== Общая физиология эндокринной и метаболической систем ==

<table border="1">

<p>Все ткани</p></td></tr>

<tr><td>

<p>Ренин, ангиотензин II, гипоталамический осморецептор</p></td><td>

<p>Гипофиз/вазопрессин</p></td><td>

<tr><td>

<p>Рост</p></td><td>

<p>Все ткани</p></td></tr>

<tr><td>

<p>Концентрация в сыворотке Са²⁺ и Мg²⁺</p></td><td>

<p>Почки, кишечник, кости</p></td></tr>

<tr><td>

<p>Репродуктивная</p>

<p>функция</p></td><td>

<p>Репродуктивные органы, центральная нервная система, различные ткани</p></td></tr>

<tr><td>

<p>Надпочечники/</p>

<p>эпинефрин</p></td><td>

<tr><td colspan="4">

<p>Эндокринная и метаболическая системы регулируют семь основных функций организма. Для оказания эффекта на ткани-мишени эндокринные железы высвобождают гормоны в ответ на различные регулирующие факторы, в том числе физиологические (например, сон и стресс), биохимические (например, глюкоза и Са²⁺) и гормональные стимулы (например, гипоталамические гормоны).</p>

</table>

'''Разные отделы эндокринной системы имеют общие признаки заболеваний'''

== ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЭНДОКРИННОЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ СИСТЕМ ==

Лекарства, влияющие на эндокринную и метаболическую системы, могут действовать на любом этапе процесса гормональной регуляции, где будут стимулировать или подавлять функции тканей-мишеней. Это обусловливает различные фармакотерапевтические подходы к достижению одинакового фармакологического эффекта путем модификации действия гормона или изменения его синтеза. Фармакологическое воздействие может быть нескольких видов: заместительная гормональная терапия, гормоноподавляющая терапия и использование других препаратов, влияющих на эндокринную систему. При заместительной гормональной терапии иногда используют синтетические аналоги эндогенного гормона.

== Заболевания гипофиза ==

Причиной гипофункции гипофиза (гипопитуитаризма) могут быть деструктивные новообразования, опухоли, травмы, сосудистые инфаркты, воспалительные заболевания или гранулематозные инфекции гипофиза (табл. 11.2). Кроме того, в гипоталамо-гипофизарной системе синтеза отдельных гормонов может возникнуть специфический дефицит, приводящий к гипопитуитаризму. Главные признаки гипопитуитаризма: (1) гипофункция нескольких эндокринно-зависимых тканей-мишеней; (2) низкая концентрация первичных гормонов, отражающаяся на этих тканях; (3) концентрации гормонов гипофиза ниже уровня, обычно вызывающего компенсаторный эффект при гормональной недостаточности. В некоторых случаях концентрации гипофизных гормонов могут увеличиваться, но не настолько, чтобы полностью скорректировать гормональный дефицит. Терапия гипофункции гипофиза заключается в замещении гормонами щитовидной железы, половыми стероидами, глюкокортикостероидами, вазопрессином, а в некоторых случаях — гормоном роста.

<table border="1">

</table>

'''Дофаминергические агенты, снижающие уровень пролактина'''

*Тошнота и рвота

*Артериальная ортостатическая гипертензия

*Насморк

*Обострение психоза

*Спазм сосудов пальцев

=== Избыток гормона роста (акромегалия) ===

'''Иногда показано лечение новообразований, вырабатывающих гормон роста, дофаминергическими агонистами или октреотидом

*дофаминергические агонисты D2-рецептора, подавляющие выработку гормона роста в некоторых случаях;

*Грубые черты лица

*аналоги соматостатина (например, октреотид или лантреотид).

При лечении акромегалии у большинства больных октреотид применяют в стартовой дозе 0,05 мг 3 раза в день. Далее не следует превышать максимальную дозу, составляющую 0,5 мг 3 раза в день. Если после 3 мес лечения не отмечается достаточного снижения гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить. После достижения максимального терапевтического эффекта можно переводить пациента на более удобную схему лечения октреотидом-SAR — 20 мг внутримышечно 1 раз в месяц. Лечение октреотидом нормализует выработку гормона роста и концентрацию IGF-1 примерно у 50-80% больных акромегалией. Аналог соматостатина длительного действия эффективен в 60-75% случаях. Терапевтическая реакция на эти лекарства включает уменьшение артралгий, потливости, головных болей, апноэ во сне, улучшение сердечной функции. Побочные эффекты: болезненность в месте инъекции, изменения в функционировании кишечника, увеличение риска желчнокаменной болезни.

Человеческий гормон роста (hGH), получаемый из трупных экстрактов гипофиза, применяли в прошлом, но это в некоторых случаях приводило к возникновению болезни Крейтцфельдта-Якоба. Сейчас для лечения дефицита гормона роста в педиатрии, маленького роста из-за синдрома Тернера и дефицита гормона роста у взрослых применяют рекомбинантный человеческий гормон роста (rhGH) соматотропин и близкий hGH аналог соматрем. Соматрем содержит 191 аминокислоту природного hGH и дополнительный остаток метионина. Гормон роста связывается с рецепторами GH во многих тканях, которые активируют внутриклеточные проводящие пути тирозинкиназы. В печени активация рецептора GH приводит к выработке IGF-1 и IGF-2, которые являются мономерными протеинами, высокогомологичными инсулину. IGF связывает IGF-рецепторы во многих тканях и стимулирует сигнальные проводящие пути тирозинкиназы.

*Конституциональный маленький рост

**Наследственное ожирение

Лечение детей с дефицитом гормона роста приводит к достижению среднего роста во взрослом возрасте в пределах 0,5-0,7 стандартных отклонений от обычного среднего роста. Лечение пациентов с синдромом Тернера приводит к увеличению роста у взрослого на 6-7 см. При лечении детей побочные эффекты hGH встречаются редко, и отсутствуют данные о повышении риска возникновения диабета или рака. Терапию hGH у детей прерывают на время закрытия зоны роста эпифизов костей. Лечение взрослых с дефицитом гормона роста ведет к умеренным улучшениям двигательных способностей, субъективных симптомов, росту мышечной массы и снижению жировых отложений, но долгосрочное улучшение состояния здоровья полностью не достигается. Терапия гормоном роста может обострить непереносимость глюкозы у взрослых. Введение гормона роста взрослым в критических состояниях в попытке обратить катаболизм тканей приводило к неожиданному повышению смертности. Применение гормона роста в качестве допинга стало популярно среди спортсменов из-за анаболического воздействия на мышцы. Поскольку этот гормон является рекомбинантным человеческим гормоном, очень трудно обнаружить незаконное применение соматотропина при анализе на применение лекарственных средств.

'''Синтез, высвобождение и действие гормонов щитовидной железы на органы-мишени — многоступенчатый процесс, некоторые из этих ступеней — места действия лекарств'''

Активный гормон щитовидной железы трийодтиронин (Т3) и его предшественник тироксин, или тетрайодтиронин (Т4), формируются в дополнение к анионам Г на двух ароматических кольцах остатков тирозина на большом пептиде в щитовидной железе. Для йодирования тирозина и объединения двух йодтирозиновых молекул при образовании тиронина в эпителиальных клетках щитовидной железы необходимы три фактора:

* наличие крупного полипептидного тиреоглобулина со множественными тирозиновыми остатками, подходящими для йодирования (рис. 11.5).

Иодированный тиронин хранится во внеклеточных тиреоидных фолликулах. Он высвобождается в кровь как гормон щитовидной железы после эндоцитоза фолликулярными клетками щитовидной железы. В тиреоидных фолликулах хранится тиреоидный прегормон, обычно в достаточных количествах, чтобы поддерживать высвобождение Т4 в течение примерно 6 нед. Т3 имеет в 10 раз большее сродство к тиреоидному рецептору, чем Т4, поэтому Т3 считают активной формой гормона. Хотя некоторое количество Т3 высвобождается из щитовидной железы, основная его часть формируется путем дейодирования Т4 энзимов дейодиназы. Изоформы энзимов дейодиназы в гипофизе (тип II) и на периферии (тип I) регулируются дифференцированно. При системном заболевании или голодании активность изоформ типа I сокращается, в то время как тип II сохраняется. Этот механизм приводит к сокращению периферических метаболических потребностей, предотвращая компенсаторное увеличение высвобождения TSH.

Первичный сбой в работе щитовидной железы вследствие аутоиммунного заболевания — тиреоидит Хашимото. Это самая частая причина гипотиреоза, хотя могут быть и другие причины, например воспалительные заболевания и травмы (табл. 11.8). Аутоиммунные заболевания щитовидной железы, как и многие другие аутоиммунные болезни, чаще встречаются у женщин. В редких случаях могут ассоциироваться с другими аутоиммунными эндокринными дефицитами, такими как недостаточность надпочечников, инсулинозависимый сахарный диабет или гипогонадизм. Ослабленное действие гормонов щитовидной железы может быть также вызвано пониженной выработкой TSH гипофизом (вторичный гипотиреоз) или, в редких случаях, клеточной резистентностью тканей к гормонам щитовидной железы.

'''Синтетические тиреоидные гормоны широко применяют для лечения гипотиреоза'''

=== Гипертиреоз ===

*Прием гормонов щитовидной железы

*Опухоли, вырабатывающие человеческий хорионический гонадотропин

Основные причины неиммунологически опосредованного гипертиреоза — аденомы, как одиночные, так и множественные (многоузловой зоб). Множественные аденомы часто встречаются в пожилом возрасте и обычно клинически выражены слабо. Иногда секреция гормона щитовидной железой и высвобождение его из аденомы превышает суточную потребность, что и ведет к гипертиреозу.

Общая гомеостатическая функция углеводного и жирового обмена — поставка энергии для использования, депонирования и мобилизации запасов энергии во время голода.

'''Стимуляция инсулиновых рецепторов активирует транспорт глюкозы на клеточных мембранах инсулин-чувствительных тканей'''

Внутриклеточные механизмы действия инсулина еще до конца не выяснены. Инсулиновые рецепторы расположены на мембранах клеток-мишеней и связаны с тирозинкиназой (рис. 11.7). Фосфорилирование внутриклеточных киназ изменяет их энзимную активность, приводя к последовательным фосфорилирующим и дефосфорилирующим этапам во внутриклеточной сигнальной цепи. Стимуляция инсулиновых рецепторов ведет к транслокации транспортеров глюкозы из мест эндосомально-го хранения к мембране клетки и к увеличению поглощения глюкозы. Упорядочивание транспортеров глюкозы в тканях-мишенях важно для панкреатических β-клеток, регулирующих выработку инсулина для глюкозо-чувствительных механизмов.

Высвобождение инсулина происходит в ответ на такие стимулы, как глюкоза, аминокислоты, гормоны, вырабатываемые в желудочно-кишечном тракте. Эти стимулы ведут к деполяризации β-клеток в панкреатических островках Лангерганса и Са2+-опосредованному экзоцитозу инсулина в воротную вену (рис. 11.8). Потенциал мембраны β-клеток регулируется АТФ-чувствительными калиевыми каналами (1к(атф)), являющимися мишенью для сульфонамидных гипогликемических средств. Максимально высокая концентрация инсулина — в печени, перед попаданием в системный кровоток.

=== Сахарный диабет ===

Сахарный диабет I типа (инсулинозависимый, со склонностью к кетоацидозу) возникает вследствие аутоиммунного разрушения панкреатических (3-клеток. Аутоиммунный процесс начинается за несколько лет до прекращения выработки инсулина, и к моменту диагностики сахарного диабета большинство (3-клеток уже безвозвратно повреждены. Поскольку это обычно происходит до 30 лет, этот тип сахарного диабета называют юношеским диабетом. Главная особенность диабета I типа — неспособность поджелудочной железы вырабатывать даже небольшое количество инсулина, требуемое для подавления формирования кетонов, что приводит к рецидивам диабетического кетоацидоза.

'''Для подбора дозы инсулина применяют различные препараты инсулина с разными схемами абсорбции'''

Инсулины короткого действия (стандартные) применяют для быстрой доставки инсулина в связи с приемом пищи. Большинство стандартных инсулинов — это человеческий инсулин, произведенный по технологии рекомбинантной ДНК, но имеется и полусинтетический стандартный инсулин из свиного инсулина. Стандартный инсулин состоит из суспензии цинк-инсулина, но не имеет иных добавок для задержки всасывания. Инсулины короткого действия формируют димерические или гекзамерические агрегаты для замедления абсорбции. Абсорбция из подкожной клетчатки идет медленнее, чем из поджелудочной железы, поэтому такие препараты вводят за 30-45 мин до еды, а действуют они в течение 6 часов.

Для воспроизведения нормальной функции поджелудочной железы больные диабетом I типа нуждаются в низких уровнях инсулина во время сна, более высоких уровнях инсулина в период с утра до ночи и значительного увеличения уровня быстродействующего инсулина во время приема пищи (рис. 11.9). Первые две цели могут быть достигнуты введением инсулина среднего действия (NPH, ленте) или длительного действия (ультраленте) 2 раза в день, идеально — вечером и утром. Вечернюю дозу инсулина длительного действия выбирают таким образом, чтобы достичь нормогликемии перед завтраком без ночной гипогликемии. При достижении нормогликемии перед завтраком утреннюю дозу инсулина длительного действия регулируют так, чтобы добиться нормогликемии перед вечерним приемом пищи. Гларгин позволяет выполнить оба эти условия путем однократного введения. Короткодействующие (стандартные или мономерные) аналоги инсулина нужно вводить с каждым приемом пищи для достижения уровня глюкозы в крови менее 9 ммоль/л (160 мг/дл) в течение 2 час после приема пищи. При изменениях в режиме питания и физической нагрузки дозу короткодействующего инсулина корректируют в зависимости от уровня глюкозы в крови перед приемом пищи.

Трудности, связанные с дневным введением инсулина, можно решить путем использования утром инсулина средней длительности действия (вместо инсулина длительного действия) и регулированием времени приема пищи.

Производные сульфонилмочевины и меглитиниды повышают функцию β-клеток, блокируя АТФ-зависимые К+-каналы (1к(атф)) в клетках поджелудочной железы. В результате они вызывают деполяризацию, активирующую потенциал-зависимые Са2+-каналы, увеличивая внутриклеточные концентрации Са2+, который, в свою очередь, повышает выброс инсулина в кровь.

Антидиабетический эффект сульфонилмочевины обнаружили случайно. Было замечено, что антимикробные средства сульфонамидной группы иногда вызывают гипогликемию. Препараты сульфонилмочевины двух поколений сходны по своему действию и безопасности, но различны по дозам и частоте введения (см. табл. 11.14). Препараты сульфонилмочевины первого поколения (толбутамид, хлорпропамид, ацетогексамид и толазамид) требуют более высоких дозировок, но имеют такую же эффективность, как и препараты сульфонилмочевины второго поколения. Препараты второго поколения активируются из неактивных форм в печени, следовательно, при их приеме риск гипогликемии для пациентов со сниженной функцией почек меньше, чем при приеме средств, выводимых почками, например хлорпропамида. Хотя глипизид и глибурид отличаются Т1/2 в плазме (3 час и 10 час соответственно), но оба имеют одинаковую эффективность единичной ежедневной дозы. У этих препаратов нет тесной корреляции концентраций в плазме с уровнем снижения глюкозы.

В настоящее время в клинической практике используют TZD (розиглитазон, пиоглитазон), вызывающие усиление действия инсулина на скелетные мышцы, жировые ткани и печень. Это приводит к увеличению доставки глюкозы в ткани и уменьшению гликонеогенеза в печени (рис. 11.10). Периоды полувыведения розиглитазона (3-4 час) и пиоглитазона (3-7 час) достаточно короткие, тем не менее их введение 1-2 раза в день оказывает необходимый терапевтический эффект. Для достижения стабильного фармакодинамического эффекта нужно несколько недель. Как лекарственное средство, понижающие уровень глюкозы, TZD менее эффективны, чем метформин или сульфаниламиды. К преимуществам TZD относятся легкость подбора дневной дозы, низкий гипогликемический потенциал и способность увеличивать холестерин ЛПВП. Результатов долгосрочных исследований влияния на сердечно-сосудистую систему пока нет, однако известно, что низкий уровень холестерина ЛПВП — это общая особенность дислипидемии и заболеваний коронарных артерий при диабете II типа. TZD могут вызывать увеличение массы тела и объема крови, что усиливает застойную сердечную недостаточность. Первый препарат этого класса (троглитазон) был снят с производства из-за токсичности для печени, но у лекарств, применяемых в настоящее время, гепатотоксичность не наблюдается.

Ингибиторы кишечной а-глюкозидазы (акарбоза, митлиголь) обеспечивают альтернативную стратегию в лечении диабета II типа, уменьшая поглощение глюкозы. Ингибиторы а-глюкозидазы менее эффективны, чем другие пероральные препараты, но полезны для пациентов с преобладающей послеобеденной гипергликемией. Препараты принимают непосредственно перед едой, они выводятся кишечником без значительного системного всасывания. Из-за нарушенной абсорбции глюкозы и повышенной ее доставки в ободочную кишку ингибиторы кишечной а-глюкозидазы часто вызывают метеоризм и спастические боли в области желудка.

Самый простой подход к инсулинотерапии — однократное введение на ночь инсулина длительного действия (например, в дозе 20 ЕД) и использование днем перорального препарата. Этот метод хорошо переносят пациенты, и он дает очень небольшое инсулин-связанное увеличение массы тела. Если гипергликемия сохраняется даже при дозе свыше 50 ЕД на ночь, нужно добавлять дневные инъекции инсулина. Больным диабетом с минимальной резистентностью необходимо 0,5-1,0 мкг/кг инсулина в день, в основном инсулина длительного или среднего действия. Но для большинства пациентов с диабетом II типа дозу нельзя предварительно рассчитать из-за переменного характера инсулинорезистентности.

'''Коррекция гликемии снижает риск осложнений со стороны органов-мишеней'''

Многие психоневрологические жалобы были отнесены к гипогликемии в результате неправильного применения теста на переносимость перорального приема глюкозы. Патологическая гипогликемия может развиться вследствие разных причин, но классический признак — наличие инсулин-вырабатывающей опухоли поджелудочной железы (инсу-линомы). Диазоксид — препарат, сокращающий секрецию инсулина путем активации 1К(АТФ)-каналов (эффект, противоположный ингибирующему эффекту препаратов сульфонилмочевины на эти каналы) и, следовательно, гиперполяризации мембраны панкреатических β-клеток. Это состояние лечат в основном хирургическим путем, хотя при неоперабельных опухолях иногда используют терапию октреотидом или диазоксидом.

== Нарушения липидного обмена ==

Поступающие с пищей и эндогенные липиды являются строительным материалом для функционально важных компонентов, например клеточных мембран, желчи, стероидных гормонов и межклеточных сигнальных молекул (простагландинов и лейкотриенов). Процессы потребления жиров с пищей, синтеза липидов в печени и их транспортировка в ткани интегрированы в белково-липидный метаболизм (рис. 11.11).

'''Липопротеиновая система — источник триглицерида периферических тканей и регулятор обмена холестерина'''

В дополнение к курсирующим к периферийным тканям триглицеридам, система липопротеина организует также транспорт холестерина. Печень синтезирует холестерин и липопротеины низкой плотности (ЛПНП) для поставки холестерина в ткани. Холестерин поглощается нуждающимися в нем тканями посредством белка ЛПНП, относящегося к АПНП-редепторам, а также нерецепторными механизмами. Дефекты АПНП-рецепторов приводят к наследственной гиперхолестеринемии, белково-липидным нарушениям, характеризующимся очень высокими уровнями холестерина, и преждевременному атеросклерозу.

Печень также синтезирует компоненты частиц ЛПВП, которые содержат аполипопротеины, способствующие этерификации холестерина и переходу к частицам, богатым триглицеридами. ЛПВП забирает неэтерифицированный холестерин и компоненты апопротеина (Аро) С у хиломикронов и остатков ЛПОНП для повторного использования новыми частицами, богатыми триглицеридами. Этот «центростремительный» поток холестерина — один из механизмов его удаления из периферического кровообращения и распределения в частицы, богатые триглицеридами. Частицы ЛПВП содержат довольно много холестерина, но в них нет липопротеинов В и Е, необходимых для рецепторно-обусловленного поглощения частиц ЛПНП и ЛПСП. Холестерин в частицах ЛПВП и триглицерид-обогащенных частицах ЛПОНП является менее атерогенным, чем холестерин, содержащийся в частицах ЛПНП и ЛПСП.

Лекарственная терапия гиперлипидемий включает целый ряд средств, влияющих на синтез холестерина, снижение холестерина в желчи и метаболизм ЛПНП и ЛПОНП. Метаболизм холестерина и липопротеинов под действием таких средств показан на рис. 11.12.

<table border="1">

<p>Хиломикронов увеличен, ЛПОНП увеличен</p></td></tr>

</table>

=== Ингибиторы ГМ Г-КоА-редуктазы ===

Большинство статинов подвергаются пресистемному метаболизму в печени на 50-80%, в результате концентрация препарата в большом круге кровообращения низкая. Период полувыведения составляет от 2 час (правастатин, флувастатин) и до 14 час (аторвастатин). Симвастатин и ловастатин — пролекарства, требующие фармакологически активного окислительного расщепления лактонового кольца.

=== Ниацин ===

Побочное действие ниацина зависит от дозы и проявляется покраснением и зудом кожи. Этот эффект обусловлен простагландином. Сопутствующий прием аспирина предупреждает развитие этих нежелательных явлений. Организм пациентов, длительное время принимающих ниацин, толерантен к этим эффектам, но не к терапевтическому действию на липопротеины. Другими побочными эффектами могут быть обострение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гипер-урикемия, непереносимость глюкозы, поражение печени и скелетных мышц. Это может ограничить применение ниацина. В то же время препараты ниацина с замедленным высвобождением пациенты переносят хорошо. Ниацин с замедленным высвобождением лучше снижает уровень ЛПНП, но максимальная эффективность разных форм ниацина сходна.

== Нарушения синтеза глюкокортикостероидов и других гормонов, вырабатываемых при стрессах ==

При стрессе гормон гипоталамуса, кортикотропин-рилизинг гормон (CRH), приводит к выбросу гипофизарного адренокортикотропного гормона,что обеспечивает повышенную выработку кортизола в зоне веретенных клеток надпочечников. Симпатическая нервная система высвобождает нейронный норэпинефрин и секреты эпинефрина из надпочечниковых медулл.

Кортизол усиливает синтез эпинефрина и повышает чувствительность периферических тканей к действию катехоламинов. Общий эффект глюкокортикостероидов и катехоламинов заключается в подготовке организма к высокой физической или стрессовой активности: повышается гликонеогенез и липолиз, мобилизуется доставка энергии в мышцы, активируется ЦНС, повышается артериальное давление, подавляется воспаление и задерживается заживление ран.

* Психоневрологические расстройства

'''Глюкокортикостероиды различаются по эффективности, продолжительности действия и степени минералокортикостероидной активности'''

Если терапию гидрокортизоном проводят при надпочечниковой недостаточности для создания естественного профиля секреции кортизола, то утром и после обеда назначают неравные дозы препарата, чтобы более точно воспроизвести физиологическую реакцию (рис. 11.14). Эндогенно вводят кортизол в дозе = 10 мг/сут (28 ммоль/сут). Гидрокортизон высокоактивен, но при замене часто бывают необходимы большие ежедневные дозы.

Синтетические глюкокортикостероиды обладают различной минералокортикостероидной активностью, синтетические минералокортикостероиды (например, флудрокортизон) также назначают при лечении недостаточности функции надпочечников.

В основе всех глюкокортикостероидов, природных и синтетических, лежит стероидное кольцо — 17-углеродная химическая структура из четырех соединенных колец. Стероидное кольцо, используемое в эндогенном синтезе глюкокортикостероидов, образуется из холестерина. Эндогенные глюкокортикостероиды в основном имеют гидроксильные радикалы, прикрепленные к стероидному кольцу в типичных местах. Радикалы многих синтетических глюкокортикостероидов представлены преимущественно фтором. Эти радикалы не изменяют существенно действия глюкокортикостероидов, однако определяют степень минералокортикостероидной активности. Помимо изменения соотношения глюкокортикостероидной и минералокортикостероидной активности, радикалы изменяют фармакокинетику. Например, флутиказон очень плохо усваивается, поэтому его применяют местно, но он очень быстро метаболизируется в печени.

<table border="1">

<p>18-36</p></td></tr>

</table>

'''Синдром Кушинга —результат избытка глюкокортикостероидов'''

Роль глюкокортикостероидов проявляется наиболее наглядно при сильном стрессе, но кортизол вырабатывается в биологически активном количестве также и в нестрессовых условиях. Выброс и синтез кортизола соответствует дневному ритму, увеличиваясь в предрассветные часы из-за активации системы ГГН (см. рис. 11.13, 11.14). Таким образом, выработка кортизола максимальна рано утром, а к ночному периоду она может уменьшиться до очень низкого уровня.

Избыточный уровень глюкокортикостерондов приводит к развитию синдрома Кушинга, характеризующегося мышечной слабостью, перераспределением отложения жира в подкожной клетчатке, луновидным лицом, пурпурными стриями на коже брюшной стенки, атрофией кожи, ломкостью капилляров, гипертензией, непереносимостью глюкозы и психоневрологическими нарушениями. Синдром Кушинга развивается на фоне множества причин, но обычно он возникает из-за АСТН-синтезирующей аденомы гипофиза (синдром Кушинга) (рис. 11.15), кортизол-вырабатывающей опухоли надпочечников или атопического синтеза АСТН в других новообразованиях (например, нейроэндокринными опухолями легких и кишечника). Признаки и проявления синдрома Кушинга перечислены в табл. 11.18.

Основное лечение синдрома Кушинга — хирургическое удаление гормонсинтезирующей опухоли. Если хирургическое вмешательство не эффективно, для коррекции избытка глюкокортикостерондов применяют лекарственную терапию. Самые эффективные препараты — ингибиторы надпочечникового синтеза глюкокортикостерондов (кетоконазол, метирапон, аминоглутетимид и митотан). Лекарств, уменьшающих выработку АСТН аденомой гипофиза, не существует, а эффективность антагониста глюкокортикостероидных рецепторов мифепристо-на при хроническом синдроме Кушинга не подтверждена. Ингибиторы биосинтеза стероидов действуют на различные этапы синтеза кортизола, поэтому для них характерно сопутствующее влияние на другие стероиды надпочечников (рис. 11.16).

Таблица 11.18 Проявления синдрома Кушинга

*Атрофия скелетных мышц

*Луновидное лицо

*Пигментированные стрии на животе

*Гирсутизм

*Психоневрологические расстройства

*Недоразвитие половой системы

'''КЕТОКОНАЗОЛ И АМИНОГЛУТЕТИМИД'''. Кетоконазол, антимикотическое производное имидазола (см. главу 6), и аминоглутетимид, противоэпилептический препарат (см. главу 8), подавляют различные этапы стероидогенеза, включая точку входа разветвления боковой цепи холестерина, а также другие важные этапы биосинтеза кортизола и андрогена (см. рис. 11.16). Механизм действия кетоконазола при лечении избытка глюкокортикостероидов состоит в подавлении активности ферментов цитохрома Р-450, вовлеченного в биосинтез стероидов, ингибирующих биосинтеза эргостероида в мембранах грибов, что обусловливает антимикотический эффект препарата.

'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ КЕТОКОНАЗОЛА, АМИНОГЛУТЕТИМИД А И МЕТИ РАЙОНА'''. Все ферменты, участвующие в биосинтезе стероидов, подавляемом кетоконазолом, аминоглутетимидом и метирапоном, принадлежат к большому семейству ферментов цитохрома Р-450, которые катализируют реакцию монооксигенации. Ферменты цитохрома Р-450 вовлечены во многие биосинтетические реакции лекарственного метаболизма, что обусловливает некоторые побочные эффекты препаратов. Поскольку выработка стероидов ограничена и многие участки выработки энзимов ингибированы, биологически активные молекулы предшественников стероидов не накапливаются. Однако эти препараты подавляют также синтез половых стероидов, что может привести к атрофии половой системы у мужчин.

'''МИТОТАН'''. Подавляет синтез стероидов в АСТН-регулируемом этапе разветвления боковой цепи холестерина, а также вызывает атрофию коры надпочечников. Митотан применяют только при лечении рака надпочечников из-за желудочно-кишечной токсичности препарата.

Гипоталамус, гипофиз и надпочечники участвуют в гормональной регуляции внеклеточного объема жидкости (рис. 11.17). Гипофиз и надпочечники регулируют объем крови посредством двух взаимозависимых механизмов, контролирующих баланс Na+ (минералокортикостероиды надпочечников) и воды (гипофизарный вазопрессин).

'''Задержка натрия в периферических почечных канальцах регулируется альдостероном, влияющим на гены, отвечающие за синтез Nа+/К+-АТФазы и обмен Na+ и Н+'''

Уровень Na+ регулируется в почках минералокортикостероидным гормоном альдостероном, ангиотензином (AT) II, симпатической нервной системой, предсердным натрийуретическим пептидом и внутренними почечными механизмами.

Альдостерон, как и другие стероидные гормоны, активирует гены в тканях, служащих рецепторами минералокортикостероидов (почки, мозг, сосуды). Эти рецепторы могут связать как альдостерон, так и кортизол; они защищены от глюкокортикостероидной стимуляции уникальным энзимом, 11β-гидроксистероидной дегидрогеназой. Этот фермент присутствует в тканях-мишенях минералокортикостероидов и избирательно инактивирует любые глюкокортикостероиды около минералокортикостероидных рецепторов.

Классическая мишень для минералокортикостероидов — эпителиальные клетки дистальных почечных спиралевидных канальцев, где минералокортикостероидная стимуляция активирует гены для Nа+/К+-АТФазы, ионные каналы и митохондриальные ферменты, необходимые для восстановления Na+ и выведения К+ и Н+. Вне почек минералокортикостероиды сохраняют ионы Na+ в желудочно-кишечном тракте и потовых железах и повышают кровяное давление, действуя на сосудодвигательный центр мозга и периферические сосуды. Минералокортикостероидные рецепторы также регулируют синтез коллагена фибробластами, и могут играть важную роль в коррекции сосудистых тканей, поврежденных ишемией или гемодинамическим стрессом. Выработка альдостерона стимулируется высоким содержанием сывороточного К+. Эта стимуляция — главный механизм защиты организма от опасной для жизни гиперкалиемии. Избыточное действие минералокортикостероидов приводит к экскреции К+ и Н+ почками (т.е. гипокалиемии и алкалозу) и увеличению объема выводимой жидкости, а нехватка минералокортикостероидов — к гиперкалиемии и уменьшению объема выводимой жидкости.

РААС и симпатическая нервная система регулируют содержание Na+ и объем внеклеточной воды, но такой контроль возможен при условии, что свободный водный баланс поддерживает осмотическое равновесие. Выраженная задержка Na+ альдостероном приводит к увеличению содержания Na+ и повышенному осмотическому давлению внеклеточной жидкости. В результате вода перемещается из внутриклеточного пространства во внеклеточное, а гиперосмотическое давление начинает влиять на осморецепторные клетки гипоталамуса. Осмотическии сенсорный механизм вызывает синтез вазопрессина (антидиуретический гормон) задней долей гипофиза (рис. 11.19; см. рис. 11.17в).

Вазопрессин — пептидный гормон с 9-амино-кислотными остатками. Циркулирующий вазопрессин стимулирует V2GPCR-peцeптopов, увеличивающие проходимость почечных канальцев через цАМФ. Это позволяет воде в канальцах перетекать во внеклеточное пространство почечного интерстициума. В результате свободная вода возвращается в депо, что вызывает в головном мозге сигнал по принципу отрицательной обратной связи. Тот же механизм вызывает, и подавляет чувство жажды. Помимо регулирования объема свободной воды вазопрессин стимулирует V1-рецепторы на мышцах сосудов, вызывая их сужение с помощью Са2+-зависимых внутриклеточных механизмов.

=== Дефицит вазопрессина (несахарный диабет) ===

Недостаточное действие вазопрессина возникает вследствие снижения его синтеза или ослабления его действия на почки:

* сниженная секреция вазопрессина обычно возникает из-за повреждений, разрушающих задний гипофиз (опухоли, гранулематозное воспаление, травма);

Диагностическим маркером дефицита вазопрессина является неспособность почек концентрировать мочу при увеличении внеклеточного осмотического давления (гипернатриемия). В отличие от нормальной сывороточной концентрации Na+, при дефиците минералокортикостероидов сывороточная концентрация Na+ увеличивается при нехватке воды.

*Нейрогенные (дефицит вазопрессина)

Вторичный избыток минералокортикостероид-регулирующего гормона обычно возникает на фоне таких заболеваний почек, как стеноз почечной артерии, ослабляющий способность почек адекватно реагировать на изменения системного артериального давления. При умеренном избытке минералокортикостероидов преобладает сосудосуживающее действие ангиотензина II.

'''Избыток минералокортикостероидов увеличивает внеклеточный объем Na+'''

Заболевания, снижающие почечную перфузию, сокращают циркулирующий объем жидкости в результате гипоальбуминемии или снижения сердечной деятельности, приводят к прогрессивному росту Na+ и ретенции объема жидкости, которые не корректируются реакцией натрийуреза. Это объясняет появление отеков при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени и нефротическом синдроме. Хотя уровень минералокортикостероидов в таких случаях высокий, он обусловлен физиологической реакцией на сниженную почечную перфузию.

Основное лечение альдостерон-вырабатывающей аденомы — хирургическое, но во многих наблюдениях избытка минералокортикостероидов необходима лекарственная терапия.

Низкие дозы спиронолактона для пациентов с застойной сердечной недостаточностью привели к более существенному снижению показателей смертности, чем ожидалось в связи с мочегонным эффектом препарата, что дает основания предположить и другое действие минералокортикостероидов на ткани, помимо влияния на почки в регулировании работы сердечно-сосудистой системы.

Спиронолактон также применяют при лечении гирсутизма у женщин. В отличие от других антагонистов андрогенных рецепторов, нарушающих обратную связь с гипофизом и приводящих к компенсаторному повышению уровня тестостерона, спиронолактон также подавляет синтез андрогенов.

Клиническая и лабораторная диагностика нарушений объема жидкости

=== Избыток вазопрессина ===

Механизмы влияния этих заболеваний изучены плохо, при их наличии может высвобождаться вазопрессин, не ингибируемый низкой сывороточной осмоляльностью, в результате возникает так называемый синдром несоответствующей секреции ADH. Избыточная выработка вазопрессина ведет к задержке почками свободной жидкости. Поскольку обмен Na+ регулируется иначе, задержка жидкости приводит к гипонатриемии «разбавления».

== ЛЕКАРСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭНДОКРИННУЮ РЕГУЛЯЦИЮ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ==

В отличие от других систем, которые регулируют важные физиологические функции краткосрочно, гипоталамо-гипофизарно-гонадная (ГГГ) система регулирует дифференциацию вторичных половых признаков в течение всей жизни. Для поддержания сперматогенеза, развития яйцеклеток и менструального цикла нужно краткосрочное регулирование, в то время как в периоды пубертата и менопаузы — длительное.

'''Андрогены вырабатываются в гонадах и надпочечниках, а эстрогены — из предшественников андрогенов в гонадах и жировой ткани'''

Однако при заболеваниях надпочечников выработка большого количества стероида дегидроэпиандростерона в ретикулярной зоне может привести к образованию значительного количества половых стероидов.

Эстрогены также образуются в результате активности фермента ароматазы в половых железах и адипоцитах. Ароматаза преобразовывает андрогены в эстрогены в жировой ткани и отвечает за основную выработку эстрогена в постменопаузе и более высокие уровни эстрогена у людей с ожирением.

== Физиология женской репродуктивной системы ==

Яичник состоит из сферических фолликул в строме, окруженной мембраной и белочной оболочкой (рис. 11.21). Каждая фолликула содержит гамету (ооцит, яйцо, яйцеклетка). Первоначально в яичниках содержится около 7 млн яйцеклеток, но большая их часть погибает еще до рождения и в детстве, поэтому ко времени половой зрелости остается приблизительно 400 тыс. ооцитов; из них приблизительно 0,1% (т.е. около 400) будет овулировать. Самые важные гормоны яичника — половые стероиды эстрогены (прежде всего эстрадиол, а также эстрон и эстриол) и прогестерон. Их выработкой управляет система ГГН (рис. 11.22).

'''Менструальный цикл (период между двумя овуляциями) продолжается 24-32 дня'''

Первый день менструации начинается со сброса маточной оболочки, что занимает 3-5 дней. Этот период сопровождается фолликулярной или пролиферативной фазой менструального цикла (до середины цикла, около 14 дней), когда происходит овуляция (рис. 11.23). В фолликулярной фазе развивающиеся фолликулы вырабатывают эстрадиол, который обусловливает пролиферацию внутренней оболочки матки. Если оплодотворение не произошло, наступает лютеиновая, или секреторная, фаза, продолжающаяся также примерно 14 дней. Во время этой фазы на месте лопнувшего фолликула возникает желтое тело, вырабатывающее прогестерон.

'''Лютеинизирующий гормон увеличивает выработку андрогенов и прогестерона, а фолликулостимулирующий гормон — эстрогена из андрогенов'''

Концентрация эстрогенов в крови повышается по мере созревания фолликула. Обычно половые стероиды управляют своим синтезом путем отрицательной обратной связи с гипоталамусом и гипофизом, снижая выработку LH и FSH. Этот механизм изучен недостаточно, но эффект обратной связи в ходе цикла меняется, когда высокие концентрации эстрадиола (> 200 пг/мл) усиливают выработку LH в течение 2-дневного периода. Этот подъем уровня LH (рис. 11.24):

* уменьшает чувствительность LH-рецепторов на оболочке, таким образом подавляя синтез андрогенов и эстрогенов;

* способствует выбросу яичниковых цитокинов, активаторов профибринолизина, простагландинов и гистамина, вызывая сначала разрыв капсульной стенки, а потом сокращение окружающих ее структур, что заканчивается ее разрывом (овуляцией). Это происходит через = 36 час после стимуляции LH.

'''Желтое тело яичника формируется после овуляции и вырабатывает прогестерон, контролирующий состояние внутренней оболочки матки'''

При стимуляции LH зернистые клетки лопнувшего фолликула формируют желтое тело (рис. 11.25). Оно вырабатывает большие количества 17-гидроксипрогестерона, прогестерона и эстрогена. Прогестерон необходим для регуляции состояния эндометрия. Если оплодотворение не происходит, желтое тело атрофируется и регрессирует на 21-й день менструального цикла. В поздней лютеиновой фазе уменьшающиеся концентрации прогестерона вызывают отторжение эндометрия.

После оплодотворения выработка прогестерона поддерживается повышающимися концентрациями человеческого хорионического гонадотропина. Прогестерон ингибирует менструальный цикл и, таким образом, поддерживает беременность путем:

У женщин многие заболевания связаны с эстрогенами, но лишь немногие вызваны непосредственными изменениями их синтеза. Такие заболевания, как менструальные нарушения, неоплазия половых органов, рак молочной железы и предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, подвержены влиянию эстрогенов, но не вызываются их избытком или недостатком. Чрезмерная секреция эстрогенов у женщин, подобно избытку тестостерона у мужчин, не сопровождается четкими признаками или симптомами.

Терапию эстрогенами применяют для:

* подавления женской репродуктивной функции, т.е. в целях контрацепции;

=== Стероидные противозачаточные средства ===

=== Комбинированные оральные контрацептивы ===

* гестагены подавляют менструальный цикл, воздействуя на гипоталамус и гипофиз;

=== Практика применения комбинированных оральных контрацептивов ===

На рис. 11.26 показано, что относительный риск побочных эффектов стероидных контрацептивов (по сравнению с другими рисками) небольшой и меньше, чем риск наступления беременности. Побочный эффект этих препаратов связан со следующим:

*У большинства женщин происходит быстрое восстановление фертильности после прекращения приема таблеток

=== Контрацептивы, содержащие только гестагены (минипили) ===

Если гестаген вводят в последние 10 дней 28-дневного цикла, начинается кровотечение, поэтому эти два стероида лучше принимать вместе непрерывно. Андрогены оказывают благоприятный эффект на настроение и либидо у женщин в менопаузе, но неэффективны в противодействии влиянию эстрогенов на матку. Комбинированная терапия эстрогеном и тестостероном — наиболее адекватна у женщин после гистерэктомии. Однако результаты крупномасштабных исследований показали, что ЗГТ связана с ростом смертности, что способствовало формированию негативного отношения к ЗГТ и поиску альтернативной терапии.

== Нарушение выработки половых гормонов у женщин в период предменопаузы ==

Нарушения в работе женской репродуктивной системы иллюстрирует рис. 11.27.

*человеческий менопаузальный гонадотропин из постменопаузальной мочи, который имеет биологическую активность, равную FSH и LH. Это биологический экстракт, поэтому его трудно стандартизировать;

* метродин, очищенным препарат из постменопаузальной мочи, содержит 94°/о FSH и не имеет эффектов LH;

Во избежание многоплодной беременности вводят низкие дозы FSH в течение 14 дней и ежедневно проводят ультразвуковую диагностику для наблюдения за ростом фолликул. Дозу увеличивают только при отсутствии созревания яйцеклеток. Можно применить такую схему терапии: в начале лечения — высокая доза FSH с пошаговым ее уменьшением как при естественном цикле выработки FSH. Другой режим заключается в подавлении эндогенной схемы выработки гонадотропина, в том числе аналогом GnRH. Этот метод дает возможность более точно контролировать дозу гонадотропина и распределения его по времени и риск уменьшает невынашивания плода.

'''Прием рекомбинантного GnRH гонадорелина в пульсирующем режиме при дисфункции гипоталамуса'''

* купирования вирилизирующего действия андрогенов.

'''Кломифен применяют для лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников'''

Реакцией на уменьшение эстрогенов могут быть разнообразные нарушения у женщин: неоплазмы молочной железы и матки, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и эстроген-зависимые иммунологические синдромы. Один из способов лечения — применение антагонистов эстрогеновых рецепторов, но модуляторы выработки гипофизарного FSH и LH также уменьшают синтез эстрогенов (рис. 11.28).

Даназол — слабый андроген, подавляющий выработку гонадотропина, что ведет к последующему сокращению синтеза эстрогенов. Хорошо себя зарекомендовали агонисты GnRH лейпролид, нафарелин и гистрелин. Эти препараты оказывают большее влияние на GnRH-рецепторы гипофиза, чем эндогенный агонист GnRH. После короткой стимуляции они уменьшают чувствительность GnRH-рецептора и, следовательно, выработку гонадотропина. Эти препараты вводят парентерально, и они вызывают побочные эффекты менопаузального типа: вазомоторные симптомы, потеря костной массы, атрофия мочеполовых органов.

Гирсутизм и акне часто встречаются у женщин, но не всегда связаны с избытком андрогенов. Гирсутизм — распространенный признак СПЯ. Андрогенное действие на сальную железу и волосяной фолликул вызывает преобразование пушковых волос в более жесткие и увеличивает рост волос. Устранение андрогенной стимуляции не корректирует этот процесс полностью, но предотвращает дальнейшее прогрессирование.

Стероидные антиандрогены:

Орально активные андрогены метилтестостерон и флуоксиместерон в андроген-заместительной терапии обычно не применяют, но ими часто злоупотребляют лица, занимающиеся бодибилдингом. Другие орально активные андрогенные стероиды (тестолактон, оксандролон, станозолон, оксиметолон) и препараты для в/м введения (нандролон) в клинической практике используют при раке и рефрактерной анемии. В течение всего периода терапии андрогенами необходимо наблюдение врача для контроля за печенью и другими разнообразными побочными эффектами (табл. 11.22).

Таблица 11.21 Агонисты андрогенов

<p>Приапизм, гипертрофия простаты, рак предстательной железы</p></td></tr>

</table>

*нестероидные антагонисты андрогенов (флутамид, нитуламид) действуют селективно на рецепторы тестостерона и не действуют на другие стероидные рецепторы. Использование этих препаратов способствует повышенной выработке LH и синтезу тестостерона, что может привести к нерезультативному лечению;