''Читайте основную статью:'' [[депрессия]]
== Антидепрессанты ==
Молекулярные механизмы действия лекарств, используемых для лечения депрессий, перечислены в табл. 8.12.
Таблица 8.12 Механизмы действия лекарств, используемых для лечения депрессии
Большинство антидепрессантов метаболизируются ферментной системой цитохрома Р-450. Некоторые антидепрессанты, т.е. селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), являются мощными ингибиторами определенных ферментов Р-450. Они могут вступать в фармакокинетические взаимодействия с другими классами лекарств, влияющих на Р-450 (табл. 8.13).
=== Трициклические антидепрессанты и близкие к ним лекарства ===
Применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) — эффективная терапия депрессии, но их побочные эффекты могут влиять на согласие пациентов на их применение.
Все действия ТЦА связаны с предупреждением обратного захвата 5-НТ и НЭ пресинаптическим окончанием из синаптической щели. Потенциал различных трициклических антидепрессантов для блокирования нейронального обратного захвата различен. Некоторые также блокируют захват дофамина. Все ТЦА имеют некоторый аффинитет к гистаминовым, мускариновым рецепторам и к a1, а2-адренорецепторам.
Передозировка ТЦА относительно опасна из-за сердечных аритмий.
Выбор ТЦА обычно определяется необходимой степенью воздействия:
*кломипрамин — для лечения одержимонавязчивого состояния;
*тримипрамин — при ажиатированных состояниях.
Некоторые ТЦА образуют фармакологически активные метаболиты (например, амитриптилин метаболизируется в нортриптилин, имипрамин — в дезипрамин). Тразодон — производное триазолопи-ридина, не строго трицикличен, менее антихоли-нергичен и кардиотоксичен. Препарат имеет весьма выраженный седативный эффект, но препарат обычно используют в пожилом возрасте; может быть антидепрессантом выбора при эпилепсии.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Из-за блокады мускариновых рецепторов побочными эффектами трицикли
ческих антидепрессантов могут быть: сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания, тахикардия и нарушение аккомодации. Антагонизм с a1-адренорецепторами может вызвать ортостатическую гипотензию, а антагонизм с Н1рецепторами ведет к седации. Изменения в функции серотонинергической системы приводят к сексуальной дисфункции, включая потерю либидо и аноргазмию. Толерантность к антихолинергическим неблагоприятным эффектам развивается в пределах 2 нед. Их можно минимизировать постепенным увеличением дозы.
'''ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ'''. Противопоказаниями могут быть простатит, закрытоугольная глаукома, недавно перенесенный инфаркт миокарда и блокада сердца. Необходимо применять с осторожностью, если пациент имеет:
*болезнь сердца (ТЦА увеличивают риск нарушения проводимости);
*эпилепсию (ТЦА снижают порог судорожной готовности).
'''ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ'''. ТЦА увеличивают эффекты алкоголя, других антихолинергических средств, эпинефрина и норэпинефрина. Фатальное взаимодействие может происходить с лидокаином при использовании местных анестезирующих препаратов.
=== Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ===
'''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. После высвобождения из нервных окончаний серотонин (5-гидрокситриптамин) активизирует различные подтипы серотониновых рецепторов на нервных клетках. Серотонин инактивируется несколькими механизмами. Два первичных механизма — метаболизм моноаминоксидазой до основного неактивного метаболита 5-ГИАК и захват передатчика в серотонинергическое нервное окончание (рис. 8.30). Последнее -часто используемая мишень для антидепрессантов.
Обратный захват серотонина в окончание нейрона требует определенного транспортера, экспрессированного на окончаниях нерва. Транспортер серотонина — член семейства гена нейромедиаторных транспортеров. Транспортеры для серотонина, а также для НЭ, дофамина, глицина и ГАМК, были идентифицированы. Полная структура этих транспортеров содержит белки с 12 доменами мембранного охвата с N-гликолизированными сайтами, которые, вероятно, важны для функции транспортера. Есть соответствие между этими транспортерами и транспортерами для питательных веществ типа глюкозы. Экспрессия серотони-нового транспортера происходит прежде всего в серотониновых нервах. Специфичность, с которой этот транспортер экспрессирован в нервных клетках, и селективность, с который он перемещает серотонин через клеточные мембраны, очень важны для функционирования серотонинергических нервов. Следует подчеркнуть, что серотониновый транспортер, как и транспортеры для дофамина и НЭ, весьма отличаются от везикулярных моноаминовых транспортеров, которые концентрируют передатчики типа НЭ в синаптических гранулах. Эти транспортеры ингибируются средствами типа резерпина (см. главу 3).
<table border="1">
<tr><td>
<p>Механизм действия</p></td><td>
<p>Примеры</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Неселективные блокаторы обратного захвата моноаминов</p></td><td>
<p>Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, кломипрамин, лофепрамин)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина</p></td><td>
<p>Флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина</p></td><td>
<p>Венлафаксин</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант</p></td><td>
<p>Миртазапин</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Селективный ингибитор обратного захвата норадреналина</p></td><td>
<p>Ребоксетин</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Неконкурентный неселективный необратимый блокатор МАОд и МАО<sub>в</sub></p></td><td>
<p>Ингибиторы моноаминоксидаз (фенелзин, транилципромин)</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Обратимые ингибиторы МАОд</p></td><td>
<p>Моклобемид, брофаромин</p></td></tr>
</table>
Серотониновые транспортеры принадлежат к классу Na+/Cl-cвязанныx транспортеров. Сверхэкспрессия этого транспортера и очень обширное экспериментирование в создании серотонинергических нейрональных препаратов привела к открытию и развитию нового класса лекарственных средств с высокой селективностью для мощного ингибирования нейронального обратного захвата серотонина и
с минимальными эффектами на обратный захват других нейромедиаторов или на другие связанные лекарственные мишени. Эти ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) эффективны в лечении депрессии. Некоторые из этих лекарств также ингибируют обратный захват НЭ. На некоторых животных моделях было показано, что SSRI меняют экспрессию β-адренорецепторов и подтипов серотониновых рецепторов в головном мозге. Клиническое значение различий между SSRI по длительности действия, специфичности и эффектам экспрессии рецептора неизвестно.
SSRI эффективны при лечении депрессии, как и ТЦА, но имеют следующие клинические преимущества:
*отсутствует антихолинергическая активность, что важно для растущего организма;
*нетоксичны при передозировке (главная причина их использования);
*не стимулируют сердечные аритмии (средства выбора для пациентов с болезнью сердца).
SSRI ингибируют обратный захват 5-НТ из синаптической щели и оказывают незначительное влияние на норадренергический захват.
Нефазодон часто относят к SSRI, но у этого препарата более выраженный эффект захвата НЭ. Таким образом, он лучше, чем ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI). Препарат также является мощным антагонистом 5-НТ2А-рецептора, что может лежать в основе его эффектов, улучшающих сон, и низком уровне побочных эффектов, влияющих на либидо.
Наиболее мощный SSRI — диталопрам, далее следуют в убывающем порядке пароксетин, флуоксетин, сертралин и флувоксамин. Период полувыведения флуоксетина (активного метаболита) — 7-9 дней. Это означает, что может потребоваться более длительный период, чтобы достичь постоянных стабильных концентраций. Периоды полувыведения других SSRI варьируют от 15 до 24 час. Новые SSRI — эскалиталопрам, который имеет биодоступность 80% с периодом полувыведения 29 час, и дулоксетин, сочетающий SSRI-активность и ингибирование адренергического обратного захвата.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Такими эффектами SSRI могут быть тошнота, диарея, бессонница, беспокойство и волнение (из-за действия препаратов на 5-НТ-рецепторы по всему организму). Возможна сексуальная дисфункция, которая может быть менее выражена у нефазодона.
'''ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ'''. SSRI нельзя использовать с MAOI, т.к. эта комбинация, вероятно, вызывает серотонинергический синдром, который может стать фатальным. Должна соблюдаться осторожность при назначении SSRI одновременно с литием по аналогичным причинам.
=== Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина ===
Единственный препарат в настоящее время в этом классе антидепрессантов — венлафаксин, фенетил-аминовое бициклическое производное. Период полувыведения составляет приблизительно 5 час; препарат имеет активный метаболит с периодом полувыведения 10 час. Фармакологические эффекты венлафаксина подобны таковым ТЦА, но у него меньшее количество побочных эффектов, т.к. менее выражено сродство к холино-, гистаминовым рецепторам и адренорецепторам. Неблагоприятные эффекты подобны таковым SSRI, но наблюдаются реже. Взаимодействия препарата аналогичны таковым SSRI, но должна соблюдаться осторожность при назначении пациентам с повышенным артериальным давлением, т.к. венлафаксин его повышает.
=== Норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант ===
Миртазапин — единственный препарат в классе норадренергических и специфических серотонинер-гических антидепрессантов (NaSSA), его фармакология уникальна. Миртазапин увеличивает нор-адренергическую передачу, блокируя пресинаптические а2-адренорецепторы, что приводит к увеличению высвобождения норэпинефрина. Кроме того, он усиливает нейрональную активность 5-НТ, действуя на норадренергические а2-гетеро-рецепторы на серотонинергических нейрональных клетках, что увеличивает синаптический серотонин. Препарат является антагонистом 5-НТ2А- и 5-НТ3-рецепторов, имеет аффинитет к мускариновым рецепторам (более выраженный, чем у венлафаксина), а также относительно высокое сродство к Н1 рецепторам. Таким образом, миртазапин реже вызывает тошноту, головную боль и беспокойство, чем «чистый» SSRI, т.к. блокирует 5-НТ-рецепторы, обусловливающие эти побочные эффекты. Однако, вероятно, из-за антагонизма с Hj-рецептором побочными эффектами миртазапина могут быть увеличение аппетита и массы тела, сонливость и угнетение. Эти побочные эффекты встречаются у 14-37% пациентов, которые получают терапию миртазапином.
=== Селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина ===
Ребоксетин — единственный препарат в этом классе, хотя ТЦА дезипрамин и нортриптилин — эффективные селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина. Эти средства избирательно блокируют обратный захват норэпинефрина с незначительным эффектом или с его отсутствием на серотонинергический обратный захват, что повышает эффективность терапии депрессии с зарегистрированной психомоторной заторможенностью. Ребоксетин имеет лучший профиль побочных эффектов, чем ТЦА с близкой селективностью для обратного захвата норэпинефрина. Побочные эффекты ребоксетина: сухость во рту, запор и бессонница. Случаи импотенции и уменьшенного либидо увеличиваются пропорционально дозам.
=== Ингибиторы моноаминоксидазы ===
Ингибиторы моноаминоксидазы блокируют действие МАОа и МАОв — ферментов, которые мета-болизируют НЭ, дофамин и 5-НТ. МАОА расположен в кишке и разрушает 5-НТ и НЭ, а МАОв в основном расположен в головном мозге. Ингибиторы МАОа используют для лечения депрессии.
'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Кишечная МАОд разрушает тирамин, поступающий с пищей. Тирамин выделяет НЭ, вызывая внезапное и потенциально фатальное повышение кровяного давления.
Пациенты, принимающие MAOI, должны избегать пищевых продуктов, богатых тирамином, к которым относятся:
*сыр, особенно зрелые сорта;
*печень цыпленка, вяленая дичь, засоленная сельдь, мозги;
*дрожжи и белковые экстракты;
*пиво;
*сухое красное вино;
*стручки фасоли;
*зеленые бананы.
Лекарственные препараты, содержащие амины, необходимо исключить из терапии, а именно:
*опиаты (например, меперидин);
*симпатомиметики, которые часто входят в состав средств от кашля и простуды, капель в нос и слабительных;
*ингибиторы обратного захвата серотонина;
*леводопу;
*некоторые антагонисты H1-рецептора.
Такие ограничения необходимо соблюдать по крайней мере в течение 2 нед после прекращения приема MAOI, т.к. блокада МАО необратима и нужно время, чтобы новый синтез фермента восстановил функцию. После употребления перечисленных продуктов или лекарств пациенты, принимающие MAOI, обычно испытывают внезапную приступообразную и «стреляющую» головную боль, которая может прогрессировать и привести к фатальному гипертоническому кризу. Этот эффект называют «сырной реакцией», он является наиболее серьезным неблагоприятным эффектом MAOI.
Другие редкие неблагоприятные эффекты MAOI: гепатотоксичность (особенно у фенелзина) и теоретический риск обострения психоза в результате увеличения доступности дофамина.
'''Вследствие лекарственных ограничений и диеты MAOI в основном используют для терапии при резистентности депрессии к другим антидепрессантам'''
Традиционно фенелзин использовали при лечении атипичной небиологической депрессии с явной тревожностью и гипохондриальными симптомами, а также для терапии фобий и панических состояний.
В настоящее время доступны три необратимых MAOI:
*фенелзин, который является наиболее распространенным препаратом;
*транилципромин, влияющий на обратный захват аминов и обладающий амфетаминоподобной активностью;
*изокарбоксазид, который в настоящее время используют редко.
'''Моклобемид — ингибитор MAOI, обратимо ингибирующий МАОа'''
При высоких уровнях тирамина в диете (например, более 50 г зрелого сыра) моклобемид взаимодействует с тирамином, что может привести к повышению кровяного давления. Вероятность взаимодействия с тирамином уменьшается, если моклобемид принимать после еды. Клиническая эффективность моклобемида, вероятно, подобна эффективности других антидепрессантов (ТЦА и SSRI), но моклобемид не рекомендуется как препарат первой линии.
Неблагоприятные эффекты моклобемида: бессонница, тошнота, волнение и заторможенность. Препарат взаимодействует с циметидином, мепери-дином и SSRI. Моклобемид нужно использовать с осторожностью с ТЦА, поскольку эти комбинации могут привести к «сырной реакции».
'''Депрессию обычно лечат антидепрессантом'''
Выбор антидепрессанта зависит от:
*клинических характеристик болезни пациента;
*побочных эффектов препарата;
*опасности передозировки;
* предыдущего лечения.
'''Побочные эффекты антидепрессантов'''
*Трициклические антидепрессанты: нарушения зрения, сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания, мания, гипотензия, аритмии
*Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина: угнетение, мания
*Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: тошнота, рвота, сухость во рту, возбуждение
*Ингибиторы моноаминоксидазы: те же, что у трициклических антидепрессантов, плюс симпатический криз при тираминовой диете
*Обратимые ингибиторы моноаминоксидазы: умеренное возбуждение
В целом, если нет медицинских противопоказаний (например, сердечных нарушений) и нет либо невелик риск самоубийства, можно использовать ТЦА. Их выбор будет зависеть от того, нужна ли седация. Более новые антидепрессанты (SSRI, SNRI, NaSSA и т.д.) все больше используют для лечения как средства первой линии из-за лучшей переносимости. Если есть медицинские противопоказания или риск самоубийства либо пациент ранее был не толерантен к антихолинергическим неблагоприятным эффектам ТЦА, то нужно использовать более новый антидепрессант.
=== Биполярное эмоциональное расстройство ===
Биполярное эмоциональное расстройство (БЭР) характеризуется колебанием настроения от мании (или гипомании) к депрессии. Есть высокая конкордантность для БЭР (от 33 до 90%) у гомозиготных близнецов. Изучение семей указывают на повышение риска возникновения БЭР в 18 раз и увеличение риска глубокой депрессии в 10 раз у родственников первой степени родства больных БЭР. Нейрохимическая основа для БЭР неясна.
'''БЭР характеризуется чередованием эпизодов депрессии и мании с периодами нормального состояния'''
Цикл депрессивных и маниакальных эпизодов при БЭР может длиться месяцами или годами, а может протекать всего несколько дней или недель. Отсутствует какая-либо типичная последовательность эпизодов.
Манию и гипоманию различают по выраженности и продолжительности:
*мания обычно длится больше недели, наносит значительный вред социальной и профессиональной деятельности пациента и может сопровождаться психотическими явлениями типа бреда и галлюцинаций;
*гипомания не сопровождается психотическими особенностями.
И мания, и гипомания являются маниакальным эпизодом, признаками которого могут быть: приподнятое настроение, увеличение двигательной активности, ускоренные мысли и речь, раздражительность, уменьшение бездействия, рассеянность, повышенный или сниженный аппетит, идеи, бред и галлюцинации обычно грандиозного характера. Эти признаки считают типичными для шизофрении у 10% пациентов. Больные наиболее серьезной формой маниакального эпизода могут истощать себя или осуществлять опасные планы, основанные на их грандиозных идеях.
Депрессивные эпизоды при БЭР клинически идентичны депрессии в отсутствие маниакальных эпизодов. Пациенты могут пережить несколько последовательных эпизодов депрессии или мании.
БЭР лечат комбинацией стабилизаторов настроения, нейролептиков и антидепрессантов.
== Стабилизаторы настроения ==
Вверх
