'''Нормальное мочеиспускание характеризуется управляемым изгнанием мочи'''

К нижним отделам мочевыводящих путей относятся детрузор (изгоняющая мышца мочевого пузыря), мышцы треугольника мочевого пузыря и уретра (рис. 17.1). Рефлекс мочеиспускания находится под контролем периферической нервной системы и центральной нервной системы.

Нижние отделы мочевыводящих путей иннервируются парасимпатическими, симпатическими и соматическими нервами (рис. 17.2, табл. 17.1). Иннервация детрузора — преимущественно холинергическая, т.е. ацетилхолином, активирующим постсинаптические рецепторы, что приводит к сокращению мышц мочевого пузыря и мочеиспусканию. В активации сокращения мышц мочевого пузыря принимают участие мускариновые М3-рецепторы. Адренергическая иннервация детрузора, осуществляемая за счет взаимодействия нейромедиатора норэпинефрина (норадреналина) с β2-адренорецепторами, расслабляет детрузор и приводит к увеличению вместимости мочевого пузыря, но пределы его физиологического объема у людей ограничены. Основная функция детрузора — изгнание мочи (см. рис. 17.2).

Удержание мочи в норме обеспечивается динамическим равновесием парасимпатической и симпатической систем. Зона треугольника мочевого пузыря и уретра имеют богатую адренергическую иннервацию. Во время наполнения мочевого пузыря норадреналин, вырабатываемый симпатической нервной системой, активирует а1-адренорецепторы, отвечающие за закрытие сфинктеров. Наружный сфинктер уретры, являясь поперечнополосатой мышцей, вместе с мышцами тазового дна играет важную роль в удержании мочи.

Таблица 17.1 '''Функции рецепторов нижних отделов мочевыводящих путей'''

Стрессовое недержание мочи — непроизвольное мочеиспускание при отсутствии сокращения детрузора, когда внутрипузырное давление превышает давление в мочеиспускательном канале. У некоторых беременных непроизвольное мочеиспускание может произойти при кашле, чихании, смехе или во время физических упражнений. Первичная причина — изменение взаимоположения уретры и главным образом внутрибрюшных структур (рис. 17.3).

При раздражении мочевыводящих путей может возникнуть недержание мочи в сочетании с сильными позывами к опорожнению. Существуют моторный и сенсорный типы недержания мочи. Моторный тип связан с гиперактивностью детрузора и/или снижением его растяжимости. Сенсорный тип связан с раздражением, вызванным простатитом или циститом. Гиперактивность детрузора характеризуется его непроизвольными сокращениями во время фазы наполнения, которые могут быть спонтанными или спровоцированы и которые пациент не может подавить полностью.

**Инволюнторная — сокращения детрузора вследствие неврологических нарушений (например, травмы)

**Стрессовая — дефект запирательного механизма уретры

**Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

**Симптомы со стороны нижних отделов мочевыводящих путей, характеризующиеся задержкой мочи, вторичным увеличением размера простаты, нестабильностью работы детрузора

Гиперактивность детрузора может развиваться вследствие препятствия оттоку мочи (например, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы), воспаления предстательной железы и мочевого пузыря (например, при простатите и интерстициальном цистите), мочекаменной болезни с камнями, закупоривающими уретру, или неизвестных причин.

Хотя патогенез ДГПЖ не полностью раскрыт на молекулярном уровне, ясно, что присутствует связь с андрогенными факторами, особенно с 5а-редуцированным метаболитом тестостерона и дигидротестостерона (DHT) (рис. 17.4).

Появление симптома затруднения оттока мочи всегда вторично по отношению к процессу увеличения простаты и является следствием развития статического и динамического компонентов механизма задержки мочи. Статический компонент — результат механической непроходимости, которая возникает из-за сжатия уретры увеличенной в размерах предстательной железой. Динамический компонент связан с изменениями тонуса гладких мышц в фибромышечной строме капсулы простаты и шейке мочевого пузыря. Тонус периуретральных гладких мышц зависит от активности симпатической нервной системы (СНС), которая посредством норадреналина стимулирует a1-адренорецепторы (рис. 17.5). Увеличение тонуса мышц повышает сопротивление току мочи и уменьшает отток мочи. Механизмы, вовлеченные в формирование этого симптома и никтурии у пациентов с ДГПЖ, сложны и могут включать компоненты, которые сохраняются даже при отсутствии механической преграды для оттока мочи.

Лекарственные средства, обычно назначаемые при ДГПЖ, перечислены в табл. 17.3.

Таблица 17.4 Характеристика наиболее часто применяемых холиноблокаторов

Большая часть пациентов в период лечения оксибутинином испытывает классические антимускариновые побочные эффекты (сухость во рту, запор, нарушения зрения, сонливость), но прием препарата приводит к сокращению частоты и тяжести эпизодов недержания мочи. Для уменьшения неблагоприятных эффектов предпринимали попытки вводить препарат интравезикулярно (в мочевой пузырь).

Оксибутинин XL (пролонгированная форма), несомненно, решает одну из проблем стандартной лекарственной формы IR (немедленного высвобождения) — необходимость частого повторного применения. Клинические данные указывают на лучший эффект оксибутинина XL по сравнению со стандартной лекарственной формой, что может быть следствием более стабильных 24-часовых концентраций препарата или различного метаболического профиля. Сравнение фармакокинетических профилей оксибутинина IR и оксибутинина XL показано на рис. 17.6. Улучшенный клинический профиль формы XL можно объяснить фармакокинетическими различиями, включающими более стабильный 24-часовой профиль.

'''ДРУГИЕ M-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ'''. Помимо новой формы оксибутинина появился другой препарат нового поколения — толтеродин, селективный блокатор М3-рецепторов. В США для лечения рефлекторного мочевого пузыря недавно был одобрен солифенацима сукцинат. Еще один антагонист М-рецепторов, троспия хлорид, имеет длительный период полувыведения (около 15 час), его полный фармакокинетический и клинический профиль представлен в табл. 17.4. Толтеродин весьма эффективен, но также вызывает классические антимуска-риновые побочные эффекты. В исследованиях было показано, что толтеродин имеет лучший клинический профиль по сравнению с оксибутинином, однако фармакологическое обоснование этого не вполне ясно. Возможно, толтеродин блокирует все три подтипа мускариновых рецепторов. Только тщательно контролируемые сравнительные исследования позволят определить, являются ли профили этих двух лекарственных средств действительно различными. Недавнее сравнительное исследование толтеродина и оксибутинина выявило лишь небольшое различие между ними.

Известны и другие средства с антимускариновым (эмероний, пропантелин) или смешанным антимускариновым и расслабляющим гладкие мышцы эффектом (например, дицикломин), а также смешанным, антимускариновым и блокирующим кальциевые каналы, эффектом — пропиверина гидрохлорид. Все они обладают антимускариновыми побочными эффектами и не подходят для приема 1 раз в день.

Медикаментозное лечение обычно используют при умеренных клинических проявлениях. У пациентов с выраженной симптоматикой или задержкой мочи предпочтительным методом является хирургический. Возможный алгоритм лечения представлен на рис. 17.7.

Признаками ДГПЖ является нарушение оттока мочи, связанное с увеличением размеров простаты и рестрикцией мочеиспускательного канала. Существуют два компонента обструкции: (1) механический, являющийся результатом физической непроходимости, вызванной увеличением простаты; (2) динамический (непостоянный), связанный с изменениями тонуса гладких мышц простаты (см. рис. 17.5). Лечение направлено либо на уменьшение механической обструкции, либо на стимуляцию периуретральных гладких мышц простаты.

'''ПРЕПАРАТЫ, УМЕНЬШАЮЩИЕ РАЗМЕР ПРОСТАТЫ'''. В пролиферации предстательной железы участвуют различные факторы, но андрогены, в частности дигидротестостерон, играют первостепенную роль (см. рис. 17.4). Для лекарственной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы основными препаратами являются ингибиторы 5а-редуктазы, т.к. они влияют на метаболизм андрогенов, особенно на дигидротестостерон. Повышение концентрации андрогенов поддерживает доброкачественный рост предстательной железы, а снижение уровня андрогенов приводит к существенной инволюции железисто-эпителиального компонента простаты.

Финастерид — препарат, блокирующий действие фермента 5а-редуктазы, катализирующего синтез DHT из тестостерона. Препарат снижает концентрацию DHT в плазме, а эффект на простату подобен таковому при кастрации. Во время длительных исследований при ежедневном применении финастерида в дозе 5 мг в течение года или более наблюдалось уменьшение размеров простаты. В этих исследованиях обнаружилось, что потребность в хирургическом лечении уменьшилась до 50%. Однако в большинстве исследований не было доказано влияние финастерида на симптомы ДГПЖ и отсутствовал эффект в течение первых 6 мес терапии. Главный неблагоприятный побочный эффект, связанный с использованием препарата — снижение либидо у 15% пациентов, что обусловлено четкой связью между андрогенами и мужской сексуальной активностью.

Полученные данные были рассмотрены в Международном консультативном комитете ВОЗ по антагонистам а-рецепторов и проблеме ДГПЖ (a-Receptor Antagonist Committee of the WHO International Consultation on BPH). Эксперты пришли к выводу, что различия между препаратами этой группы в значительной степени определены их фармакологическими свойствами, т.е. в соответствующих дозах все они имеют почти равную эффективность и сходные побочные эффекты. На этом основании теразозин можно рассматривать как типичный представитель этого класса препаратов. Однако тамсулозин фармакокинетически может несколько отличаться от других блокаторов а-рецепторов.

Начиная с открытия а1 и а2-рецепторов понимание фармакологии адренорецепторов существенно расширилось (рис. 17.8). В простате посредством молекулярного клонирования были обнаружены три подтипа а1адренорецепторов.

Как лекарственные средства a1-адреноблокаторы доказали свою безопасность и эффективность при лечении симптомов, связанных с ДГПЖ. Пациенты отмечают терапевтический эффект уже с первых недель лечения. Наблюдаемые изменения в мочеиспускании и остаточном объеме мочи связаны с влиянием препаратов на давление мочи в уретре. Механизм улучшения оттока мочи хорошо изучен, но механизмы положительного влияния а-адреноблокаторов на такие симптомы, как частота позывов и никтурия, выяснены не полностью. Празозин можно использовать в течение нескольких лет, но следует помнить о вызываемой им ортостатической гипотензии, возникающей после приема первой дозы. Теразозин — первый селективный a-адреноблокатор без подобного побочного эффекта. Препарат имеет аффинность к подтипам а1А, а1В и a1D a1-адренорецепторов (рис. 17.9). Кроме того, теразозин отличается от празозина фармакокинетически, его эффект развивается постепенно с меньшим количеством ортостатических нарушений после приема первой дозы и более длинным периодом полувыведения.

'''Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы'''

*а1-Адреноблокаторы широко применяют в первые 2 нед при острых симптомах. Для этих препаратов характерны побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (головокружение, головная боль, усталость)

До недавнего времени считалось, что a-адреноблокаторы являются наиболее важной группой лекарственных средств для облегчения симптомов ДГПЖ. В течение многих лет разрабатывали препараты, избирательно действующие на этот тип адренорецепторов, исходя из предположения, что неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты, связанные с а1А- и а1С-рецепторами, будут уменьшены. Однако клинические испытания неутешительны и относительно эффективности, и относительно нивелирования побочных эффектов. Тамсулозин в малых дозах не вызывает постуральной гипотензии, но его эффективность может быть ниже, чем у других препаратов этой группы в тех же дозах. Стало ясно, что для повышения эффективности нужна блокада не только а1A-рецепторов, но и других подтипов а1рецепторов, локализованных вне простаты (например, в мочевом пузыре или в спинном мозге), которые могут быть причиной некоторых симптомов ДГПЖ.

Таблица 17.6 '''Растительные лекарственные средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы'''

Секреция тестостерона зависит от LH и FSH (рис. 17.11). Ингибирование секреции было достигнуто при использовании аналога гонадотропин-рилизинг гормона LHRH, который действует как частичный агонист в стимулировании секреции LH и FSH. Сначала аналоги GnRH вызывают временное увеличение концентраций LH и FSH, но затем концентрация тестостерона существенно уменьшается. Это происходит из-за десенсибилизации GnRH-рецепторов в гипофизе (см. главу 2). Долгосрочный эффект — снижение уровня тестостерона в плазме до уровня у кастрированных людей. Временное увеличение уровня тестостерона, получившее название «феномен вспышки», свидетельствует о теоретическом риске стимуляции метастатического роста опухоли. По этой причине в течение первых 4 нед лечения аналогами GnRH рекомендуется дополнительная терапия антиандрогенами (см. далее). Новое поколение суперселективных агонистов типа абареликса, которое, возможно, не провоцирует начальное повышение уровня тестостерона, пока находится в разработке.

'''Антиандрогены действуют локально в пределах простаты, блокируя ее рост дигидротестостероном'''

Антиандрогены весьма эффективны, но, к сожалению, их первичный механизм действия может самоограничиваться при блокировании действия андрогенов. Как класс лекарственных средств антиандрогены влияют на рецепторы андрогенов не только на уровне простаты, но и на уровне гипоталамо-гипофизарной системы. На этом уровне андрогены обычно испытывают саморегулирующее влияние отрицательной обратной связи. В результате центральной блокады рецепторов андрогенов секреция LH растет, а биосинтез тестостерона увеличивается.

'''Другие методы блокады андрогенов'''

Процесс эрекции — это сложный цикл взаимосвязанных сосудистых процессов, достигающих высшей точки при накоплении крови в половом члене под давлением, обеспечивающем его упругость. Эрекция может происходить только при расслаблении гладких мышц артерий и кавернозных тел (рис. 17.12) и заполнении тканей кровью. Увеличение давления расширяет эластичные трабекулярные стенки. Артерии посредством вено-окклюзирующего механизма снижают венозный отток, что увеличивает давление и делает половой член твердым. Расслабление происходит после сокращения гладких мышц сосудов полового члена.

'''Эрекция зависит от местных сосудистых процессов, но регуляция реализуется через интеграцию нейрональных и гормональных механизмов на различных уровнях'''

Тонус гладких мышц кавернозных тел зависит от работы многих систем и проводящих путей (рис. 17.13), которые делятся на внешние (спинальные или супраспинальные проводящие пути классической нейротрансмиссии) и внутренние, определяемые пара- и аутокринными контролирующими системами с различными нейромодуляторными субстанциями.

Нормальная эрекция происходит, когда эти механизмы работают скоординированно. Эрекцию также обеспечивают симпатическая нервная система и NO-содержащие нервные волокна (система НАНХ), осуществляющие местную регуляцию. Нейротрансмиттеры и нейромодуляторы перечислены в табл. 17.11. Однако для нормальной функции необходима регуляция и со стороны ЦНС.

Особенно интересна система НАНХ. При сексуальном возбуждении высвобождается NO, активизирующий внутриклеточный ферментный каскад (рис. 17.14). NO синтезируется из предшественника L-аргинина, который конвертируется ферментом NO-синтазой. В пределах кавернозного тела NO вызывает увеличение синтеза цГМФ, он, в свою очередь, уменьшает внутриклеточную концентрацию ионов кальция, что ведет к расслаблению гладких мышц сосудов и развитию эрекции. цГМФ разрушается ФДЭ-5, которая частично участвует в процессе расслабления (в этом процессе более значима роль СНС). Норадреналин вызывает сокращение гладких мышц кавернозного тела, что приводит к расслаблению.

Таблица 17.11 '''Лекарственные средства, влияющие на тонус гладких мышц'''

'''Перед лечением необходимо полное диагностическое обследование'''

Алгоритм лечения пациентов с эректильной дисфункцией приведен на рис. 17.15. После обследования и постановки диагноза выбор метода лечения зависит от конкретного случая. Отправная точка этого выбора — модификация потенциально обратимых причин. Это может быть коррекция образа жизни, например уменьшение стрессов, изменения питания, отказ от курения, более эффективный контроль уровня глюкозы крови у больных диабетом. В случаях ятрогенной эректильной дисфункции (см. табл. 17.10) прекращение или модификация лекарственной терапии может иметь значительный успех. Иногда необходима интервентная терапия, которая может включать лекарства, психотерапию, минимально «агрессивные» процедуры (например, вакуумные устройства) либо хирургическое лечение.

'''Средства, влияющие на центральные или периферические механизмы эрекции'''

Появление первого ингибитора ФДЭ-5 изменило фармакотерапию эректильной дисфункции. Возможность перорального применения, эффективность и безопасность привели к увеличению числа пациентов, которые начали обращаться за помощью по поводу эректильной дисфункции. До разработки силденафила лишь около 2% пациентов, страдающих эректильной дисфункцией, были готовы говорить о своей проблеме. После появления силденафила число таких пациентов увеличилось до 18%.

Силденафил — мощный ингибитор фосфодиэстеразы 5 (табл. 17.13) и при определенных условиях увеличивает эффекты цГМФ путем ингибирования распада этого нуклеотида (рис. 17.16). Препарат действует только в условиях сексуальной стимуляции и восстанавливает естественный ответ на сексуальное возбуждение.

Силденафил быстро всасывается и начинает действовать в пределах 1 час, период полувыведения составляет 4-6 час. Однако вследствие относительно высокой концентрации в плазме, достигнутой в терапевтическом диапазоне дозы (25, 50 и 100 мг), функциональный и фармакодинамический период намного длиннее. У некоторых пациентов эрекция сохранялась в течение 36 час после приема единственной дозы.

Силденафил эффективен при лечении эректильной дисфункции, вызванной широким спектром причин (рис. 17.17). Эрекция возникает у 65-70% пациентов (у больных диабетом процент немного ниже). Степень эрекции при интракавернозном введении выше, но удобство пероральной формы обусловливает большую ее распространенность.

Основные неблагоприятные побочные эффекты силденафила — сердечно-сосудистые. Возможны также головная боль, нарушения носового дыхания, отеки. Все они, вероятно, следствие ингибирования ФДЭ-5, т.е. основного механизма действия препарата. Дисфагия и диспепсия, наблюдаемые при высоких дозах препарата, также могут быть связаны с ингибированием ФДЭ-5, в данном случае нижнего пищеводного сфинктера. В некоторых случаях пациенты пытаются самостоятельно устранить головную боль и диспепсию НПВС и антагонистами Н2-рецепторов соответственно.

Силденафил также вызывает у 5% пациентов обратимые нарушения зрения в форме изменений восприятия цвета (синяя аура). Это происходит из-за невысокой селективности, которую силденафил проявляет к ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-6, участвующей в ретинальной передаче цветовосприятия (см. табл. 17.13).

Увеличивая концентрацию NO, силденафил также усиливает действие нитроглицерина, изосорбита и других средств на основе органических нитратов. Вследствие выраженной вазодилатации, опосредованной NO, это может привести к развитию значительной гипотензии. По этой причине использование силденафила абсолютно противопоказано пациентам, принимающим такие препараты.

== ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ ==

'''Инфекции мочевыводящих путей — частые инфекционные заболевания'''