раньше считали, что в сутки образуется 20 мг кортизола, но, как показали более поздние исследования, эта величина ближе к 10 мг (Esteban et al., 1991).
 У женщин кора надпочечников служит также важным источником андрогенов, но при надпочечниковой недостаточности введение одних лишь глюко- и минералокортикоидов увеличивает среднюю продолжительность жизни до нормальной. Иными словами, надпочечниковые андрогены не являются жизненно необходимыми. Однако уровень дегидроэпиандростерона (главного надпочечникового андрогена) изменяется с возрастом, достигая максимума на третьем десятилетии жизни, а затем постепенно снижаясь. Кроме того, при многих хронических заболеваниях концентрация дегидроэпиандростерона в плазме крайне низка. На основании этого было выдвинуто предположение, что прием дегидроэпиандростерона может хотя бы отчасти смягчить симптомы старения. Обсуждалась необходимость применения дегидроэпиандростерона при первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. По данным одного исследования, добавление дегидроэпиандростерона (50 мг внутрь один раз в сутки утром) к стандартной схеме заместительной терапии надпочечниковой недостаточности у женщин улучшает самочувствие и усиливает половое влечение (Arlt et al., 1999).