[[Антикоагулянты непрямого действия|Непрямые антикоагулянты]] — антагонисты [[Витамин К|витамина К]]. Синтезирующиеся в печени факторы II (протромбин), VII, IX, X, протеины С и S приобретают биологическую активность лишь после уγ-карбоксилирования 9—12 остатков глутаминовой кислоты на N-концевом участке молекулы, превращающего их в остатки уγ-карбоксиглутаминовой кислоты (Furie et al., 1999). Последние, благодаря способности связывать Са2+, обеспечивают сборку активного каталитического комплекса на мембранах. Для у-карбоксилирования нужны углекислый газ, кислород, восстановленный витамин К (в форме гидрохинона) и белок-предшественник, содержащий остатки глутаминовой кислоты (рис. 55.4). Реакция идет в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и катализируется недавно выделенным и охарактеризованным ферментом, состоящим из 758 аминокислотных остатков (Morris et al., 1993).

Терапевтические дозы варфарина снижают содержание всех витамин-К-зависимых факторов свертывания на 30—50%; кроме того, образующиеся молекулы обладают сниженной активностью (10—40% нормальной) из-за недостаточного у-карбоксилирования. При наследственных коагулопатиях аналогичный дефицит факторов свертывания сопровождается легкой кровоточивостью. На активность полностью у-карбоксилированных молекул непрямые антикоагулянты не влияют. Таким образом, после назначения или коррекции доз непрямых антикоагулянтов время достижения постоянной активности каждого фактора определяется их Т,/2 (у фактора VII — 6 ч, IX — 24 ч, X — 36 ч, протромбина — 50 ч, протеина С — 8 ч, протеина S — 30 ч). Благодаря большому Т1/2 некоторых факторов свертывания (особенно протромбина) антикоагулянтное действие варфарина достигает максимума лишь через несколько суток после начала лечения, хотя П В удлиняется гораздо раньше из-за распада факторов с меньшим Т1/2, особенно фактора VII. На все витамин-К-зависимые факторы свертывания варфарин действует одинаково, хотя его антикоагулянтное действие обычно оценивают по активности протромбина и, в меньшей степени, фактора X (Sise et al., 1958; Zivelin et al., 1993). Витамин-К-зависимая у-глутамил карбоксил аза активна во многих тканях. Есть и другие белки, содержащие остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты. Предполагается, что в костях низкомолекулярные витамин-К-зависимые белки, содержащие остатки у-карбоксиглута-миновой кислоты (остеокальцин, у-карбоксиглутамат-содержащий белок матрикса), участвуют в минерализации костей, а витамин-К-зависимое у-карбоксилирова-ние кальцитриолового рецептора влияет на его связывание с ДНК (Sergeev and Norman, 1992). Непрямые антикоагулянты у взрослых не влияют на плотность костной ткани (Rosen et al., 1993), но могут нарушать остеогенез.