Пенициллины - История изменений

Dormiz: /* Другие побочные эффекты */

2014-11-09T17:06:31Z

‎Другие побочные эффекты

Zabava: /* Химические свойства */

2013-08-31T11:10:34Z

‎Химические свойства

Zabava: /* Механизмы устойчивости бактерий к пенициллинам и цефалоспоринам */

2013-08-31T11:06:50Z

‎Механизмы устойчивости бактерий к пенициллинам и цефалоспоринам

Zabava: /* Механизмы действия пенициллинов и цефалоспоринов */

2013-08-31T11:04:27Z

‎Механизмы действия пенициллинов и цефалоспоринов

Zabava: /* Механизмы действия пенициллинов и цефалоспоринов */

2013-08-31T11:02:54Z

‎Механизмы действия пенициллинов и цефалоспоринов

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм3}} == Пенициллины == Пенициллины — одна из важнейших групп Антибиотики (антими…»

2013-08-14T17:58:31Z

Новая страница: «{{Клинфарм3}} == Пенициллины == Пенициллины — одна из важнейших групп Антибиотики (антими…»

Внесённые изменения

← Предыдущая		Версия 17:06, 9 ноября 2014
Строка 363:		Строка 363:

	Пенициллины изменяют состав нормальной микрофлоры, вызывая гибель чувствительных микроорганизмов, — этот побочный эффект возникает независимо от пути введения, но ярче проявляется при приеме препарата внутрь. Сам по себе дисбактериоз не опасен, так как нормальная микрофлора восстанавливается обычно вскоре после окончания лечения; однако у некоторых больных он приводит к суперинфекции. Прием пенициллинов внутрь и, реже, их парентеральное введение может привести к избыточному росту Clostridium difficile, чей токсин может стать причиной псевдомембранозного колита.		Пенициллины изменяют состав нормальной микрофлоры, вызывая гибель чувствительных микроорганизмов, — этот побочный эффект возникает независимо от пути введения, но ярче проявляется при приеме препарата внутрь. Сам по себе дисбактериоз не опасен, так как нормальная микрофлора восстанавливается обычно вскоре после окончания лечения; однако у некоторых больных он приводит к суперинфекции. Прием пенициллинов внутрь и, реже, их парентеральное введение может привести к избыточному росту Clostridium difficile, чей токсин может стать причиной псевдомембранозного колита.
		+	== Читайте также ==
		+
		+	*[[Антибиотики (антимикробные средства)]]
		+	**[[Выбор антибиотика]]
		+	**[[Комбинированная антибиотикотерапия]]
		+	**[[Профилактическая антибиотикотерапия]]
		+	**[[Механизмы действия антибиотиков]]
		+	*[[Антибактериальные средства]]
		+
		+	*[[Сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол]]
		+	*[[Хинолоны и мочевые антисептики]]
		+	*[[Бета-лактамные антибиотики]]
		+	**[[Цефалоспорины]]
		+	**[[Карбапенемы]]
		+	**[[Ингибиторы бета-лактамаз]]
		+	*[[Аминогликозиды]]
		+	*[[Ингибиторы синтеза белка]]
		+	**[[Тетрациклины]]
		+	**[[Левомицетин(хлорамфеникол)]]
		+	**[[Макролиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин)]]
		+	**[[Клиндамицин]]
		+	**[[Хинупристин (дальфопристин)]]
		+	**[[Линезолид]]
		+	**[[Ванкомицин]]
		+
		+	*[[Противотуберкулезные средства (антимикобактериальные)]]
		+	**[[Изониазид]]
		+	**[[Рифампицин]]
		+	**[[Этамбутол]]
		+	**[[Стрептомицин]]
		+	**[[Пиразинамид]]
		+	**[[Прочие противотуберкулезные препараты]]

@@ Строка 20: / Строка 20: @@
 ==== Полусинтетические пенициллины ====
-Вскоре ученые обнаружили, что если удалить из среды, на которой выращивают Penicillium chrysogenum, предшественники боковых радикалов, то впоследствии из нее можно выделить 6-аминопенициллановую кислоту. Присоединяя затем к молекуле этой кислоты другие боковые радикалы, можно получить пенициллины, отличающиеся по чувствительности к β-лактамазам, антимикробной активности и другим фармакологическим свойствам. Сегодня 6-аминопенициллановую кислоту получают в больших количествах из Penicillium chrysogenum, используя для этого бактериальную амидазу. Этот фермент расщепляет пептидную связь, которая соединяет боковой радикал с 6-аминопенициллановой кислотой (рис. 45.1).
+Вскоре ученые обнаружили, что если удалить из среды, на которой выращивают Penicillium chrysogenum, предшественники боковых радикалов, то впоследствии из нее можно выделить 6-аминопенициллановую кислоту. Присоединяя затем к молекуле этой кислоты другие боковые радикалы, можно получить пенициллины, отличающиеся по чувствительности к β-лактамазам, антимикробной активности и другим фармакологическим свойствам. Сегодня 6-аминопенициллановую кислоту получают в больших количествах из Penicillium chrysogenum, используя для этого бактериальную амидазу. Этот фермент расщепляет пептидную связь, которая соединяет боковой радикал с 6-аминопенициллановой кислотой (рис. 45.1).[[Image:Gmt45_1.jpg|250px|thumb|right|Таблица 45.1. Химическое строение и основные свойства пенициллинов]][[Image:Gmt45_1_1.jpg|250px|thumb|right|Таблица 45.1(окончание). Химическое строение и основные свойства пенициллинов]]
 === Единицы активности пенициллинов ===

@@ Строка 44: / Строка 44: @@
 === Механизмы устойчивости бактерий к пенициллинам и цефалоспоринам ===
-Пенициллинсвязывающие белки есть у большинства, если не у всех, бактерий. Тем не менее β-лактамные антибиотики не способны уничтожить или хотя бы подавить рост всех бактерий без остатка. Причина тому — устойчивость к этим препаратам. Бактерии некоторых видов всегда устойчивы к β-лактамным антибиотикам — пенициллинсвязывающие белки этих микроорганизмов не соответствуют данным препаратам по структуре. Такое несоответствие может быть приобретенным; в этих случаях бактерии вырабатывают высокомолекулярные пенициллинсвязывающие белки с более низким сродством к β-лактамным антибиотикам. Поскольку β-лактамные антибиотики взаимодействуют с разными пенициллинсвязываюшими белками одной и той же бактерии, то для того, чтобы возникла устойчивость, должно снизиться сродство к β-лактамным антибиотикам сразу у нескольких таких белков. Это возможно при гомологичной рекомбинации, когда между бактериями разных видов происходит обмен генами, кодирующими пенициллинсвязывающие белки. Именно за счет гомологичной рекомбинации снизилось сродство к пенициллинам четырех из пяти высокомолекулярных пенициллинсвязывающих белков у наиболее устойчивых к β-лактамным антибиотикам штаммов Streptococcus рпеumoniae (рис. 45.4). Некоторым штаммам для приобретения устойчивости к цефалоспоринам третьего поколения потребовалось изменить лишь два высокомолекулярных пенициллинсвязывающих белка из пяти, поскольку остальные три обладали исходно низким сродством к препаратам этой группы. У Streptococcus sanguis и других зеленящих стрептококков устойчивость к пенициллинам возникла, очевидно, путем гомологичной рекомбинации со Streptococcus pneumoniae. При этом зеленящие стрептококки приобрели способность синтезировать пенициллинсвязывающие белки с низким сродством к пенициллинам (Carratala et al., 1995). Staphylococcus aureus приобрел устойчивость к метициллину с появлением способности синтезировать новый высокомолекулярный пенициллинсвязывающий белок с очень низким сродством ко всем р-лактамным антибиотикам (ген этого белка попал в клетку с транспозоном от неустановленного микроорганизма). Тот же ген обеспечивает устойчивость к метициллину у коагулазаотрицательных стафилококков (Spratt, 1994).
+Пенициллинсвязывающие белки есть у большинства, если не у всех, бактерий. Тем не менее β-лактамные антибиотики не способны уничтожить или хотя бы подавить рост всех бактерий без остатка. Причина тому — устойчивость к этим препаратам. Бактерии некоторых видов всегда устойчивы к β-лактамным антибиотикам — пенициллинсвязывающие белки этих микроорганизмов не соответствуют данным препаратам по структуре. Такое несоответствие может быть приобретенным; в этих случаях бактерии вырабатывают высокомолекулярные пенициллинсвязывающие белки с более низким сродством к β-лактамным антибиотикам. Поскольку β-лактамные антибиотики взаимодействуют с разными пенициллинсвязываюшими белками одной и той же бактерии, то для того, чтобы возникла устойчивость, должно снизиться сродство к β-лактамным антибиотикам сразу у нескольких таких белков. Это возможно при гомологичной рекомбинации, когда между бактериями разных видов происходит обмен генами, кодирующими пенициллинсвязывающие белки. Именно за счет гомологичной рекомбинации снизилось сродство к пенициллинам четырех из пяти высокомолекулярных пенициллинсвязывающих белков у наиболее устойчивых к β-лактамным антибиотикам штаммов Streptococcus рпеumoniae (рис. 45.4). Некоторым штаммам для приобретения устойчивости к цефалоспоринам третьего поколения потребовалось изменить лишь два высокомолекулярных пенициллинсвязывающих белка из пяти, поскольку остальные три обладали исходно низким сродством к препаратам этой группы. У Streptococcus sanguis и других зеленящих стрептококков устойчивость к пенициллинам возникла, очевидно, путем гомологичной рекомбинации со Streptococcus pneumoniae. При этом зеленящие стрептококки приобрели способность синтезировать пенициллинсвязывающие белки с низким сродством к пенициллинам (Carratala et al., 1995). Staphylococcus aureus приобрел устойчивость к метициллину с появлением способности синтезировать новый высокомолекулярный пенициллинсвязывающий белок с очень низким сродством ко всем р-лактамным антибиотикам (ген этого белка попал в клетку с транспозоном от неустановленного микроорганизма). Тот же ген обеспечивает устойчивость к метициллину у коагулазаотрицательных стафилококков (Spratt, 1994).[[Image:Gm45_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 45.4. Различия в строении генов, кодирующих пенициллинсвязывающие белки 2В у пенициллиноустойчивых пневмококков. ]]
-Рисунок 45.4. Различия в строении генов, кодирующих пенициллинсвязывающие белки 2В у пенициллиноустойчивых пневмококков. Все семь штаммов выделены у больных из разных стран. Изменения произошли при гомологичной рекомбинации между пневмококками и бактериями еще по крайней мере трех видов, один из которых, видимо, Streptococcus mitis. В процентах выражено различие в строении генов у штаммов, возникших вследствие нескольких последовательных рекомбинаций, и у исходных, пенициллиночувствительных, пневмококков. ПСБ 2В — пенициллинсвязывающий белок 2В, S — серии, SXN — характерная последовательность аминокислот (S — серии, X — не известна, N — аспарагин) в составе гена, кодирующего ПСБ 2В. Spratt, 1994.
+Еще один механизм устойчивости связан с тем, что антибиотик либо плохо проникает в клетку, либо быстро удалятся из нее путем активного транспорта (Jacoby, 1994; Nikaido, 1998) (рис. 45.5). У грамположительных бактерий пептидогликан расположен очень близко к цитоплазматической мембране (рис. 45.3). У некоторых видов бактерий поверх пептидогликана находится капсула. Молекулы β-лактамных антибиотиков небольшие, поэтому они быстро достигают наружной поверхности цитоплазматической мембраны, в которую встроены пенициллинсвязывающие белки (именно здесь завершается синтез пептидогликана). Клеточная стенка грамотрицательных бактерий устроена сложнее (рис. 45.3). Кроме цитоплазматической мембраны у них имеется наружная мембрана, в состав которой входят липополисахариды. У некоторых грамотрицательных бактерий есть капсула. Существуют антибиотики, для которых наружная мембрана служит непроницаемым барьером (Nakae, 1986), хотя гидрофильные низкомолекулярные антибиотики могут проникнуть в клетку через поры наружной мембраны, образованные белками поринами. Пенициллины с широким спектром действия, например ампициллин и амоксициллин, а также большинство цефалоспоринов проходят через такие поры Escherichia coli намного быстрее, чем бензилпенициллин. Число и размер пор у разных грамотрицательных бактерий различаются. Например, Pseudomonas aeruginosa обладает природной устойчивостью к целому ряду антибиотиков, поскольку у нее отсутствуют поры с высокой проницаемостью (Nikaido,1994). У некоторых бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и Neisseria gonorrhoeae) устойчивость к β-лактамным антибиотикам обусловлена тем,что они быстро выводятся из клетки путем активного транспорта и не успевают подействовать на мишени (Nikaido, 1998).[[Image:Gm45_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 45.5. Механизм удаления антибиотика из клеток грамотрицательных бактерий путем активного транспорта через цитоплазматическую мембрану.]]
 Многие бактерии содержат ферменты, способные разрушать β-лактамные антибиотики. К ним относятся амидогидролазы, но они недостаточно активны и не обеспечивают надежной защиты бактерий. Зато концентрация β-лактамаз может быть достаточно велика, и они успешно разрушают некоторые β-лактамные антибиотики (рис. 45.1 и 45.3). Известно несколько видов β-лактамаз, но большинство бактерий вырабатывают только один вид фермента. Субстратная специфичность некоторых β-лактамаз относительно высока, поэтому их часто называют пенициллиназами или цефалоспориназами. Бета-лактамазы широкого спектра действия могут разрушать многие β-лакгамные антибиотики. Разные препараты по-разному чувствительны к β-лактамазам.

@@ Строка 38: / Строка 38: @@
 На второй стадии происходит полимеризация УДФ-ацетил-мурамил-пентапептида и УДФ-ацетилглюкозамина с освобождением уридиновых нуклеотидов.
-На третьей, последней, стадии формируются пептидные мостики. Это происходит за пределами цитоплазматической мембраны путем транспептидирования; катализатором служит фермент транспептидаза, связанный с цитоплазматической мембраной. Концевой глициновый остаток пентаглицинового мостика соединяется с четвертым остатком пентапептида (D-аланином) с освобождением пятого остатка (также D-аланина) (рис. 45.2). Именно на этой стадии действуют β-лактамные и гликопептидные (например, ванкомицин) антибиотики, препятствуя синтезу пептидогликана (конкретные механизмы действия гликопептидных и β-лактамных антибиотиков отличаются; см. гл. 46). Пенициллины и D-Ала—D-Ала обладают пространственным сходством (Waxman et al., 1980; Kelly et al., 1982). Предположительно, пенициллины образуют ацильную связь с активным центром транспептидазы и тем самым необратимо ингибируют ее. При этом связь —СО—N— в р-лактамном кольце разрывается, и образуется пенициллоиновая группа.
+На третьей, последней, стадии формируются пептидные мостики. Это происходит за пределами цитоплазматической мембраны путем транспептидирования; катализатором служит фермент транспептидаза, связанный с цитоплазматической мембраной. Концевой глициновый остаток пентаглицинового мостика соединяется с четвертым остатком пентапептида (D-аланином) с освобождением пятого остатка (также D-аланина) (рис. 45.2). Именно на этой стадии действуют β-лактамные и гликопептидные (например, ванкомицин) антибиотики, препятствуя синтезу пептидогликана (конкретные механизмы действия гликопептидных и β-лактамных антибиотиков отличаются; см. гл. 46). Пенициллины и D-Ала—D-Ала обладают пространственным сходством (Waxman et al., 1980; Kelly et al., 1982). Предположительно, пенициллины образуют ацильную связь с активным центром транспептидазы и тем самым необратимо ингибируют ее. При этом связь —СО—N— в р-лактамном кольце разрывается, и образуется пенициллоиновая группа.[[Image:Gm45_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 45.3. Клеточная стенка бактерий.]]
 Транспептидазы — это только один вид белков, на которые действуют β-лактамные антибиотики. В совокупности все эти белки называются пенициллинсвязывающими белками (Spratt, 1980; Ghuysen, 1991). Они есть у всех бактерий — например, у Staphylococcus aureus их четыре, а у Escherichia coli — по крайней мере семь. Со всеми этими белками β-лактамные антибиотики связываются ковалентно, хотя и с разной скоростью. Под действием антибиотика происходит инактивация пенициллинсвязывающих белков, что так или иначе приводит к повреждению бактерии. Самые крупные пенициллинсвязывающие белки Escherichia coli (la и lb) — уже упоминавшиеся транспептидазы — завершают синтез пептидогликана. При их инактивации бактерии принимают форму шариков и разрываются. Пенициллинсвязываюший белок 2 также участвует в поддержании формы бактерии, однако при его инактивации бактерия разрушается медленнее, чем при инактивации транспептидаз. Пенициллинсвязывающий белок 3 необходим для образования клеточной перегородки при делении. При его инактивации неразделившиеся бактерии принимают вид длинных тонких нитей. Есть и другие механизмы гибели бактерий. Так, пенициллины нарушают равновесие между синтезом пептидогликана и его разрушением эндогенными пептидогликангидролазами (ауто-лизинами), при этом наступает аутолиз бактерий. Кроме того, пенициллины взаимодействуют с белками цитоплазматической мембраны бактерий, напоминающими белки-холины, — в результате бактериальная клетка деполяризуется (Bayles, 2000).

@@ Строка 30: / Строка 30: @@
 [[Бета-лактамные антибиотики]] оказывают бактерицидное действие на чувствительных микроорганизмов. Механизм этого действия до конца не изучен, но полученные на сегодня данные уже позволяют понять основные его закономерности (Tomasz, 1986; Ghuysen, 1991; Bayles, 2000).
-Для нормального роста и развития бактериям необходима клеточная стенка. Ее основу составляет гетерополимер пептидогликан; его сетчатая структура с перекрестными сшивками придает клеточной стенке прочность (рис. 45.2). У грамположительных бактерий клеточная стенка содержит 50—100 слоев пептидогликана, а у грамотрицательных — только 1—2 (рис. 45.3). Пептидогликан состоит из линейных полисахаридных цепочек, которые построены из чередующихся остатков моносахаридов (N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты) и связаны между собой пептидными мостиками.
+Для нормального роста и развития бактериям необходима клеточная стенка. Ее основу составляет гетерополимер пептидогликан; его сетчатая структура с перекрестными сшивками придает клеточной стенке прочность (рис. 45.2). У грамположительных бактерий клеточная стенка содержит 50—100 слоев пептидогликана, а у грамотрицательных — только 1—2 (рис. 45.3). Пептидогликан состоит из линейных полисахаридных цепочек, которые построены из чередующихся остатков моносахаридов (N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты) и связаны между собой пептидными мостиками.[[Image:Gm45_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 45.1. Строение пенициллинов и продуктов их ферментативного гидролиза.]]
-Рисунок 45.1. Строение пенициллинов и продуктов их ферментативного гидролиза. А —тиазолидиновое кольцо, Б — β-лактамное кольцо, R — боковой радикал, 1 — точка приложения пенициллиназы, 2 — точка приложения амидазы.
+В биосинтезе пептидогликана участвуют около 30 бактериальных ферментов. Этот процесс состоит из трех этапов. Первый этап — синтез предшественника — происходит в цитоплазме. При этом образуется УДФ-ацетилмурамил-пентапептид, который называют нуклеотидом Парка в честь его первооткрывателя[[Image:Gm45_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 45.2. Реакция транспептидирования у Staphylococcus aureus, которую подавляют пенициллины и цефалоспорины.]]
 Джеймса Парка (Park and Strominger, 1957). При подавлении последующих стадий синтеза УДФ-ацетилмурамил-пентапептид накапливается в клетках. Синтез нуклеотида Парка завершается присоединением дипептида D-Ала—D-Ала. Образование дипептида начинается с рацемизации L-аланина, затем, под действием D-аланил-D-аланинлигазы, происходит его конденсация. Циклосерин — структурный аналог D-аланина — является конкурентным ингибитором какаланинрацемазы, таки D-аланил-D-аланинлигазы (гл. 48).
@@ Строка 46: / Строка 40: @@
 На третьей, последней, стадии формируются пептидные мостики. Это происходит за пределами цитоплазматической мембраны путем транспептидирования; катализатором служит фермент транспептидаза, связанный с цитоплазматической мембраной. Концевой глициновый остаток пентаглицинового мостика соединяется с четвертым остатком пентапептида (D-аланином) с освобождением пятого остатка (также D-аланина) (рис. 45.2). Именно на этой стадии действуют β-лактамные и гликопептидные (например, ванкомицин) антибиотики, препятствуя синтезу пептидогликана (конкретные механизмы действия гликопептидных и β-лактамных антибиотиков отличаются; см. гл. 46). Пенициллины и D-Ала—D-Ала обладают пространственным сходством (Waxman et al., 1980; Kelly et al., 1982). Предположительно, пенициллины образуют ацильную связь с активным центром транспептидазы и тем самым необратимо ингибируют ее. При этом связь —СО—N— в р-лактамном кольце разрывается, и образуется пенициллоиновая группа.
 Транспептидазы — это только один вид белков, на которые действуют β-лактамные антибиотики. В совокупности все эти белки называются пенициллинсвязывающими белками (Spratt, 1980; Ghuysen, 1991). Они есть у всех бактерий — например, у Staphylococcus aureus их четыре, а у Escherichia coli — по крайней мере семь. Со всеми этими белками β-лактамные антибиотики связываются ковалентно, хотя и с разной скоростью. Под действием антибиотика происходит инактивация пенициллинсвязывающих белков, что так или иначе приводит к повреждению бактерии. Самые крупные пенициллинсвязывающие белки Escherichia coli (la и lb) — уже упоминавшиеся транспептидазы — завершают синтез пептидогликана. При их инактивации бактерии принимают форму шариков и разрываются. Пенициллинсвязываюший белок 2 также участвует в поддержании формы бактерии, однако при его инактивации бактерия разрушается медленнее, чем при инактивации транспептидаз. Пенициллинсвязывающий белок 3 необходим для образования клеточной перегородки при делении. При его инактивации неразделившиеся бактерии принимают вид длинных тонких нитей. Есть и другие механизмы гибели бактерий. Так, пенициллины нарушают равновесие между синтезом пептидогликана и его разрушением эндогенными пептидогликангидролазами (ауто-лизинами), при этом наступает аутолиз бактерий. Кроме того, пенициллины взаимодействуют с белками цитоплазматической мембраны бактерий, напоминающими белки-холины, — в результате бактериальная клетка деполяризуется (Bayles, 2000).
 === Механизмы устойчивости бактерий к пенициллинам и цефалоспоринам ===