Еще до открытия инсулина в островках поджелудочной железы были обнаружены разные группы клеток. Сам глюкагон был открыт Мерлином и Кимбаллом в 1923 г., менее чем через 2 года после инсулина[[инсулин]]а. Однако если открытие инсулина вызвало ажиотаж, то глюкагоном мало кто заинтересовался. Только по прошествии более 40 лет стало ясно, какую важную физиологическую роль играет этот гормон в регуляции обмена глюкозы и кетоновых тел, но его роль как лекарственного средства и на сегодняшний день невелика. Глюкагон используют лишь для быстрого купирования гипогликемии, а также в лучевой диагностике в качестве препарата, подавляющего моторику кишечника.

Глюкагон образуется из препроглюкагона — пептида-предшественника, состоящего из 180 [[Аминокислоты|аминокислот ]] и пяти доменов которые подвергаются раздельному процессингу (Bell et al., 1983). За N-концевым сигнальным пептидом в молекуле препроглюкагона следует глицентиноподобный панкреатический пептид затем идут аминокислотные последовательности глюкагона и глюкагоноподобных пептидов типов 1 и 2. Процессинг препроглюкагона осуществляется в несколько этапов и зависит от ткани, в которой он происходит. В результате из одного и того же препрогормона в а-клетках островков поджелудочной железыи в нейроэндокринных клетках кишечника (L-клетках) образуются разные пептиды (Mojsov et al., 1986). Глицентин, важнейший промежуточный продукт процессинга, состоит из N-концевого глицентиноподобного панкреатического пептида и С-концево-го глюкагона, разделенных между собой двумя остатками аргинина. Оксинтомодулин состоит из глюкагона и С-концевого гексапептида, тоже разделенных между собой двумя остатками аргинина.

Физиологическая роль пептидов — предшественников глюкагона не ясна, однако сложная регуляция процессинга препроглюкагона предполагает, что всем им должны быть присущи особые функции. В секреторных гранулах а-клеток островков поджелудочной железы различимы центральное ядро из глюкагона и периферический ободок из глицентина. В L-клетках кишечника секреторные гранулы содержат только глицентин; по-видимому, эти клетки лишены фермента, который превращает глицентин в глюкагон. Оксинтомодулин связывается сре-цепторами с рецепторами глюкагона на гепатоцитах и стимулирует аденилат-циклазуаденилатциклазу; активность этого пептида составляет 10—20% активности глюкагона. Глюкагоноподобный пептид типа 1 — чрезвычайно сильный стимулятор секреции инсулина, но он не оказывает почти никакого действия на гепатоциты. Глицентин, оксинтомодулин и глюкагоноподобные пептиды обнаруживаются преимущественно в кишечнике. Их секреция продолжается и после панкреатэктомии.

Секреция глюкагона регулируется [[Глюкоза|глюкозой]], поступающей с пищей, инсулином, аминокислотами и жирными кислотами. Глюкоза — мощный ингибитор секреции глюкагона. При приеме внутрь она оказывает гораздо более сильное действие на секрецию глюкагона, чем при в/в введении (как, впрочем, и на секрецию инсулина). Вероятно, эффект глюкозы опосредуется какими-то пищеварительными гормонами. Он утрачивается при нелеченном или декомпенсированном инсулинозависимом сахарном диабете, отсутствует и в культуре a-кпеток. Следовательно, действие глюкозы на а-клетки, по крайней мере отчасти, зависит от стимуляции ею секреции инсулина. Соматостатин, свободные жирные кислоты и кетоновые тела тоже тормозят секрецию глюкагона.

Большинство аминокислот стимулируют секрецию и глюкагона, и инсулина. Это объясняет, почему после приема чисто белковой пищи у человека не возникает опосредованная инсулином гипогликемия. Подобно глюкозе, аминокислоты более эффективны при приеме внутрь, чем при в/в введении. Следовательно, их эффект также может быть отчасти опосредован пищеварительными гормонами. Кроме того, секреция глюкагона находится под контролем вегетативной нервной системы. Раздражение симпатических нервных волокон, иннервирующих островки поджелудочной железы, а также введение адрености-муляторов адреностимуляторов и симпатомиметиков усиливают секрецию этого гормона. Ацетилхолин обладает аналогичным действием. Глюкагон при сахарном диабете. У больных с декомпенсированным сахарным диабетом концентрация глюкагона в плазме повышена. Благодаря своей способности усиливать глюконеогенез и гликогенолиз глюкагон усугубляет гипергликемию. Однако нарушения секреции глюкагона при сахарном диабете, по-ви-димому, носят вторичный характер и исчезают при нормализации уровня глюкозы в крови (Unger, 1985). Роль гиперглюкаго-немии гиперглюкагонемии при сахарном диабете прояснили эксперименты с введением соматостатина (Gerich et al., 1975). Соматостатин, хотя и не нормализует полностью метаболизм глюкозы, существенно замедляет скорость развития гипергликемии и кетонемии у больных инсулинозависимым сахарным диабетом после внезапной отмены инсулина. У здоровых людей в ответ на гипогликемию секреция глюкагона увеличивается, а при инсулинозависимом сахарном диабете этот важный защитный механизм утрачивается еще в самом начале болезни.

Глюкагон, особенно в высоких концентрациях, действует не только на печень, но и на другие ткани. В жировой ткани он активирует аденилатциклазу и усиливает [[липолиз]], в миокарде — увеличивает силу сердечных сокращений. Глюкагон расслабляет гладкие мышцы ЖКТ; такой же эффект оказывают аналоги гормона, не активирующие аденилатциклазу. В некоторых тканях (в том числе в печени) имеется еще один тип рецепторов глюкагона; связывание гормона с ними приводит к образованию ИФ3, ДАГ и увеличению внутриклеточной концентрации кальция (Murphy et al., 1987). Роль этого рецептора глюкагона в регуляции метаболизма остается неизвестной.