Пенициллинсвязывающие белки есть у большинства, если не у всех, бактерий. Тем не менее β-лактамные антибиотики не способны уничтожить или хотя бы подавить рост всех бактерий без остатка. Причина тому — устойчивость к этим препаратам. Бактерии некоторых видов всегда устойчивы к β-лактамным антибиотикам — пенициллинсвязывающие белки этих микроорганизмов не соответствуют данным препаратам по структуре. Такое несоответствие может быть приобретенным; в этих случаях бактерии вырабатывают высокомолекулярные пенициллинсвязывающие белки с более низким сродством к β-лактамным антибиотикам. Поскольку β-лактамные антибиотики взаимодействуют с разными пенициллинсвязываюшими белками одной и той же бактерии, то для того, чтобы возникла устойчивость, должно снизиться сродство к β-лактамным антибиотикам сразу у нескольких таких белков. Это возможно при гомологичной рекомбинации, когда между бактериями разных видов происходит обмен генами, кодирующими пенициллинсвязывающие белки. Именно за счет гомологичной рекомбинации снизилось сродство к пенициллинам четырех из пяти высокомолекулярных пенициллинсвязывающих белков у наиболее устойчивых к β-лактамным антибиотикам штаммов Streptococcus рпеumoniae (рис. 45.4). Некоторым штаммам для приобретения устойчивости к цефалоспоринам третьего поколения потребовалось изменить лишь два высокомолекулярных пенициллинсвязывающих белка из пяти, поскольку остальные три обладали исходно низким сродством к препаратам этой группы. У Streptococcus sanguis и других зеленящих стрептококков устойчивость к пенициллинам возникла, очевидно, путем гомологичной рекомбинации со Streptococcus pneumoniae. При этом зеленящие стрептококки приобрели способность синтезировать пенициллинсвязывающие белки с низким сродством к пенициллинам (Carratala et al., 1995). Staphylococcus aureus приобрел устойчивость к метициллину с появлением способности синтезировать новый высокомолекулярный пенициллинсвязывающий белок с очень низким сродством ко всем р-лактамным антибиотикам (ген этого белка попал в клетку с транспозоном от неустановленного микроорганизма). Тот же ген обеспечивает устойчивость к метициллину у коагулазаотрицательных стафилококков (Spratt, 1994).[[Image:Gm45_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 45.4. Различия в строении генов, кодирующих пенициллинсвязывающие белки 2В у пенициллиноустойчивых пневмококков. ]]

Рисунок 45.4. Различия в строении генов, кодирующих пенициллинсвязывающие белки 2В у пенициллиноустойчивых пневмококков. Все семь штаммов выделены у больных из разных стран. Изменения произошли при гомологичной рекомбинации между пневмококками и бактериями еще по крайней мере трех видов, один из которых, видимо, Streptococcus mitis. В процентах выражено различие в строении генов у штаммов, возникших вследствие нескольких последовательных рекомбинаций, и у исходных, пенициллиночувствительных, пневмококков. ПСБ 2В — пенициллинсвязывающий белок 2В, S — серии, SXN — характерная последовательность аминокислот (S — серии, X — не известна, N — аспарагин) в составе гена, кодирующего ПСБ 2В. Spratt, 1994. Рисунок 45.3. Клеточная стенка бактерий. Tortora et al., 1989. Еще один механизм устойчивости связан с тем, что антибиотик либо плохо проникает в клетку, либо быстро удалятся из нее путем активного транспорта (Jacoby, 1994; Nikaido, 1998) (рис. 45.5). У грамположительных бактерий пептидогликан расположен очень близко к цитоплазматической мембране (рис. 45.3). У некоторых видов бактерий поверх пептидогликана находится капсула. Молекулы β-лактамных антибиотиков небольшие, поэтому они быстро достигают наружной поверхности цитоплазматической мембраны, в которую встроены пенициллинсвязывающие белки (именно здесь завершается синтез пептидогликана). Клеточная стенка грамотрицательных бактерий устроена сложнее (рис. 45.3). Кроме цитоплазматической мембраны у них имеется наружная мембрана, в состав которой входят липополисахариды. У некоторых грамотрицательных бактерий есть капсула. Существуют антибиотики, для которых наружная мембрана служит непроницаемым барьером (Nakae, 1986), хотя гидрофильные низкомолекулярные антибиотики могут проникнуть в клетку через поры наружной мембраны, образованные белками поринами. Пенициллины с широким спектром действия, например ампициллин и амоксициллин, а также большинство цефалоспоринов проходят через такие поры Escherichia coli намного быстрее, чем бензилпенициллин. Число и размер пор у разных грамотрицательных бактерий различаются. Например, Pseudomonas aeruginosa обладает природной устойчивостью к целому ряду антибиотиков, поскольку у нее отсутствуют поры с высокой проницаемостью (Nikaido,1994). У некоторых бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и Neisseria gonorrhoeae) устойчивость к β-лактамным антибиотикам обусловлена тем,что они быстро выводятся из клетки путем активного транспорта и не успевают подействовать на мишени (Nikaido, 1998). [[Image:Gm45_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 45.5. Механизм удаления антибиотика из клеток грамотрицательных бактерий путем активного транспорта через цитоплазматическую мембрану. Переносчик пронизывает и цитоплазматическую, и наружную мембраны. Он состоит по крайней мере из трех белков, работает за счет энергии протонного градиента и выводит многие лекарственные средства. Увеличение синтеза таких белков способствует росту устойчивости бактерий к антибиотикам. Nikaido, 1998.]]