4702
правки
Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Изменения
Нет описания правки
Не ясно, какие именно клетки обладают свойством ритмической активации — сами нейроны, содержащие гонадолиберин, или другие нейроны, образующие синаптические контакты с первыми. Анатомически источник импульсов находится в ядре воронки, где максимальна концентрация нейронов, содержащих гонадолиберин. Ритмическая активация ядра воронки не требует влияний от других отделов головного мозга. Нейронов, содержащих гонадолиберин, в гипоталамусе относительно мало, и они не образуют явной нейронной сети. Остается неясным, как небольшому числу клеток, разбросанных по ядру воронки, удается синхронизировать выработку нервных импульсов. Большинство таких клеток не имеют эстрогеновых или прогестероновых рецепторов, но с этими клетками образуют синапсы опиоидергические. катехоламинергические и ГАМКер-гические нейроны, несущие рецепторы стероидных гормонов (рис. 58.2).
До пубертатного возраста ритмической активации нейронов в гипоталамусе не происходит, гонадотропные гормоны не выделяются и менструальный цикл отсутствует. Затем неизвестные механизмы активируют импульсную секрецию гонадолиберина, создавая характерные для менструального цикла изменения концентраций Л ГЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона.
Рисунок 58.2. Нейроэндокринная регуляция секреции гонадотропных гормонов у женщины. Гипоталамические нейроны, расположенные в ядре воронки, ритмически (каждый час) активируются (А), что ведет к периодическому выбросу гонадолиберина из содержащих гонадолиберин нейронов гипоталамуса в воротную систему гипофиза (Б). Активность содержащих гонадолиберин нейронов подавляется опиоидергическими, дофаминергическими и ГАМКергическими нейронами и стимулируется адренергическими нейронами. Импульсная секреция гонадолиберина вызывает периодический выброс гонадотропными клетками гипофиза ЛГ и ФСГ (В), что сопровождается соответствующими пиками сывороточной концентрации гонадотропных гормонов (Г). ФСГ и ЛГ регулируют синтез эстрогенов и прогестерона, которые тормозит выработку гонадолиберина и гонадотропных гормонов по механизму отрицательной обратной связи (Д). См. также текст и рис. 58.3.
Рисунок 58.3. Гормональная регуляции менструального цикла. А. Среднесуточные концентрации ЛГ. ФСГ, эстрадиола и прогестерона в плазме при нормальном 28-дневном менструальном цикле. Схематически представлены изменения фолликула (вверху) и эндометрия (внизу). При частом взятии крови виден импульсный характер секреции гонадотропных гормонов (приведена типичная динамика концентрации Л Г для 9-го и 17-го дней цикла). В течение цикла меняется как частота, так и амплитуда пикон ЛГ и ФСГ. Thorneycroft el al., 1971. Б. Влияние эстрогенов и прогестерона на функции гипоталамуса и гипофиз. Эстрогены уменьшают количество секретируемых ЛГ и ФСГ на протяжении большей части менструального цикла, снижая амплитуду пиков, но вызывают подъем концентрации этих гормонов в середине цикла. Прогестерон снижает частоту пиков гонадолиберина и, соответственно, гонадотропных гормонов. Кроме того, он повышает амплитуду пиков Л Г в лютеиновой фазе цикла.
В начале фолликулярной фазы резко усиливается активность нейронов гипоталамуса, и они начинают выделять гонадолиберин с частотой примерно 1 раз в час. Это вызывает импульсную секрецию ЛГ и, в особенности, ФСГ, который стимулирует созревание фолликула и секрецию им эстрогенов. В это время эстрогены оказывают на гипофиз ингибирующее влияние. Соответственно, с повышением концентрации эстрогенов секреция Л Г и ФСГ (то есть амплитуда пиков) снижается, и уровень гонадотропных гормонов постепенно падает (рис. 58.3). Уменьше-Уменьшению концентрации ФСГ способствует и ингибин, вырабатываемый в яичниках и также обеспечивающий отрицательную обратную связь (гл. 56). В середине цикла на первый план выступают другие регуляторные механизмы. В это время концентрация эстрадиола в плазме примерно в течение 36 ч превышает пороговый уровень 150—200 пг/мл. Подобное стойкое повышение концентрации уже не подавляет секрецию гонадотропных гормонов, но на короткое время стимулирует гипофиз, вызывая предовуляторное усиление секреции ЛГ и ФСГ. Это связано с изменением чувствительности гипофиза к гонадолиберину. Однако пока не ясно, оказывают ли эстрогены стимулирующее действие на нейроны гипоталамуса у человека, что во многом объяснило бы усиленный выброс гонадолиберина в середине менструального цикла. Амплитуда пиков ЛГ зависит прежде всего от концентрации эстрогенов и прогестерона, однако частоту пиков регулирует лишь прогестерон, который снижает частоту ритмической активации нейронов гипоталамуса. Таким образом, половые гормоны по механизму отрицательной обратной связи обеспечивают относительно частую секрецию небольших количеств ЛГ во время фолликулярной фазы менструального цикла и более редкую, но и более мошную секрецию ЛГ в лютеиновой фазе. У мужчин выброс гонадолиберина также происходит импульсно, что вызывает импульсную секрецию ЛГ, необходимую для нормальной выработки тестостерона клетками Лейдига в яичках. Тестостерон регулирует работу гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы на уровне гипоталамуса и гипофиза по механизму отрицательной обратной связи, во многом за счет образования эстрогенов путем ароматизации. Экзогенные эстрогены снижают концентрации ЛГ и тестостерона, тогда как бтокаторы эстрогеновых рецепторов (например, кломифен) повышают концентрацию ЛГ в сыворотке — эту пробу применяют для оценки гормональных нарушений у мужчин. Выброс ЛГ и ФСГ в середине менструального цикла через 1—2 сут вызывает разрыв фолликула и овуляцию Из фолликула развивается желтое тело, которое во 2-й половине цикла под влиянием ЛГ вырабатывает большое количество прогестерона и эстрогенов. Если не происходит зачатия, через несколько суток оно дегенерирует, концентрация гормонов падает и начинается менструация. Таким образом, длительность лютеиновой фазы ограничена 14 сут функционирования желтого тела. Когда концентрация половых гормонов снижается, нейроны гипоталамуса переходят к ритму секреции, характерному для фолликулярной фазы, и начинается новый менструальный цикл. Повышение концентрации прогестерона во время лютеиновой фазы влияет как на частоту, так и на амплитуду пиков ЛГ. Прогестерон снижает частоту ритмической активации нейронов гипоталамуса и, соответственно, частоту импульсной секреции гонадолиберина и ЛГ. Кроме того, прогестерон устраняет ингибирующее действие эстрогенов на гипоталамус и повышает амплитуду пиков ЛГ. При овариэктомии и в постменопаузе синтез ЛГ и ФСГ усиливается, и они выделяются с мочой. Определение Л Г в моче и плазме — важная проба, помогающая оценить функцию гипофиза и эффективность заместительной терапии эстрогенами, на фоне которой концентрация ЛГ падает. Концентрация ФСГ при этом также снижается, но не до нормы, так как яичники не выделяют ингибин (гл. 56). Соответственно, определение ФСГ не позволяет следить за эффектом заместительной терапии. Секреция и действие гонадотропных гормонов обсуждаются также в [[Гонадотропные гормоны]]. === Половые органы ===Циклические колебания концентрации эстрогенов и прогестерона отражаются на состоянии маточных труб, тела и шейки матки, а также влагалища. Изменения направлены на подготовку матки к имплантации эмбриона после оплодотворения яйцеклетки, причем для наступления беременности важна своевременность этих изменений. Если беременность не наступила, возникает менструация. Тело матки состоит из трех оболочек: внутренней слизистой (эндометрия), средней мышечной (миометрия) и наружной серозной. Миометрий образован гладкими мышцами, обеспечивающими сокращения матки. Основные же изменения при менструальном цикле затрагивают эндометрий, отторжение которого и проявляется менструацией (рис. 58.3). Эндометрий состоит из эпителиального слоя и стромы. Эпителиальный слой представляет собой однослойный цилиндрический эпителий, включающий бокаловидные и реснитчатые клетки и образующий многочисленные железы, которые проходят через строму, достигая миометрия. Дистально эпителий эндометрия переходит в эпителий шейки матки, образующий слизь; проксимально — в эпителий маточных труб. В норме оплодотворение происходит в маточной трубе, и наступление беременности зависит от координации процессов овуляции, транспорта оплодотворенной яйцеклетки по трубе и подготовки эндометрия к имплантации. Строма эндометрия — богатая клетками соединительная ткань. В ней преобладают фибробласты, но содержится и значительное число макрофагов, лимфоцитов и других постоянных к мигрирующих клеток. Строма содержит также различные сосуды, которые претерпевают циклические изменения на протяжении менструального цикла. Началом менструального цикла условно считают менструацию. Во время фолликулярной фазы под действием эстрогенов начинается регенерация эндометрия. Они стимулируют рост и дифференцировку клеток: появляются многочисленные митозы, эндометрий утолщается, происходят характерные изменения желез и сосудов. Эти и последующие эффекты эстрогенов и прогестерона во многом связывают с усилением синтеза пептидных факторов роста, оказывающих ауто-и паракринное действие, и их рецепторов. Большую роль во влиянии эстрогенов на эндометрий и другие ткани играет усиление синтезе прогестероновых рецепторов, что позволяет клеткам реагировать на этот гормон во 2-й половине менструального цикла. В лютеиновой фазе выработка прогестерона резко возрастает благодаря его секреции желтым телом; концентрация эстрогенов также остается повышенной. Прогестерон подавляет митогенное действие эстрогенов на эндометрий, стимулируя дифференцировку клеток. Он повышает секреторную активность эпителия, необходимую для имплантации эмбриона и его роста, и вызывает характерное для лютеиновой фазы разрастанне сосудов эндометрия. Таким образом, прогестерон нужен дм подготовки к имплантации и для последующих изменений, происходящих в месте имплантации (децидуальной реакция). Время, когда эндометрий готов для имплантации, достаточно ограничено — по большинству оценок, от 19—20-гого 24-го дня менструального цикла. Поскольку состояние эндометрия регулируется эстрогенами и прогестагенам и, действие некоторых контрацептивов, содержащих эти гормоны, отчасти объясняется формированием невосприимчивости эндометрия к имплантации. Если беременность не наступает, желтое тело без постоянной стимуляции ЛГ дегенерирует, а концентрация эстрогенов и прогестерона падают. В отсутствие гормональной поддержки эндометрий отторгается — происходит менструация (рис. 58.3). В случае имплантации ХГ, образуемый вначале трофобластом, а затем плацентой (гл. 56), стимулирует рецепторы ЛГ в желтом теле, поддерживая синтез эстрогенов и прогестерона на ранних этапах беременности. В дальнейшем основным источником эстрогенов и прогестерона становится плацента. В маточных трубах эстрогены стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителия, прогестерон же тормозит эти процессы. Кроме того, эстрогены усиливают, а прогестерон ослабляет перистальтику труб, что влияет на скорость попадания яйцеклетки в матку. Эстрогены повышают содержание воды в шеечной слизи, что облегчает проникновение сперматозоидов; действие прогестерона, как правило, противоположное. Эстрогены способствуют ритмическим сокращениям миометрия, тогда как прогестерон их подавляет. Перечисленные процессы имеют большое физиологическое значение и в известной мере объясняют контрацептивный эффект эстрогенов и прогестагенов. === Обмен веществ === Эстрогены оказывают большое влияние на обмен веществ у животных и человека. Не всегда ясно, связан ли наблюдаемый эффект с прямым действием на ту или иную ткань или опосредован изменениями в других органах. Впрочем, многие экстрагенитальные ткани (кости, эндотелий, печень, ЦНС, миокард) содержат небольшое количество эстрогеновых рецепторов, посредством которых эстрогены могут напрямую регулировать обмен веществ в них. Особое значение для понимания фармакодинамики эстрогенов имеет их влияние на отдельные стороны минерального, жирового, углеводного и белкового обмена. Издавна известно, что эстрогены увеличивают массу костной ткани (Riggs and Melton, 1992). Под действием остеокластов и остеобластов в участках, называемых единицами костного обновления, происходит непрерывное разрушение и воссоздание костной ткани (гл. 62). В возрасте 18—40 лет масса костной ткани не меняется за счет баланса между этими процессами, но в дальнейшем преобладает резорбция костей. Остеокласты и остеобласты содержат эстрогеновые, андрогеновые и проге стероновые рецепторы. Эстрогены напрямую активируют остеобласты, усиливая синтез коллагена I типа, остеокальцина, остеопонтина, остеонектина, щелочной фосфитазы и других белков, характерных для зрелых остеобластов. Однако основная роль эстрогенов состоит в уменьшении числа и активности остеокластов. Во многом это обусловлено нарушением выработки остеобластами и клетками стромы цитокинов, стимулирующих остеокласты (ИЛ-1. ИЛ-6 и ФНОа), и увеличением синтеза ИФР-1, белка — регулятора морфогенеза костей типа 6 и трансформирующего фактора роста β, которые препятствуют резорбции кости (Spelsberg et al., 1999). Кроме того, эстрогены способствуют выработке остеобластами остеопротегерина — растворимого белка из семейства ФИО. Действуя как ложный рецептор, он препятствует связыванию фактора дифференцировки остеокластов (RAN К-л и ганда) с рецептором RANK (Receptor for Activating NFkB — рецептор, активирующий фактор транскрипции NFkB) и нарушает дифференцировку предшественников остеокластов (Hofbaueret al.,2000). Наконец, эстрогены напрямую уменьшают число остеокластов, ускоряя их апоптоз. Эстрогены влияют на рост костей и закрытие эпифизарных зон роста как у женщин, так и у мужчин. На важную роль эстрогенов в развитии скелета у мужчин указывают: 1) наличие остеопороза, открытых эпифизарных зон роста, ускоренного обмена в костной ткани и сниженного костного возраста при дефекте эстрогеновых рецепторов (Smith et al., 1994) и 2) наблюдение, что идиопатический остеопороз у мужчин сопровождается снижением синтеза эстрогеновых а-рецепторов в остеобластах и остеоцитах (Braidman et al., 2000). Эстрогены регулируют липидный обмен. Особенно важно их влияние на концентрации липопротеидов и триглицеридов в крови (Lobo, 1991; Walsh et al., 1994). В целом эстрогены несколько повышают концентрацию триглицеридов и снижают концентрацию общего холестерина. Однако наиболее важным считается повышение концентрации ЛПВП при снижении концентрации ЛПНП и липопротеида(а) (гл. 36). Такое изменение соотношения ЛПВП и ЛПНП — благоприятное побочное действие заместительной терапии эстрогенами у женщин в постменопаузе. Поскольку гепатоциты содержат эстрогеновые рецепторы, влияние эстрогенов на обмен липопротеидов отчасти может быть обусловлено прямым действием на печень. Впрочем, нельзя исключить и другие механизмы. Кроме того, эстрогены изменяют состав желчи, усиливая выведение холестерина и задерживая желчные кислоты; в результате желчь насыщается холестерином. Очевидно, этим объясняется появление желчных камней у некоторых женщин, получающих эстрогены. Монотерапия эстрогенами несколько снижает концентрации глюкозы и инсулина натощак (Barrett-Connor and Laakso, 1990), но едва ли эстрогены существенно влияют на углеводный обмен. Ранние испытания пероральных контрацептивов (содержавших более высокие дозы эстрогенов и прогестагенов, чем современные препараты) показали, что эти препараты могут нарушать толерантность к глюкозе, но с каким из компонентов были связаны эти изменения, осталось неясным. Эстрогены влияют на концентрацию многих белков в плазме, особенно факторов свертывания и переносчиков гормонов: обычно повышаются концентрации транскортина, тироксинсвязывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны (последний переносит андрогены и эстрогены). Эстрогены регулируют ряд метаболических путей, важных для сердечно-сосудистой системы, включая обмен липопротеидов и синтез белков плазмы в печени (Mendelsohn and Karas, 1999). Под действием эстрогенов несколько возрастают концентрации факторов VII и XII, при этом снижаются концентрации протеинов С и S и антитромбина III. Одновременно изменяется и фибринолиз: по данным нескольких испытаний, при приеме эстрогенов или эстрогенов в сочетании с прогестагенами у женщин снижается концентрация антиактиватора плазминогена 1, что способствует фибринолизу (Koh et al., 1997). Таким образом, эстрогены активируют как свертывание крови, так и фибринолиз, и нарушение соотношения между этими противоположными эффектами чревато осложнениями. В достаточно высоких концентрациях эстрогены проявляют антиоксидан-тные свойства и могут препятствовать окислению ЛПНП, ингибируя супероксиддисмутазу (Sack et al., 1994). Длительный прием эстрогенов приводит к снижению концентраций ренина, АПФ и эндотелина-1 в плазме, а также экспрессии ангиотензиновых рецепторов типа 1. Действуя на сосудистую стенку, эстрогены уже через несколько минут усиливают синтез окиси азота, в дальнейшем возрастает синтез индуцируемой NO------синтазы и простациклина. Все эти изменения способствуют расширению сосудов. Кроме того, эстрогены стимулируют рост эндотелия и тормозят рост гладкомышечных клеток сосудов.
== Фармакокинетика ==
