Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Изменения
→Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
{{Клинфарм1Шаблон:КлинПодход}}== [[Открытие и разработка антидепрессантов]] Антидепрессанты ==[[Image:Gud_tab_19_1PeidgT8.13.jpg|200px250px|thumb|Таблица 19right|табл.18. Антидепрессанты: химическая структура13]]Молекулярные [[Механизмы действия лекарственных средств|механизмы действия лекарств]], дозы, пути введения и побочные эффекты используемых для лечения [[Депрессия|депрессий]], перечислены в табл. 8.12.
Применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) — эффективная [[Image:Gud_tab_19_1_3.jpg|300px|thumb|right|Таблица 19.1.Лечение депрессии и тревоги (окончаниепрепараты) Антидепрессанты: химическая структура|терапия депрессии]], дозы, пути введения и но их побочные эффекты ]]могут влиять на согласие пациентов на их применение.
'''Трициклические антидепрессантыПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Поиск соединенийИз-за блокады мускариновых рецепторов побочными эффектами трициклических антидепрессантов могут быть: сухость во рту, химически родственных имипраминузапор, привел к созданию многочисленных его аналогов. Кроме дибензазепиновзадержка мочеиспускания, к которым помимо самого имипрамина относятся его производное тахикардия и главный метаболит дезипрамин (вторичный амин) и кпомипрамин (3-хлоримипрамин), сюда входят амитриптилин и его Nнарушение аккомодации. Антагонизм с a1-деметилированный метаболит нортриптилин (дибензоциклогептадиеновые производные)адренорецепторами может вызвать ортостатическую гипотензию, а также доксепин (дибензоксепиновое производное) и протриптилин (дибензоциклогептатриеновое производное)антагонизм с Н1рецепторами ведет к седации. Другие структурно сходные соединения — тримипрамин (производное дибензазепина, лишь Изменения в небольшой степени влияющее на транспорт аминов)функции серотонинергической системы приводят к сексуальной дисфункции, мапротилин (содержащий дополнительный этиленовый мостик, пересекающий центральное шестичленное кольцо) включая потерю либидо и амоксапин (пиперазинилдибензоксазепиновое производное, обладающее кроме антидепрессивного еще и антипсихотическим действием)аноргазмию. Поскольку основной частью молекул всех этих соединений является трициклическая структура, а их фармакологические (подавление обратного захвата норадреналина) и клинические (антидепрессивный и анксиолитический эффект) свойства сходны, они получили название «трициклические антидепрессанты»Толерантность к антихолинергическим неблагоприятным эффектам развивается в пределах 2 нед. Их структура и некоторые другие характеристики представлены в табл. 19.1можно минимизировать постепенным увеличением дозы.
'''Ингибиторы обратного захвата серотонинаПРОТИВОПОКАЗАНИЯ'''. Большинство из них — арил- и арилоксиалкилзамещенные амины. Некоторые препараты (включая циталопрамПротивопоказаниями могут быть простатит, [[флуоксетин]] и зимелидин) представляют собой рацемические смеси; другие (напримерзакрытоугольная глаукома, сертралин и пароксетин) — изомеры в чистом виде. Левовращающие изомеры циталопрама недавно перенесенный инфаркт миокарда и флуоксетина, а также главный метаболит последнего норфлуоксетин — мощные блокаторы обратного захвата серотонина. По-видимому, они обладают противомигренозным эффектом, отсутствующим у d-флуоксетинаблокада сердца. Последний также блокирует транспорт серотонина, однако его действие не столь длительноНеобходимо применять с осторожностью, как у l-флуоксетина. Что касается d-норфлуоксетина, то он почти неактивен (Wongetal., 1993). Связь между химической структурой и фармакологическим действием у блокаторов обратного захвата серотонина мало изучена. В то же время известно, что наличие у флуоксетина группы CF3 в пара-положении (табл. 19.1) необходимо для блокады транспорта серотонина. Путем удаления этой группы и внедрения в орто-положение бензольного кольца метоксильной группы получают низоксетин — высокоизбирательный ингибитор обратного захвата норадреналина.если пациент имеет:
'''Трициклические антидепрессанты и другие ингибиторы обратного захвата норадреналинаЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ'''. Отметим прежде всего, что наши знания о механизмах действия антидепрессантов ограничены, а последовательная интерпретация известных фактов затруднена из-за отсутствия убедительной психобиологической теории происхождения аффективных расстройств. Трициклические антидепрессантыТЦА увеличивают эффекты алкоголя, по структуре боковой цепи представляющие собой вторичные аминыдругих антихолинергических средств, эпинефрина и N-деметилированные (нор-) метаболиты третичных аминов (например, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, норкломипрамин, нордоксепин, нортриптилин) относительно избирательно подавляют обратный захват норадреналина. Большинство трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов блокируют также обратный захват серотонина. Подавление антидепрессантами обратного захвата аминов развивается сразу же после начала приема препарата и сохраняется вплоть до его отмены. Важно, что механизм действия трициклических антидепрессантов включает помимо первичного эффекта (блокада обратного захвата норадреналина и, в большей или меньшей степени, серотонина; табл. 19.2) ряд сложных вторичных компенсаторных реакций (Barker and Blakely, 1995; Beasley etal., 1992; Heningerand Chamey, 1987; Leonard and Richelson, 2000; Potter et al., 1998; Wamsley et al., 1987)норэпинефрина. Эти реакции будут рассмотрены нижеФатальное взаимодействие может происходить с лидокаином при использовании местных анестезирующих препаратов.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ''Описание к рис. 19.1.''' Точки приложения антидепрессантов. А. В расширениях, расположенных по ходу конечных разветвлений адренергических волокон, идущих из ствола в передний мозг, тирозингидроксипаза окисляет тирозин до ДОФА. Последний декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот с образованием дофамина. Дофамин сохраняется в пузырьках, где его боковая цепь окисляется дофамин-р-монооксигеназой (дофамин-Р-гидроксилазой) с образованием норадреналина. Вход в волокно Са2 в ответ на деполяризацию приводит к высвобождению норадреналина (этот механизм подавляется литием). Норадреналин взаимодействует с постсинаптическими а- и р-адрено-рецепторами, а также с пресинаптическими а2-ауторецепторами. Активация последних приводит к подавлению высвобождения норадреналина, преимущественно посредством уменьшения кальциевого и усиления калиевого тока. Инактивация норадреналина осуществляется в основном путем его активного транспорта (обратного захвата) в преси-наптические окончания (этот транспорт подавляется большинством трициклических антидепрессантов и психостимуляторов) с последующим дезаминированием митохондриальной МАО (блокируемой ингибиторами МАО). Подавление трициклическими антидепрессантами обратного захвата норадреналина первоначально приводит к опосредованному а2-ауторецепторами снижению электрической и метаболической активности пресинаптических нейронов и уменьшению высвобождения норадреналина. Однако постепенно а2-аугорецепторы десенситизируютсяТакими эффектами SSRI могут быть тошнота, и активность пресинаптических нейронов возвращается к прежнему уровню. Постсинаптические p-адренорецепторы посредством белков Gs активируют аденилатциклазу, превращающую АМФ в цАМФ. Стимуляция ai-адренореиепторов (и прочих адренорецепторов) посредством других G-белков приводит к активации фосфолипазы Сдиарея, превращающей ФИФ2в ИФ3и ДАГ; этобессонница, в свою очередь, влияет на внутриклеточные потоки Са2+ беспокойство и активность протеинкиназ. Постсинаптические p-адренорецепторы, в отличие от а,-адренорецепторов, подвержены десенситизации. Б. Действие ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов на серотонинергические нейроны сходно волнение (подробнее см. в тексте, а также в гл. 11 и 12). Серотонин синтезируется из L-триптофанатриптофангидроксилазой (это лимитирующая реакция синтеза серотонина). Продукт этой реакции 5-гидрокситриптофан дезаминируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот с образованием серотонина (5-гидрокситриптамина). Выделяемый нервными окончаниями серотонин взаимодействует с большим числом различных постсинаптических рецепторов, которые в настоящее время разделяют за действия препаратов на типы 1 —7. Это приводит в действие разнообразные механизмы, включающие активацию ряда фосфолипаз и циклаз. Ингибирующие серотони-новые ауторецепторы включают подтипы 5-НТ,А и, возможно, 5-НТ7, располагающиеся на телах и дендритах серотонинергических нейронов, а также 5-HT,D-рецепторы на окончаниях аксонов. Эти рецепторы, вероятно, десенситизируются на фоне длительного лечения ингибиторами обратного захвата серотонина. Адренергическая и серотони-нергическая системы взаимодействуют, отчасти путем взаимных гетерорецепторных механизмов (на серотонинергических нейронах расположены ингибирующие а2-рецепто-ры, а на адренергических нейронах — ингибирующие 5-HT)D- и 5-НТм-рецепторыпо всему организму). АР — адренорецептор, АЦ — аденилатциклаза, ДрМ^-дофамин-р-монооксигеназаВозможна сексуальная дисфункция, ДАщ-дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ИОЗС — ингибиторы обратного захвата серотонина, ИФ — инозитолфосфат, ИФ2 — инозитолдифосфат, НА — норадреналин, ПС —психостимуляторы, ТГ — тирозингидроксилаза, ТФГ — триптофангидроксилаза, ТЦА — трициклические антидепрессанты, ФЛС — фосфолипа-за С, 5-НТ — серотонин (5-гидрокситриптамин)которая может быть менее выражена у нефазодона.''
Ингибиторы МАО, использующиеся в клинической практике, включая соединения с гидразиновой группой (фенелзин, изокарбоксазид) моноаминоксидазы блокируют действие МАОа и ацетиленовой (тройной) связью (паргилинМАОв — ферментов, клоргилин, селегилин)которые мета-болизируют НЭ, окисляются МАО с образованием активных метаболитов дофамин и затем специфически 5-НТ. МАОА расположен в кишке и необратимо связываются с флавиновой простетической группой (Krishnan, 1998). Так, действие транилципромина (производного циклопропиламина), поразрушает 5-видимому, включает образование под действием МАО активного иминового метаболита НТ и его взаимодействие с сульфгидрильной группой в активном центре фермента. Максимальное снижение активности МАО обычно наблюдается уже через несколько дней после начала приема ингибиторов МАОНЭ, а МАОв в то время как антидепрессивный эффект, как и в случае большинства других антидепрессантов, развивается лишь через несколько недель. Улучшение самочувствия, видимо, наступает при подавлении активности МАО В тромбоцитов по меньшей мере на 85% (Robinson et al., 1978). Эта закономерность наиболее четко доказана основном расположен в отношении фенелзинаголовном мозге. Она служит доводом в пользу применения высоких доз ингибиторов МАО Ингибиторы МАОа используют для достижения максимального терапевтического эффекталечения депрессии.