4702
правки
Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Изменения
Новая страница: «{{Клинфарм4}} == Псориаз == Псориаз характеризуется ускоренной пролиферацией кератиноцит…»
{{Клинфарм4}}
== Псориаз ==
Псориаз характеризуется ускоренной пролиферацией кератиноцитов вследствие воспаления дермы, опосредованного иммунными механизмами. Клинически болезнь проявляется красными шелушащимися бляшками, обычно на локтях, коленях и волосистой части головы. Трескающиеся, шелушащиеся бляшки могут покрывать всю кожу и даже сопровождаться болью, угрожая потерей трудоспособности. Обострение могут спровоцировать физическая или эмоциональная перегрузка, механические травмы кожи, инфекции и некоторые лекарственные средства: β-адреноблокаторы, литий, глюкокортикоиды для системного применения, противомалярийные препараты (Christophers and Mrowietz, 1999).
Выбор лечения зависит от многих факторов. К ним относятся общее состояние, прежде всего функция почек и печени; детородный возраст; наличие или отсутствие псориатического артрита; площадь поражения кожи (в процентах от общей площади поверхности тела). Обычно, если высыпания занимают менее 15% площади поверхности тела, можно с успехом ограничиться местным лечением. Исключение — тяжелое поражение кистей и стоп; в этом случае местное лечение может быть безрезультатным.
== Местное лечение ==
Используют множество препаратов (рис. 65.3), и прежде всего — смягчающие средства для размягчения и увлажнения псориатических бляшек. При локальном поражении (например, при дежурных бляшках) назначают также кератолитические средства, содержащие мочевину или салициловую кислоту. Более 100 лет при псориазе применяют препараты каменноугольного дегтя — мази, кремы, лосьоны и шампуни. Основу лечения при локальном поражении составляют [[Глюкокортикоиды (местные и системные препараты)|глюкокортикоиды]] для наружного применения. Кроме того, используют препарат [[Витамин D|витамина D]] кальципотриол в виде раствора, мази или крема, а также дитранол и [[Ретиноиды|ретиноид]] для наружного применения тазаротен.
Рисунок 65.3. Лечение псориаза. Для борьбы с ускоренной пролиферацией кератиноцитов, которая лежит в основе псориаза, применяют все четыре вида лечения, используемые при кожных болезнях: наружное, системное, светолечение и инъекции в очаг поражения.
=== Препараты каменноугольного дегтя ===
Как самостоятельные средства препараты каменноугольного дегтя недостаточно эффективны, и сейчас их, как правило, комбинируют с УФ-В (коротковолновым ультрафиолетовым излучением, длина волны 290— 320 нм). Каменноугольный деготь представляет собой побочный продукт коксования каменных углей; это сложное и непостоянное по составу вещество, богатое подициклическими ароматическими углеводородами. О механизме действия каменноугольного дегтя почти ничего не известно; возможно, он оказывает цитостатический эффект (Lowe etal., 1983). Под действием УФ-А (длинноволнового ультрафиолетового излучения, 320— 400 нм) и видимого света деготь вызывает фототоксические реакции (эритему и жгучую боль — «дегтярные боли», «дегтярный огонь»). Эти реакции возникают при воздействии на кожу излучения с длиной волны 340—430 нм и ограничивают использование дегтя в лечении псориаза.
Дегтярная мазь содержит неочищенный каменноугольный деготь, обычно 2—5%, и вазелин. Хорошие результаты дает при псориазе метод Гекермана — препараты дегтя в сочетании с ежедневным облучением УФ-В. Вероятно, эффективность УФ-В повышается за счет синергического действия УФ- В и дегтя, а не вследствие фотоактивации дегтя. Из очищенного дегтя приготавливают растворы, гели, шампуни и средства для ванн; все эти препараты обычно малоэффективны в качестве основного метода лечения.
Основной побочный эффект дегтя — фолликулит. Раздражение кожи и аллергические реакции наблюдаются редко, и хотя эксперименты на животных выявили у дегтя канцерогенные свойства, рак кожи на фоне лечения — редкость (Dodd,1993).
=== Кальципотриол ===
Препарат витамина D кальципотриол был одобрен для местного лечения псориаза в 1993 г. Интерес к препаратам витамина D как средствам лечения псориаза пробудило случайное наблюдение за больным [[остеопороз]]ом, у которого прием внутрь кальцитриола (1,25-дигидроксихолекальциферола, активного метаболита витамина D3; гл. 62) уменьшил симптомы псориаза (Morimotoand Kumahara, 1985). Сегодня известно, что кальцитриол не только играет главную роль в поддержании обмена кальция, но и участвует во многих других физиологических процессах. Он действует посредством связывания с внутриклеточными рецепторами клеток-мишеней, принадлежащими к тому же суперсемейству, что и рецепторы стероидных гормонов, тиреоидных гормонов и ретиноидов. Комплекс кальцитриола с рецептором связывается с регуляторными элементами и изменяет транскрипцию генов. У человека кальцитриоловые рецепторы имеются в кератиноцитах эпидермиса, фибробластах дермы, клетках Лангерганса, макрофагах и Т-лимфоцитах. В физиологической концентрации кальцитриол тормозит пролиферацию и ускоряет дифференцировку кератиноцитов в культуре (Smith et al., 1986). Согласно клиническим исследованиям, кальцитриол (как для наружного применения, так и для приема внутрь) эффективен при псориазе, но вызывает гиперкальциурии), что препятствует его использованию (Smith et al., 1988; Lang-neret al., 1992).
Кальципотриол — это синтетический аналог кальцитриола, отличающийся от него двойной связью и циклопропановым кольцом в боковой цепи:
Эти изменения придали препарату свойство быстро превращаться в неактивные метаболиты; его способность вызывать гиперкальциурию и [[Гиперкальциемия - лечение|гиперкальциемию]] в двести раз слабее, чем у кальцитриола, а сродство к рецепторам такое же. Эффективность кальципотриола при псориазе была показана в нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях (Krag-balle, 1989).
Кальципотриолом дважды в сутки обрабатывают высыпания на туловище. Улучшения можно ожидать в течение 1—2 нед, максимальный эффект обычно наступает через 6—8 нед. Улучшение в той или иной степени наблюдается у большинства больных, излечение — у 15%. Кальципотриол слегка превосходит по эффективности и бетаметазона валерат, и дитранол (схему с кратковременным нанесением). Обычно требуется поддерживающее лечение, привыкание не развивается (Kragballe, 1992).
Гиперкальциемия при лечении кальципотриолом наблюдается редко, обычно при передозировке (Hardman et al., 1993). Применение препарата в кожных складках требует осторожности, так как всасывание здесь происходит быстрее, что ведет к раздражению кожи. Если лечение проходит в строгом соответствии с инструкцией, следить за лабораторными показателями нет необходимости. Кальципотриол выпускается в виде мази, крема и раствора.
=== Дитранол ===
В 1877 г. для лечения псориаза был впервые применен хризаробин, полученный из коры бразильского дерева Andi-га araroba (порошок гоа). В 1916 г. его заменил синтетический аналог дитранол (1,8-дигидрокси-9-антрон) со следующей структурной формулой:
Молекула дитранола нестабильна из-за способности метиленовой группы (атом С-10) к окислению. Образующиеся метаболиты окрашивают кожу и одежду в характерный фиолетово-бурый цвет. На чем основан эффект дитранола при псориазе — не известно, известно только, что дитранол блокирует тканевое дыхание за счет инактивации митохондрий (Reichert et al., 1985).
Дитранол применяют наружно в концентрации от 0,1 до 1%. Можно приготовить и более концентрированный препарат на основе вазелина или цинковой пасты с добавлением салициловой кислоты в качестве антиоксиданта. Согласно классической схеме, лечение начинают с низкой концентрации (0,1%). Препарат наносят на несколько часов ежедневно как минимум в течение недели. Затем концентрацию постепенно увеличивают. Поскольку в поврежденную кожу дитранол проникает быстрее и в большей степени, чем в здоровую, можно придерживаться и другой схемы, с кратковременным нанесением препарата —на I ч или менее (Schaefer et al., 1980). Это повышает терапевтический эффект дитранола и сводит к минимуму раздражение кожи. Начинают с препарата более высокой концентрации (0,25 или 0,5%), оставляя его на коже на 20—30 мин, и быстрее повышают концентрацию. Независимо от выбранной схемы лечения по истечении положенного времени контакта дитранол должен быть полностью смыт с кожи водой или шампунем.
Основные побочные эффекты — окрашивание и раздражение непораженной кожи. Поскольку чувствительность кожи у всех разная, нужно внимательно следить за признаками раздражения и тщательно соблюдать схему лечения. Не рекомендуется применять дитранол при поражени и л и ца и кожных складок. Еще один очень неприятный результат лечения дитранолом — стойкие пятна на одежде и сантехнике. Выпускается лекарственная форма дитранола, в которой действующее вещество заключено в липосомы из моноглицеридов: у нее снижена раздражающая и красящая способность.
=== Тазаротен ===
Ацетиленовый ретиноид тазаротен выпускается в форме геля для местного лечения псориаза и обыкновенных угрей (Duvic and Marks, 1998). Препарат связывается со всеми тремя ретиноидными RAR-рецепторами. Показано, что у мышей тазаротен подавляет активность орнитиндекарбоксилазы — фермента, необходимого для пролиферации клеток и гиперплазии. Известно также, что в культуре клеток тазаротен тормозит синтез маркера воспаления, в больших количествах присутствующего в эпидермисе при псориазе, и замедляет ороговение кератиноцитов.
Тазаротен — первый ретиноид для наружного применения, одобренный для лечения псориаза. При локальном поражении (например, при дежурных бляшках) его используют как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнения к другим препаратам, например глюкокортикоидам для наружного применения. Гельтазаротена наносят на сухую кожу 1 раз в сутки. Лечение может сопровождаться такими побочными эффектами, как жжение, зуд и раздражение кожи. Обработанные препаратом участки следует защищать от солнечных лучей и излучения кварцевых ламп, если только использование ультрафиолетового излучения не продиктовано лечебной целью. В период лечения тазаротеном, как и другими ретиноидами, женщины детородного возраста должны предохраняться от беременности.
== Системное лечение ==
Показаниями к системному лечению служат распространенность или тяжесть высыпаний: поражение более 15% площади поверхности тела, поражение ладоней или подошв, пустулезный псориаз, артрит.
При псориазе с успехом применяют некоторые противоопухолевые препараты: метотрексат, тиогуанин и гидроксимочевину. Ретиноид для системного применения ацитретин используют как в качестве монотерапии, так и в сочетании с PUVA-терапией. Важное место в лечении псориаза стали отводить иммуномодуляторам, особенно с появлением сведений о том, что центральным звеном в патогенезе псориаза, по-видимому, служат Т-лимфоциты (Gottlieb et al., 1995).
В число препаратов, рекомендуемых для системного лечения псориаза, не входят глюкокортикоиды. Они могут на короткое время уменьшить воспаление, но после их отмены возникают непрогнозируемые и тяжелые обострения обычного и пустулезного псориаза.
=== Цитостатики ===
Антиметаболит метотрексат представляет собой аналог фолиевой кислоты, конкурентно ингибирующий дигидрофолатредуктазу (гл. 52). Метотрексат существенно облегчил лечение распространенного и тяжелого псориаза. Действие препарата основано на угнетении иммунокомпетентных клеток кожи, преимущественно Т-лимфоцитов (Jeffes etal., 1995). Иммуносупрессия подавляет сигналы, стимулирующие воспаление эпидермиса и усиленную пролиферацию кератиноцитов. Метотрексат применяют при многих кожных заболеваниях: псориазе, остром лихеноидном оспенновидном парапсориазе, лим-фоматоидном папулезе, пузырчатке, болезни Девержи, системной красной волчанке, дерматомиозите.
Начальная доза метотрексата обычно составляет 5—7,5 мг в неделю. При необходимости дозу можно постепенно увеличить до 20—30 мг в неделю. Если препарат назначают внутрь, недельную дозу делят на три части и принимают с интервалами 12 ч для улучшения всасывания. При почечной недостаточности дозу снижают. Метотрексат нельзя назначать одновременно с миелотоксичными препаратами, прежде всего с триметопримом/сульфаметоксазолом: такое сочетание чревато очень тяжелым и даже угрожающим жизни угнетением кроветворения. При одновременном лечении метотрексатом и НПВС описаны смертельные исходы.
Метотрексат оказывает выраженное цитостатическое действие на костный мозг, вследствие чего в период лечения требуются регулярные общие анализы крови. Врачам, назначающим метотрексат, следует знать, что вызванные метотрексатом апластические кризы устраняются фалинатом кальция. Необходимо следить за биохимическими показателями функции печени, хотя это далеко не всегда способствует раннему выявлению фиброза печени, вызванного метотрексатом. По-видимому, фиброз печени у больных псориазом наблюдается гораздо чаще, чем у больных ревматоидным артритом. Поэтому, когда общая доза метотрексата достигнет 1,5 г, следует провести биопсию печени. Перед началом лечения биопсия печени рекомендуется больным с факторами риска фиброза печени — алкоголизмом, гепатитами В и С. При выраженных изменениях биохимических показателей функции печени, клинически явном заболевании печени или признаках фиброза печени метотрексат назначать не следует (Roenigk et al., 1998).
Гидроксимочевина и тиогуанин иногда применяются при псориазе. Ни один из этих препаратов по эффективности не сравним с метотрексатом, но любой из них можно назначить, когда метотрексат противопоказан из-за заболевания печени. Оба препарата могут вызвать сильное угнетение кроветворения, поэтому необходимо тщательное наблюдение (Leavell et al., 1973; Za-ckheimetal., 1994).
=== Ацитретин ===
Это главный метаболит этретината, ароматический ретиноид. Показано, что и ацитретин, и этретинат подходят для лечения псориаза, в том числе пустулезного псориаза и псориатической эритродермии. Предшественник ацитретина этретинат, больше не поступающий в продажу, благодаря высокой растворимости в жирах имеет Т,/2 100 сут. У ацитретина Т1/2 составляет 2—3 сут. К сожалению, in vivo ацитретин легко этерифицируется до этретината, и эта реакция усиливается под влиянием алкоголя (Katz et al., 1999).
Оптимальные дозы ацитретина для взрослых составляют 25—50 мг/сут: они действенны и не вызывают тяжелых побочных эффектов. Псориатические бляшки рассасываются медленно; для достижения максимального эффекта требуется не менее 3—6 мес. При монотерапии частота полных ремиссий составляет менее 50% (Ling, 1999); этот показатель выше, когда ацитретин применяется в комбинации с ультрафиолетовым излучением (Lebwohl, 1999). При пустулезном псориазе и псориатической эритродермии улучшение обычно наступает быстрее по сравнению с обычным псориазом, а препарат назначают в дозах 10—25 мг/сут. У этих больных с помощью ацитретина обычно можно добиться превосходных результатов (Goldfork and Ellis, 1998).
Побочные эффекты ацитретина могут напоминать гипервитаминоз А. Самые частые — сухость кожи и слизистых, ксерофтальмия и алопеция. Реже отмечаются артралгия и гемералопия. Периодически появляются сообщения о других побочных эффектах ацитретина, но тяжелые осложнения, в частности поражение печени и внутричерепная гипертензия, — редкость (Katz etal., 1999).
Ацитретин обладает выраженным тератогенным эффектом и может вызвать грубые пороки развития плода. Препарат противопоказан беременным, а также женщинам, планирующим беременность в период лечения или на протяжении 3 лет после его завершения. Больные, получающие ацитретин, не имеют права быть донорами не только во время лечения, но и в течение 3 лет после его завершения во избежание переливания крови, содержащей ацитретин, беременным. Лабораторные исследования в период лечения включают общий анализ крови, определение липидного профиля и биохимических показателей функции печени, а у женщин также тест на беременность. Лабораторные исследования повторяют каждые 1—2 нед до стабилизации показателей, затем — в зависимости от клинической ситуации. Циклоспорин и микофеноловая кислота. Иммунодепрессант циклоспорин (гл. 53), выделенный из гриба Beauveria nivea, — очень эффективное средство лечения псориаза (Ellis et al., 1991). Циклоспорин подавляет активность кальциневрина (Са +-кальмоду-линзависимой серин-треониновой фосфатазы) и синтез ИЛ-2 Т-лимфоцитами на уровне транскрипции (Schreiber and Crabtree, 1992; Rao, 1994). Кроме того, циклоспорин нарушает дегрануляцию тучных клеток и представление антигенов клетками Лангерганса (Dupuy et al., 1991; Triggiani et al., 1989) — процессы, участвующие в патогенезе псориаза.
Основные побочные эффекты циклоспорина — артериальная гипертония и нарушение функции почек. Риск этих осложнений существенно ниже, если суточная доза циклоспорина не превышает 5 мг и если при лечении псориаза препараты чередуют (Shupack et al., 1997). Необходимо регулярно проводить общий анализ крови и оценивать функцию почек. При длительном системном лечении иммунодепрессантами повышается риск рака кожи (Cockbum and Krupp, 1989).
Еще один эффективный иммунодепрессант, по свойствам во многом сходный с циклоспорином (Kitchin et al., 1997), — микофеноловая кислота (гл. 53). Обычно ее назначают в дозе 1—2 г/сут. Основные побочные эффекты — желудочно-кишечные нарушения (понос, тошнота, рвота, боль в животе) и угнетение кроветворения. В отличие от циклоспорина, микофеноловая кислота не вызывает артериальную гипертонию и нарушение функции почек. Во время лечения, как и положено при иммуносупрессивной терапии, необходимо тщательное наблюдение за больным и отслеживание гематологических показателей.
== Фотохимиотерапия ==
Энергия электромагнитного излучения определяется длиной волны. Спектр электромагнитного излучения де-пят на несколько диапазонов (рис. 65.4). Для дерматологов важны три диапазона ультрафиолетового излучения (УФ-С, 100-290 нм; УФ-В, 290-320 нм; УФ-А, 320-400 нм) и излучение видимого диапазона (400—800 нм). УФ-С поглощается озоновым слоем и не достигает поверхности Земли. УФ-В обладает наибольшей способностью вызывать эритему и гиперпигментацию кожи; под действием этого излучения возникают солнечный ожог, загар, злокачественные новообразования кожи и солнечная геродермия. УФ-А по способности вызывать эритему в тысячу раз уступает УФ-В. Тем не менее УФ-А проникает в кожу на большую глубину и способствует развитию солнечной геродермии и фотодерматозов. Кроме того, УФ-А усугубляет эритему, вызванную УФ-В, и усиливает канцерогенное действие УФ-С. Излучение видимого диапазона тоже иногда вызывает фотодерматозы.
Рисунок 65.4. Спектр электромагнитного излучения. В зависимости от длины волны выделяют несколько диапазонов электромагнитного излучения. Излучение ультрафиолетового и видимого диапазонов (увеличены) используют с лечебной целью в дерматологии: УФ-В — как самостоятельный метод, УФ-А — для фотохимиотерапии (PUVA-терапии), излучение видимого диапазона — для фотодинамической терапии.
Несмотря на побочные эффекты, неионизирующее электромагнитное излучение применяется в лечебных целях. При светолечении ультрафиолетовое излучение определенной длины волны используется либо как самостоятельный метод, либо в сочетании с фотосенсибилизируюшим веществом (в последнем случае метод называется фотохимиотерапией). Излучение поглощается молекулой-мишенью — хромофором, роль которого играет эндогенная молекула или (при фотохимиотерапии) экзогенное лекарственное средство. Перед началом светолечения больные не должны принимать препараты, обладающие фотосенсибилизирующим действием, в частности фенотиазины, тиазидные диуретики, сульфаниламиды, НПВС, производные сульфанилмочевины, тетра-циклины и бензодиазепины (и это далеко не полный список).
=== PUVA-терапия ===
'''Историческая справка'''. Прообраз фотохимиотерапии был известен в Египте и Индии за полтора тысячелетия до нашей эры: для лечения витилиго там использовали солнечный свет и экстракты растений, богатых псораленами. Эль-Мофти из Каирского университета в 1947 г. впервые применил при витилиго очищенный псорален. В 1974 г. Парриш с сотр. сообщили об успешном лечении тяжелого псориаза метоксаленом и УФ-А и ввели аббревиатуру PUVA (Psoralens + Ultra Violet А — псоралены + УФ-А). PUVA-терапия одобрена для лечения витилиго и псориаза. Широкое применение этого метода с последующим активным наблюдением помогло получить исчерпывающую информацию о его побочных эффектах и действенности. Химические свойства. Псоралены принадлежат к классу фуро-кумаринов — веществ, содержащих конденсированные кольца фурана и кумарина. Фурокумарины содержатся во многих растениях, например в лайме, лимоне, инжире и пастернаке. В США применяют два псоралена — метоксален (8-метоксипсо-рален) и триоксисален (4,5,8-триметилпсорален). Главным образом используется метоксален, так как он лучше всасывается. Структурные формулы псораленов следующие:
'''Фармакокинетика'''. Псоралены быстро всасываются при приеме внутрь. Фотосенсибилизация после приема метоксалена достигает максимума в среднем через 1—2 ч. Метоксален выпускается в мягких и твердых желатиновых капсулах. Мягкие желатиновые капсулы имеют ряд преимуществ перед твердыми: они создают более высокую максимальную сывороточную концентрацию, которая достигается быстрее и в меньшей степени подвержена индивидуальным колебаниям. Псоралены в значительной степени элиминируются при первом прохождении через печень, но реакции их печеночного метаболизма насыщаемы, что может быть причиной индивидуальных колебаний сывороточной концентрации при назначении стандартной дозы. У метоксалена Т1/2 составляет приблизительно 1 ч, но кожа остается чувствительной к свету в течение 8—12 ч. Несмотря на равномерное распределение препарата в организме, активируется он только в коже, куда проникает УФ-А.
'''Механизм действия'''. Механизм фотосенсибилизации не известен. При PUVA-терапии с приемом псораленов внутрь используют диапазон излучения 320—400 нм. Под действием излучения возникают два типа реакций. Реакции первого типа — кислороднезависимое образование моно- и бифункциональных аддуктов ДНК. Реакции второго типа заключаются в передаче поглощенной энергии молекулам кислорода с образованием свободных радикалов. Ослабление симптомов псориаза после PUVA-терапии может быть результатом снижения частоты митозов в клетках эпидермиса вследствие присоединения псораленов к ДНК и нарушения ее репликации. Возможно, играют роль и вызываемые PUVA-терапией изменения в иммунной системе (Gupta and Anderson, 1987).
PUVA-терапия стимулирует синтез меланина в здоровой коже. При этом пигментация усиливается за счет переноса меланосом от меланоцитов к кератиноцитам; ни размеры меланосом, ни распределение меланина в коже не меняются.
'''Применение'''. Метоксален принимают за 1,5—2 ч до облучения: мягкие желатиновые капсулы — в дозе 0,4 мг/кг, твердые — в дозе 0,6 мг/кг. Для наружного применения выпускается лосьон. Его можно разводить в воде и использовать в виде ванн: метод хорош тем, что сывороточная концентрация метоксалена остается низкой. При PUVA-терапии с псораленами для наружного применения вероятность фототоксических реакций повышена, следовательно, дозу УФ-А надо подбирать бсшее тщательно.
По данным кооперированных испытаний, проведенных в Европе и в США, частота ремиссий после PUVA-те-рапии у больных псориазом приближается к 90% (Melski et al., 1977; Hensler et al., 1981). В США PUVA-терапию проводят 3 раза в неделю, в Европе — 4 раза в неделю. Рецидив в большинстве случаев возникает в течение первых 6 мес после прекращения лечения. Разработано множество схем поддерживающего лечения разной эффективности.
При витилиго с помощью PUVA-терапии можно добиться активации меланоцитов, что ведет к восстановлению пигментации и устранению косметического дефекта. Успех наиболее вероятен у молодых людей, у которых витилиго возникло недавно и не затрагивает ни кистей, ни стоп. При очаговой форме витилиго назначают местно 1% лосьон с метоксаленом, при генерализованной — триоксисален или метоксален внутрь (метоксален эффективнее).
PUVA-терапию применяют также при грибовидном микозе, диффузном нейродермите, гнездной алопеции, красном плоском лишае, пигментной крапивнице и некоторых фотодерматозах.
'''Побочные эффекты и наблюдение'''. Основные ранние осложнения PUVA-терапии — тошнота, образование пузырей и болезненная эритема. Эритема после PUVA-терапии возникает позже, чем после облучения УФ-В, и достигает максимальной выраженности через 48—72 ч после облучения.
Отдаленные осложнения затрагивают кожу. Длительная PUVA-терапия чревата солнечным кератозом, лентиго, солнечной геродермией, раком кожи. Заболеваемость плоскоклеточным раком кожи в 10 раз превышает ожидаемую (Stem etal., 1988). PUVA-терапия, проведенная более 250 раз, повышает риск меланомы. Необходимо тщательно следить, не появились ли у больного злокачественные новообразования кожи (Stem et al., 1997).
== Псориаз ==
Псориаз характеризуется ускоренной пролиферацией кератиноцитов вследствие воспаления дермы, опосредованного иммунными механизмами. Клинически болезнь проявляется красными шелушащимися бляшками, обычно на локтях, коленях и волосистой части головы. Трескающиеся, шелушащиеся бляшки могут покрывать всю кожу и даже сопровождаться болью, угрожая потерей трудоспособности. Обострение могут спровоцировать физическая или эмоциональная перегрузка, механические травмы кожи, инфекции и некоторые лекарственные средства: β-адреноблокаторы, литий, глюкокортикоиды для системного применения, противомалярийные препараты (Christophers and Mrowietz, 1999).
Выбор лечения зависит от многих факторов. К ним относятся общее состояние, прежде всего функция почек и печени; детородный возраст; наличие или отсутствие псориатического артрита; площадь поражения кожи (в процентах от общей площади поверхности тела). Обычно, если высыпания занимают менее 15% площади поверхности тела, можно с успехом ограничиться местным лечением. Исключение — тяжелое поражение кистей и стоп; в этом случае местное лечение может быть безрезультатным.
== Местное лечение ==
Используют множество препаратов (рис. 65.3), и прежде всего — смягчающие средства для размягчения и увлажнения псориатических бляшек. При локальном поражении (например, при дежурных бляшках) назначают также кератолитические средства, содержащие мочевину или салициловую кислоту. Более 100 лет при псориазе применяют препараты каменноугольного дегтя — мази, кремы, лосьоны и шампуни. Основу лечения при локальном поражении составляют [[Глюкокортикоиды (местные и системные препараты)|глюкокортикоиды]] для наружного применения. Кроме того, используют препарат [[Витамин D|витамина D]] кальципотриол в виде раствора, мази или крема, а также дитранол и [[Ретиноиды|ретиноид]] для наружного применения тазаротен.
Рисунок 65.3. Лечение псориаза. Для борьбы с ускоренной пролиферацией кератиноцитов, которая лежит в основе псориаза, применяют все четыре вида лечения, используемые при кожных болезнях: наружное, системное, светолечение и инъекции в очаг поражения.
=== Препараты каменноугольного дегтя ===
Как самостоятельные средства препараты каменноугольного дегтя недостаточно эффективны, и сейчас их, как правило, комбинируют с УФ-В (коротковолновым ультрафиолетовым излучением, длина волны 290— 320 нм). Каменноугольный деготь представляет собой побочный продукт коксования каменных углей; это сложное и непостоянное по составу вещество, богатое подициклическими ароматическими углеводородами. О механизме действия каменноугольного дегтя почти ничего не известно; возможно, он оказывает цитостатический эффект (Lowe etal., 1983). Под действием УФ-А (длинноволнового ультрафиолетового излучения, 320— 400 нм) и видимого света деготь вызывает фототоксические реакции (эритему и жгучую боль — «дегтярные боли», «дегтярный огонь»). Эти реакции возникают при воздействии на кожу излучения с длиной волны 340—430 нм и ограничивают использование дегтя в лечении псориаза.
Дегтярная мазь содержит неочищенный каменноугольный деготь, обычно 2—5%, и вазелин. Хорошие результаты дает при псориазе метод Гекермана — препараты дегтя в сочетании с ежедневным облучением УФ-В. Вероятно, эффективность УФ-В повышается за счет синергического действия УФ- В и дегтя, а не вследствие фотоактивации дегтя. Из очищенного дегтя приготавливают растворы, гели, шампуни и средства для ванн; все эти препараты обычно малоэффективны в качестве основного метода лечения.
Основной побочный эффект дегтя — фолликулит. Раздражение кожи и аллергические реакции наблюдаются редко, и хотя эксперименты на животных выявили у дегтя канцерогенные свойства, рак кожи на фоне лечения — редкость (Dodd,1993).
=== Кальципотриол ===
Препарат витамина D кальципотриол был одобрен для местного лечения псориаза в 1993 г. Интерес к препаратам витамина D как средствам лечения псориаза пробудило случайное наблюдение за больным [[остеопороз]]ом, у которого прием внутрь кальцитриола (1,25-дигидроксихолекальциферола, активного метаболита витамина D3; гл. 62) уменьшил симптомы псориаза (Morimotoand Kumahara, 1985). Сегодня известно, что кальцитриол не только играет главную роль в поддержании обмена кальция, но и участвует во многих других физиологических процессах. Он действует посредством связывания с внутриклеточными рецепторами клеток-мишеней, принадлежащими к тому же суперсемейству, что и рецепторы стероидных гормонов, тиреоидных гормонов и ретиноидов. Комплекс кальцитриола с рецептором связывается с регуляторными элементами и изменяет транскрипцию генов. У человека кальцитриоловые рецепторы имеются в кератиноцитах эпидермиса, фибробластах дермы, клетках Лангерганса, макрофагах и Т-лимфоцитах. В физиологической концентрации кальцитриол тормозит пролиферацию и ускоряет дифференцировку кератиноцитов в культуре (Smith et al., 1986). Согласно клиническим исследованиям, кальцитриол (как для наружного применения, так и для приема внутрь) эффективен при псориазе, но вызывает гиперкальциурии), что препятствует его использованию (Smith et al., 1988; Lang-neret al., 1992).
Кальципотриол — это синтетический аналог кальцитриола, отличающийся от него двойной связью и циклопропановым кольцом в боковой цепи:
Эти изменения придали препарату свойство быстро превращаться в неактивные метаболиты; его способность вызывать гиперкальциурию и [[Гиперкальциемия - лечение|гиперкальциемию]] в двести раз слабее, чем у кальцитриола, а сродство к рецепторам такое же. Эффективность кальципотриола при псориазе была показана в нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях (Krag-balle, 1989).
Кальципотриолом дважды в сутки обрабатывают высыпания на туловище. Улучшения можно ожидать в течение 1—2 нед, максимальный эффект обычно наступает через 6—8 нед. Улучшение в той или иной степени наблюдается у большинства больных, излечение — у 15%. Кальципотриол слегка превосходит по эффективности и бетаметазона валерат, и дитранол (схему с кратковременным нанесением). Обычно требуется поддерживающее лечение, привыкание не развивается (Kragballe, 1992).
Гиперкальциемия при лечении кальципотриолом наблюдается редко, обычно при передозировке (Hardman et al., 1993). Применение препарата в кожных складках требует осторожности, так как всасывание здесь происходит быстрее, что ведет к раздражению кожи. Если лечение проходит в строгом соответствии с инструкцией, следить за лабораторными показателями нет необходимости. Кальципотриол выпускается в виде мази, крема и раствора.
=== Дитранол ===
В 1877 г. для лечения псориаза был впервые применен хризаробин, полученный из коры бразильского дерева Andi-га araroba (порошок гоа). В 1916 г. его заменил синтетический аналог дитранол (1,8-дигидрокси-9-антрон) со следующей структурной формулой:
Молекула дитранола нестабильна из-за способности метиленовой группы (атом С-10) к окислению. Образующиеся метаболиты окрашивают кожу и одежду в характерный фиолетово-бурый цвет. На чем основан эффект дитранола при псориазе — не известно, известно только, что дитранол блокирует тканевое дыхание за счет инактивации митохондрий (Reichert et al., 1985).
Дитранол применяют наружно в концентрации от 0,1 до 1%. Можно приготовить и более концентрированный препарат на основе вазелина или цинковой пасты с добавлением салициловой кислоты в качестве антиоксиданта. Согласно классической схеме, лечение начинают с низкой концентрации (0,1%). Препарат наносят на несколько часов ежедневно как минимум в течение недели. Затем концентрацию постепенно увеличивают. Поскольку в поврежденную кожу дитранол проникает быстрее и в большей степени, чем в здоровую, можно придерживаться и другой схемы, с кратковременным нанесением препарата —на I ч или менее (Schaefer et al., 1980). Это повышает терапевтический эффект дитранола и сводит к минимуму раздражение кожи. Начинают с препарата более высокой концентрации (0,25 или 0,5%), оставляя его на коже на 20—30 мин, и быстрее повышают концентрацию. Независимо от выбранной схемы лечения по истечении положенного времени контакта дитранол должен быть полностью смыт с кожи водой или шампунем.
Основные побочные эффекты — окрашивание и раздражение непораженной кожи. Поскольку чувствительность кожи у всех разная, нужно внимательно следить за признаками раздражения и тщательно соблюдать схему лечения. Не рекомендуется применять дитранол при поражени и л и ца и кожных складок. Еще один очень неприятный результат лечения дитранолом — стойкие пятна на одежде и сантехнике. Выпускается лекарственная форма дитранола, в которой действующее вещество заключено в липосомы из моноглицеридов: у нее снижена раздражающая и красящая способность.
=== Тазаротен ===
Ацетиленовый ретиноид тазаротен выпускается в форме геля для местного лечения псориаза и обыкновенных угрей (Duvic and Marks, 1998). Препарат связывается со всеми тремя ретиноидными RAR-рецепторами. Показано, что у мышей тазаротен подавляет активность орнитиндекарбоксилазы — фермента, необходимого для пролиферации клеток и гиперплазии. Известно также, что в культуре клеток тазаротен тормозит синтез маркера воспаления, в больших количествах присутствующего в эпидермисе при псориазе, и замедляет ороговение кератиноцитов.
Тазаротен — первый ретиноид для наружного применения, одобренный для лечения псориаза. При локальном поражении (например, при дежурных бляшках) его используют как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнения к другим препаратам, например глюкокортикоидам для наружного применения. Гельтазаротена наносят на сухую кожу 1 раз в сутки. Лечение может сопровождаться такими побочными эффектами, как жжение, зуд и раздражение кожи. Обработанные препаратом участки следует защищать от солнечных лучей и излучения кварцевых ламп, если только использование ультрафиолетового излучения не продиктовано лечебной целью. В период лечения тазаротеном, как и другими ретиноидами, женщины детородного возраста должны предохраняться от беременности.
== Системное лечение ==
Показаниями к системному лечению служат распространенность или тяжесть высыпаний: поражение более 15% площади поверхности тела, поражение ладоней или подошв, пустулезный псориаз, артрит.
При псориазе с успехом применяют некоторые противоопухолевые препараты: метотрексат, тиогуанин и гидроксимочевину. Ретиноид для системного применения ацитретин используют как в качестве монотерапии, так и в сочетании с PUVA-терапией. Важное место в лечении псориаза стали отводить иммуномодуляторам, особенно с появлением сведений о том, что центральным звеном в патогенезе псориаза, по-видимому, служат Т-лимфоциты (Gottlieb et al., 1995).
В число препаратов, рекомендуемых для системного лечения псориаза, не входят глюкокортикоиды. Они могут на короткое время уменьшить воспаление, но после их отмены возникают непрогнозируемые и тяжелые обострения обычного и пустулезного псориаза.
=== Цитостатики ===
Антиметаболит метотрексат представляет собой аналог фолиевой кислоты, конкурентно ингибирующий дигидрофолатредуктазу (гл. 52). Метотрексат существенно облегчил лечение распространенного и тяжелого псориаза. Действие препарата основано на угнетении иммунокомпетентных клеток кожи, преимущественно Т-лимфоцитов (Jeffes etal., 1995). Иммуносупрессия подавляет сигналы, стимулирующие воспаление эпидермиса и усиленную пролиферацию кератиноцитов. Метотрексат применяют при многих кожных заболеваниях: псориазе, остром лихеноидном оспенновидном парапсориазе, лим-фоматоидном папулезе, пузырчатке, болезни Девержи, системной красной волчанке, дерматомиозите.
Начальная доза метотрексата обычно составляет 5—7,5 мг в неделю. При необходимости дозу можно постепенно увеличить до 20—30 мг в неделю. Если препарат назначают внутрь, недельную дозу делят на три части и принимают с интервалами 12 ч для улучшения всасывания. При почечной недостаточности дозу снижают. Метотрексат нельзя назначать одновременно с миелотоксичными препаратами, прежде всего с триметопримом/сульфаметоксазолом: такое сочетание чревато очень тяжелым и даже угрожающим жизни угнетением кроветворения. При одновременном лечении метотрексатом и НПВС описаны смертельные исходы.
Метотрексат оказывает выраженное цитостатическое действие на костный мозг, вследствие чего в период лечения требуются регулярные общие анализы крови. Врачам, назначающим метотрексат, следует знать, что вызванные метотрексатом апластические кризы устраняются фалинатом кальция. Необходимо следить за биохимическими показателями функции печени, хотя это далеко не всегда способствует раннему выявлению фиброза печени, вызванного метотрексатом. По-видимому, фиброз печени у больных псориазом наблюдается гораздо чаще, чем у больных ревматоидным артритом. Поэтому, когда общая доза метотрексата достигнет 1,5 г, следует провести биопсию печени. Перед началом лечения биопсия печени рекомендуется больным с факторами риска фиброза печени — алкоголизмом, гепатитами В и С. При выраженных изменениях биохимических показателей функции печени, клинически явном заболевании печени или признаках фиброза печени метотрексат назначать не следует (Roenigk et al., 1998).
Гидроксимочевина и тиогуанин иногда применяются при псориазе. Ни один из этих препаратов по эффективности не сравним с метотрексатом, но любой из них можно назначить, когда метотрексат противопоказан из-за заболевания печени. Оба препарата могут вызвать сильное угнетение кроветворения, поэтому необходимо тщательное наблюдение (Leavell et al., 1973; Za-ckheimetal., 1994).
=== Ацитретин ===
Это главный метаболит этретината, ароматический ретиноид. Показано, что и ацитретин, и этретинат подходят для лечения псориаза, в том числе пустулезного псориаза и псориатической эритродермии. Предшественник ацитретина этретинат, больше не поступающий в продажу, благодаря высокой растворимости в жирах имеет Т,/2 100 сут. У ацитретина Т1/2 составляет 2—3 сут. К сожалению, in vivo ацитретин легко этерифицируется до этретината, и эта реакция усиливается под влиянием алкоголя (Katz et al., 1999).
Оптимальные дозы ацитретина для взрослых составляют 25—50 мг/сут: они действенны и не вызывают тяжелых побочных эффектов. Псориатические бляшки рассасываются медленно; для достижения максимального эффекта требуется не менее 3—6 мес. При монотерапии частота полных ремиссий составляет менее 50% (Ling, 1999); этот показатель выше, когда ацитретин применяется в комбинации с ультрафиолетовым излучением (Lebwohl, 1999). При пустулезном псориазе и псориатической эритродермии улучшение обычно наступает быстрее по сравнению с обычным псориазом, а препарат назначают в дозах 10—25 мг/сут. У этих больных с помощью ацитретина обычно можно добиться превосходных результатов (Goldfork and Ellis, 1998).
Побочные эффекты ацитретина могут напоминать гипервитаминоз А. Самые частые — сухость кожи и слизистых, ксерофтальмия и алопеция. Реже отмечаются артралгия и гемералопия. Периодически появляются сообщения о других побочных эффектах ацитретина, но тяжелые осложнения, в частности поражение печени и внутричерепная гипертензия, — редкость (Katz etal., 1999).
Ацитретин обладает выраженным тератогенным эффектом и может вызвать грубые пороки развития плода. Препарат противопоказан беременным, а также женщинам, планирующим беременность в период лечения или на протяжении 3 лет после его завершения. Больные, получающие ацитретин, не имеют права быть донорами не только во время лечения, но и в течение 3 лет после его завершения во избежание переливания крови, содержащей ацитретин, беременным. Лабораторные исследования в период лечения включают общий анализ крови, определение липидного профиля и биохимических показателей функции печени, а у женщин также тест на беременность. Лабораторные исследования повторяют каждые 1—2 нед до стабилизации показателей, затем — в зависимости от клинической ситуации. Циклоспорин и микофеноловая кислота. Иммунодепрессант циклоспорин (гл. 53), выделенный из гриба Beauveria nivea, — очень эффективное средство лечения псориаза (Ellis et al., 1991). Циклоспорин подавляет активность кальциневрина (Са +-кальмоду-линзависимой серин-треониновой фосфатазы) и синтез ИЛ-2 Т-лимфоцитами на уровне транскрипции (Schreiber and Crabtree, 1992; Rao, 1994). Кроме того, циклоспорин нарушает дегрануляцию тучных клеток и представление антигенов клетками Лангерганса (Dupuy et al., 1991; Triggiani et al., 1989) — процессы, участвующие в патогенезе псориаза.
Основные побочные эффекты циклоспорина — артериальная гипертония и нарушение функции почек. Риск этих осложнений существенно ниже, если суточная доза циклоспорина не превышает 5 мг и если при лечении псориаза препараты чередуют (Shupack et al., 1997). Необходимо регулярно проводить общий анализ крови и оценивать функцию почек. При длительном системном лечении иммунодепрессантами повышается риск рака кожи (Cockbum and Krupp, 1989).
Еще один эффективный иммунодепрессант, по свойствам во многом сходный с циклоспорином (Kitchin et al., 1997), — микофеноловая кислота (гл. 53). Обычно ее назначают в дозе 1—2 г/сут. Основные побочные эффекты — желудочно-кишечные нарушения (понос, тошнота, рвота, боль в животе) и угнетение кроветворения. В отличие от циклоспорина, микофеноловая кислота не вызывает артериальную гипертонию и нарушение функции почек. Во время лечения, как и положено при иммуносупрессивной терапии, необходимо тщательное наблюдение за больным и отслеживание гематологических показателей.
== Фотохимиотерапия ==
Энергия электромагнитного излучения определяется длиной волны. Спектр электромагнитного излучения де-пят на несколько диапазонов (рис. 65.4). Для дерматологов важны три диапазона ультрафиолетового излучения (УФ-С, 100-290 нм; УФ-В, 290-320 нм; УФ-А, 320-400 нм) и излучение видимого диапазона (400—800 нм). УФ-С поглощается озоновым слоем и не достигает поверхности Земли. УФ-В обладает наибольшей способностью вызывать эритему и гиперпигментацию кожи; под действием этого излучения возникают солнечный ожог, загар, злокачественные новообразования кожи и солнечная геродермия. УФ-А по способности вызывать эритему в тысячу раз уступает УФ-В. Тем не менее УФ-А проникает в кожу на большую глубину и способствует развитию солнечной геродермии и фотодерматозов. Кроме того, УФ-А усугубляет эритему, вызванную УФ-В, и усиливает канцерогенное действие УФ-С. Излучение видимого диапазона тоже иногда вызывает фотодерматозы.
Рисунок 65.4. Спектр электромагнитного излучения. В зависимости от длины волны выделяют несколько диапазонов электромагнитного излучения. Излучение ультрафиолетового и видимого диапазонов (увеличены) используют с лечебной целью в дерматологии: УФ-В — как самостоятельный метод, УФ-А — для фотохимиотерапии (PUVA-терапии), излучение видимого диапазона — для фотодинамической терапии.
Несмотря на побочные эффекты, неионизирующее электромагнитное излучение применяется в лечебных целях. При светолечении ультрафиолетовое излучение определенной длины волны используется либо как самостоятельный метод, либо в сочетании с фотосенсибилизируюшим веществом (в последнем случае метод называется фотохимиотерапией). Излучение поглощается молекулой-мишенью — хромофором, роль которого играет эндогенная молекула или (при фотохимиотерапии) экзогенное лекарственное средство. Перед началом светолечения больные не должны принимать препараты, обладающие фотосенсибилизирующим действием, в частности фенотиазины, тиазидные диуретики, сульфаниламиды, НПВС, производные сульфанилмочевины, тетра-циклины и бензодиазепины (и это далеко не полный список).
=== PUVA-терапия ===
'''Историческая справка'''. Прообраз фотохимиотерапии был известен в Египте и Индии за полтора тысячелетия до нашей эры: для лечения витилиго там использовали солнечный свет и экстракты растений, богатых псораленами. Эль-Мофти из Каирского университета в 1947 г. впервые применил при витилиго очищенный псорален. В 1974 г. Парриш с сотр. сообщили об успешном лечении тяжелого псориаза метоксаленом и УФ-А и ввели аббревиатуру PUVA (Psoralens + Ultra Violet А — псоралены + УФ-А). PUVA-терапия одобрена для лечения витилиго и псориаза. Широкое применение этого метода с последующим активным наблюдением помогло получить исчерпывающую информацию о его побочных эффектах и действенности. Химические свойства. Псоралены принадлежат к классу фуро-кумаринов — веществ, содержащих конденсированные кольца фурана и кумарина. Фурокумарины содержатся во многих растениях, например в лайме, лимоне, инжире и пастернаке. В США применяют два псоралена — метоксален (8-метоксипсо-рален) и триоксисален (4,5,8-триметилпсорален). Главным образом используется метоксален, так как он лучше всасывается. Структурные формулы псораленов следующие:
'''Фармакокинетика'''. Псоралены быстро всасываются при приеме внутрь. Фотосенсибилизация после приема метоксалена достигает максимума в среднем через 1—2 ч. Метоксален выпускается в мягких и твердых желатиновых капсулах. Мягкие желатиновые капсулы имеют ряд преимуществ перед твердыми: они создают более высокую максимальную сывороточную концентрацию, которая достигается быстрее и в меньшей степени подвержена индивидуальным колебаниям. Псоралены в значительной степени элиминируются при первом прохождении через печень, но реакции их печеночного метаболизма насыщаемы, что может быть причиной индивидуальных колебаний сывороточной концентрации при назначении стандартной дозы. У метоксалена Т1/2 составляет приблизительно 1 ч, но кожа остается чувствительной к свету в течение 8—12 ч. Несмотря на равномерное распределение препарата в организме, активируется он только в коже, куда проникает УФ-А.
'''Механизм действия'''. Механизм фотосенсибилизации не известен. При PUVA-терапии с приемом псораленов внутрь используют диапазон излучения 320—400 нм. Под действием излучения возникают два типа реакций. Реакции первого типа — кислороднезависимое образование моно- и бифункциональных аддуктов ДНК. Реакции второго типа заключаются в передаче поглощенной энергии молекулам кислорода с образованием свободных радикалов. Ослабление симптомов псориаза после PUVA-терапии может быть результатом снижения частоты митозов в клетках эпидермиса вследствие присоединения псораленов к ДНК и нарушения ее репликации. Возможно, играют роль и вызываемые PUVA-терапией изменения в иммунной системе (Gupta and Anderson, 1987).
PUVA-терапия стимулирует синтез меланина в здоровой коже. При этом пигментация усиливается за счет переноса меланосом от меланоцитов к кератиноцитам; ни размеры меланосом, ни распределение меланина в коже не меняются.
'''Применение'''. Метоксален принимают за 1,5—2 ч до облучения: мягкие желатиновые капсулы — в дозе 0,4 мг/кг, твердые — в дозе 0,6 мг/кг. Для наружного применения выпускается лосьон. Его можно разводить в воде и использовать в виде ванн: метод хорош тем, что сывороточная концентрация метоксалена остается низкой. При PUVA-терапии с псораленами для наружного применения вероятность фототоксических реакций повышена, следовательно, дозу УФ-А надо подбирать бсшее тщательно.
По данным кооперированных испытаний, проведенных в Европе и в США, частота ремиссий после PUVA-те-рапии у больных псориазом приближается к 90% (Melski et al., 1977; Hensler et al., 1981). В США PUVA-терапию проводят 3 раза в неделю, в Европе — 4 раза в неделю. Рецидив в большинстве случаев возникает в течение первых 6 мес после прекращения лечения. Разработано множество схем поддерживающего лечения разной эффективности.
При витилиго с помощью PUVA-терапии можно добиться активации меланоцитов, что ведет к восстановлению пигментации и устранению косметического дефекта. Успех наиболее вероятен у молодых людей, у которых витилиго возникло недавно и не затрагивает ни кистей, ни стоп. При очаговой форме витилиго назначают местно 1% лосьон с метоксаленом, при генерализованной — триоксисален или метоксален внутрь (метоксален эффективнее).
PUVA-терапию применяют также при грибовидном микозе, диффузном нейродермите, гнездной алопеции, красном плоском лишае, пигментной крапивнице и некоторых фотодерматозах.
'''Побочные эффекты и наблюдение'''. Основные ранние осложнения PUVA-терапии — тошнота, образование пузырей и болезненная эритема. Эритема после PUVA-терапии возникает позже, чем после облучения УФ-В, и достигает максимальной выраженности через 48—72 ч после облучения.
Отдаленные осложнения затрагивают кожу. Длительная PUVA-терапия чревата солнечным кератозом, лентиго, солнечной геродермией, раком кожи. Заболеваемость плоскоклеточным раком кожи в 10 раз превышает ожидаемую (Stem etal., 1988). PUVA-терапия, проведенная более 250 раз, повышает риск меланомы. Необходимо тщательно следить, не появились ли у больного злокачественные новообразования кожи (Stem et al., 1997).
