[[Image:Ph_13_13.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.13]]
''Рис. 13.13 Классификация антиаритмических средств «Сицилианский гамбит». Это альтернативная классификация антиаритмических средств, предложенная Task Force of the Working Croup on Antiarrhythmias of the European Society of Cardiology. Ha этой схеме представлено действие разнообразных антиаритмических средств на ионные каналы, рецепторы и ионные насосы. If — активированный гиперполяризацией ток; М2 — мускариновые рецепторы подтипа 2; Р — пуринергические рецепторы [Circulation 1991; 84: 1831. Copyright 1994 American Heart Association].''
== Стенокардия ==
Существует ряд заболеваний, при которых кровоток в одной или нескольких коронарных артериях становится недостаточным. Возникающая в результате региональная (локальная) ишемия миокарда может вызвать характерные боли в груди, хотя боль может и отсутствовать (бессимптомная ишемия). Различают несколько типов стенокардии. Наиболее распространенная стенокардия (являющаяся симптомом, а не заболеванием) характеризуется пароксизмальными болями в грудной клетке (особенно в загрудинной области), возникающими в результате эпизодов ишемии в миокарде желудочков. Ишемия миокарда обусловлена непроходимостью (окклюзией) коронарной артерии. Окклюзия может быть частичной или полной, временной, длящейся несколько минут, или постоянной, приводящей к гибели тканей посредством некроза или апоптоза.
Ишемия миокарда может возникнуть в результате:
*фиксированной частичной окклюзии артерии или артерий атеромой или другим патологическим процессом;
*аномального спазма артерий;
*тромбоза.
Если ишемия миокарда тяжелая и длится достаточно долго, наступает гибель тканей (инфаркт или апоптоз). Бессимптомные формы ишемии потенциально более опасны, чем другие. Пациент чувствует себя хорошо, т.к. боли в груди нет, но этот болевой сигнал свидетельствует о необходимости терапевтического вмешательства.
'''Стенокардия возникает в результате дисбаланса между кровоснабжением миокарда и его потребностью в кислороде'''
Стенокардию часто вызывают или усиливают физические нагрузки, эмоции, прием пищи и охлаждение. Характерно для заболевания улучшение состояния при переходе к покою. Индуцирующие стенокардию стимулы приводят к повышению нагрузки на сердце и, соответственно, требуют усиления коронарного кровотока. Если такое усиление не может произойти, возникает ишемия. Таким образом, стенокардию следует рассматривать как проявление несоответствия между коронарным кровоснабжением и потребностью в его повышении. Возможные причины этого перечислены в табл. 13.5.
'''Нестабильная стенокардия обычно ассоциирована с патологическими изменениями атеросклеротических бляшек в коронарных артериях'''
Нестабильная стенокардия (по типу нарастания) возникает внезапно при покое или минимальной физической активности, ее частота и тяжесть нарастают, и она нередко предшествует ОИМ. Очень часто нестабильная стенокардия отражает патологические изменения в коронарной артерии, связанные с агрегацией тромбоцитов и анатомией атеросклеротических бляшек. Лечение направлено на облегчение боли и предупреждение дальнейшего прогрессирования коронарных поражений.
Таблица 13.5 '''Расстройства, вызывающие стенокардию'''
*Коронарный артериосклероз
*Преходящая агрегация тромбоцитов и коронарный тромбоз
*Коронарный артериоспазм
*Сужение коронарных сосудов после адренергической стимуляции
*Накопление сильнодействующих вазоконстрикторов в участках повреждения эндотелия
Таблица 13.6 '''Клинические признаки вариантной стенокардии'''
*Подъем сегмента ST во время боли в груди
*Боль в одно и то же время суток (раннее утро)
*Боль в груди сопровождается желудочковой аритмией
*Боль в груди в состоянии покоя
*Нитроглицерин устраняет боль в груди и подъем сегмента ST
'''Вариантная стенокардия и синдром X— редкие формы стенокардии'''
Вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала) ассоциирована с коронарными артериями, фиксированная окклюзия которых отсутствует. Вариантная стенокардия возникает в состоянии покоя, не вызывается физической нагрузкой и обусловлена спазмом коронарных артерий. Клинические признаки вариантной стенокардии отличаются от клинической картины типичной стенокардии (табл. 13.6). Синдром X также относится к стенокардии при кажущемся нормальным состоянии коронарных артерий, хотя его клиническое значение неясно.
=== Лечение стенокардии ===
Механизм действия лекарственных средств, используемых для лечения стенокардии каждого типа, подробно описан далее. Общие принципы терапии выглядят следующим образом:
*при острых приступах стенокардии применение нитратов (под язык) дает быстрый эффект, снижая преднагрузку и постнагрузку или устраняя спазм коронарной артерии. Нитраты
'''Типы стенокардии'''
*Стенокардия проявляется как боль в груди, иррадиирующая в руку и нижнюю челюсть, обусловленная недостаточным снабжением миокарда кислородом и возникающая во время физической нагрузки и стресса
*Хроническая стабильная стенокардия обусловлена фиксированным коронарным стенозом (сужением)
*Нестабильная стенокардия возникает в покое или в случае физической активности и протекает по типу нарастания
*Вариантная стенокардия, или стенокардия Принцметала, возникает в покое и обусловлена спазмом коронарных сосудов можно использовать для предотвращения приступа, если принять их непосредственно перед стимулом, способным вызвать приступ;
*при стабильной стенокардии, когда приступ возникает предсказуемо при физической нагрузке, профилактически можно использовать препараты различных классов, включая длительно действующие нитраты, неселективные или β1-ceлективные антагонисты адренорецепторов и антагонисты Са2+. Каждое из этих лекарственных средств имеет свои молекулярные, клеточные и тканевые механизмы действия, однако все они влияют на один или несколько таких параметров, как пред- и постнагрузка, потребление кислорода миокардом и сердечный ритм. Общие сведения о фармакологии β-блокаторов приведены в табл. 13.7;
*при нестабильной стенокардии цель терапии состоит в устранении боли и предотвращении возникновения ОИМ. Поскольку, по определению, нестабильная стенокардия непредсказуема, способы ее лечения значительно варьируют в зависимости от клинических проявлений. American College of Cardiology и American Heart Association совместно опубликовали руководящие указания по лечению нестабильной стенокардии и ОИМ, не сопровождающегося подъемом сегмента ST (UA/NSTEMI);
*в случае непрекращающейся острой боли в груди, в особенности когда она обусловлена коронарным тромбозом (сердечный приступ), можно применить морфин;
*специального способа лечения синдрома X не существует.
Рекомендации American College of Cardiology и American Heart Association по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, не сопровождающегося подъемом сегмента ST (2002 г.)
*Класс I: состояние, симптомы которого очевидны и/или общепризнано, что данная процедура или способ лечения полезны и эффективны
*Класс II: состояние, картина которого противоречива и/или существуют разногласия относительно пользы/эффективности процедуры или лечения
*Класс III: состояние, симптоматика которого и мнение специалистов говорят против того, что процедура/лечение полезны/эффективны, а в некоторых случаях могут даже принести вред
*Уровень доказательств показаний и мнений относительно лечения указанных форм:
А: симптомы и мнения специалистов говорят в пользу применимости/эффективности данной процедуры/способа лечения
В: применимость/эффективность данной процедуры/способа лечения на основании симптомов/мнения специалистов менее очевидны
'''Класс I'''
*Как можно более ранний прием аспирина в дозе 162-325 мг и далее ежедневно по 75-160 мг неопределенно долгий срок (уровень А)
*Клопидогрел в дозе 75 мг ежедневно следует назначать пациентам, которым нельзя принимать аспирин (уровень А)
*Если планируется неинвазивный подход, к аспирину как можно раньше добавляют клопидогрел в течение по меньшей мере 1 мес (уровень А) и на протяжении до 9 мес (уровень В)
*Пациентам, которым планируют проведение катетеризации и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), в дополнение к аспирину и гепарину следует ввести антагонист тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa. Его можно ввести также непосредственно перед ЧКВ (уровень А)
*Когда планируют ЧКВ и риск кровотечения невысок, следует начать применение клопидогрела и продолжать его по меньшей мере 1 мес (уровень А) и на протяжении до 9 мес (уровень В)
*Если пациентам, принимающим клопидогрел, планируют проведение аортокоронарного шунтирования, прием препарата следует отменить на 5-7 сут (уровень В)
*В качестве антикоагулянта для пациентов, с самого начала получавших консервативное лечение, следует предпочесть НМГ (особенно эноксапарин)
*Ингибиторы АПФ остаются важным лекарственным средством для пациентов группы высокого риска
'''Класс II'''
*Эптифибатид или тирофибан необходимо ввести в дополнение к аспирину и НМГ или НФГ пациентам с продолжающейся ишемией, повышенным уровнем тропонина С в плазме или другими показателями повышенного риска, если инвазивное вмешательство не планируют (уровень А)
*Антагонист тромбоцитарных рецепторов GPIIb/IIIa следует ввести пациентам, уже получавшим гепарин, аспирин и клопидогрел, при планировании катетеризации и ЧКВ (уровень В)
*Эптифибатид или тирофибан в дополнение к аспирину и НМГ или НФГ назначают пациентам без продолжающейся ишемии и других признаков повышенного риска, которым ЧКВ не планируют (уровень А)
'''Класс III'''
*Применение в/в фибринолитической терапии у пациентов в отсутствие подъема сегмента ST, после инфаркта миокарда или предполагаемой новой блокады левой ножки пучка Гиса (уровень А)
*Введение абциксимаба пациентам, которым ЧКВ не планируют (уровень А)
'''Органические нитраты и нитраты эффективны при всех формах стенокардии'''
Доступны несколько препаратов нитратов:
*нитроглицерин;
*эритритила тетранитрат;
*изосорбида динитрат;
*пентаэритритола тетранитрат.
Таблица 13.7 '''Антагонисты β-адренорецепторов, используемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний'''
<table border="1">
<tr><td>
<p>Лекарственные</p>
<p>средства</p></td><td>
<p>Относительная избирательность</p></td><td>
<p>Основные</p>
<p>показания</p></td><td>
<p>Обычная</p>
<p>доза</p>
<p>(мг/сут)</p></td><td>
<p>Т1/2</p>
<p>в плазме (час)</p></td><td>
<p>Пути</p>
<p>элиминации</p></td><td>
<p>Побочные</p>
<p>эффекты</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Целипролол</p></td><td>
<p>β1(слабый β<sub>2</sub>-агонист)</p></td><td>
<p>Гипертензия</p></td><td>
<p>200-600 п/о</p></td><td>
<p>5-6 (однако фармако-динами-ческий Т<sub>1/2</sub> = 24)</p></td><td>
<p>Через почки</p></td><td>
<p>Сходные с пропранололом, но небольшой риск бронхоспазма</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Пенбутолол</p></td><td>
<p>β1>β2 (частичный агонист)</p></td><td>
<p>Гипертензия</p></td><td>
<p>20 п/о</p></td><td>
<p>5</p></td><td>
<p>Метаболизм в печени и выведение почками</p></td><td>
<p>Сходные с пропранололом, но астения и брадикардия меньше</p></td></tr>
</table>
'''Способ применения этих препаратов различный''': [[Пероральный путь введения лекарств|пероральный]], под язык или накожный. Нитроглицерин под язык (сублингвально) используют для лечения острых приступов, а для их предотвращения применяют другие нитраты. Основное фармакологическое действие нитратов состоит в расслаблении гладких мышц всех типов, в частности гладких мышц сосудов. При сублингвальном применении (для быстрого всасывания) состояние пациента улучшается в течение нескольких минут. Основной благоприятный эффект при стенокардии заключается в расширении системных вен. Это уменьшает преднагрузку, что в свою очередь снижает напряжение стенки миокарда и потребность сердца в кислороде. Молекулярным механизмом действия является стимуляция активности сосудистой гуанилилциклазы, повышающей уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) (рис.13.14). цГМФ служит важным компонентом проведения. Большинство нитратов представляют собой пролекарства, которые распадаются с образованием NO, активирующего гуанилилциклазу (см. рис. 13.14). Посредством того же механизма нитраты вызывают также расширение крупных и средних коронарных артерий, тем самым повышая коронарный кровоток и доставку кислорода в субэндокардиальную область миокарда. Но клинически это имеет значение лишь в случае спазма сосудов. Если же существует фиксированная частичная непроходимость коронарных сосудов (артериосклероз), расширение прилежащих здоровых коронарных артерий способно шунтировать кровоток из области ишемии (синдром «обкрадывания» коронарных артерий). Происходит также расширение периферических артериол, однако это непродолжительный эффект, и его клиническое значение неясно. Рефлексы симпатической нервной системы, как правило, преодолевают кратковременную способность нитратов снижать постнагрузку.
[[Image:Ph_13_14.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.14]]
''Рис. 13.14 Молекулярные и клеточные механизмы действия нитратных и нитритных вазодилататоров, оксида азота (N0) и несиритида. В результате межклеточной диффузии лекарство или N0 воздействует на первичную молекулярную мишень — растворимую гуанилилциклазу. Продукт (фосфорилированная протеинкиназа) вызывает расслабление гладких мышц сосудов путем фосфорилирования (и инактивации) киназы легких цепей миозина. ГТФ — гуанозинтрифосфат; цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат.''
Длительно действующие нитраты, например изосорбид, обычно применяют в течение дня с 6-8-часовыми интервалами, тогда как кратковременно действующий препарат, например нитроглицерин, можно использовать в качестве накожного препарата на область груди в любое время суток (чаще только днем). Такие схемы применения снижают до минимума эффект развития толерантности к нитратам, которая может возникнуть со временем при их повторном введении. Общий принцип, позволяющий избежать развития толерантности, состоит в тщательном планировании дозы лекарственного средства в соответствии с его фармакокинетикой: необходимо, чтобы стационарная концентрация препарата в плазме не сохранялась более суток. Организм пациента должен быть свободен от нитратов по меньшей мере 8 час в сутки, чтобы предотвратить возникновение толерантности.
Нитраты используют главным образом для лечения стенокардии всех типов. Сравнительно реже их применяют как средства релаксации гладкомышечных сфинктеров, в частности, при рентгенологическом исследовании желчного протока. Кроме того, нитраты могут назначать также в качестве специфического антидота при отравлении цианидами.
'''Антагонисты β-адренорецепторов (β-блокаторы) снижают потребность миокарда в кислороде'''
Первый использованный в клинической практике β-блокатор получил нобелевский лауреат Джеймс Блейк в 1960-е гг. Он указал, что, поскольку повышение частоты сердечных сокращений часто вызывает стенокардию, лекарственное средство, подавляющее действие симпатической нервной системы на сердце, должно предотвращать стенокардию. В последующие годы было обнаружено, что β-блокаторы обладают многими другими терапевтическими свойствами.
β-Блокаторы подавляют активацию β-адренорецепторов периферической вегетативной нервной системой и эпинефрином, высвобождаемым мозговым веществом надпочечников. Предполагают, что большинство лечебных эффектов при сердечно-сосудистых заболеваниях обусловлено β1, а не β2-антагонизмом. В результате β1-антагонизма:
*снижается частота сердечных сокращений, индуцированная физическим усилием;
*снижается систолическое кровяное давление, особенно если у пациента имеется гипертензия;
*уменьшается сократительная активность сердца.
Вследствие указанных эффектов β-блокаторы снижают потребность миокарда в кислороде, подавляя ответ сердца на симпатические стимулы, вызывающие тахикардию. Молекулярные механизмы представлены на рис. 13.15. Лекарственные средства этого класса перечислены в табл. 13.8.
[[Image:Ph_13_15.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.15]]
''Рис. 13.15 Молекулярный механизм действия антагонистов β1адренорецепторов. Стимуляция β1-адренорецепторов катехоламинами ведет к активации аденилилциклазы и повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Этот процесс ингибируют антагонисты β1-адренорецепторов. АТФ — адено-зинтрифосфат.''
При относительно низких дозах β1селективные антагонисты, например метопролол, атенолол и ацебутолол, уменьшают частоту ритма сердца и сократительную активность миокарда, в меньшей степени влияя на гладкие мышцы бронхов (в которых циркулирующий эпинефрин может оказывать действие на физиологически важное расширение бронхов вследствие β2-антагонизма). Однако в более высоких дозах избирательность утрачивается и эффекты напоминают таковые неселективных бета-блокаторов (β1 и β2), например пропранолола, который способен усиливать бронхоспазм у некоторых пациентов с астмой в результате β2-антагонизма.
Частичные β1агонисты также применяют при стенокардии. Эти лекарственные средства могут повышать низкий сердечный ритм, но предотвращают тахикардию, опосредованную симпатической нервной системой.
При нестабильной стенокардии β-блокаторы полезны благодаря своим симпатолитическим эффектам, приводящим к снижению рабочей нагрузки сердца и потребности миокарда в кислороде. Эти лекарственные средства на 13% снижают относительный риск прогрессирования ОИМ и на 29% уменьшают относительный риск летального исхода у пациентов группы высокого риска с угрожающим или развивающимся инфарктом миокарда.
Таблица 13.8 '''Антагонисты β-адренорецепторов, используемые для лечения стенокардии'''
<table border="1">
<tr><td>
<p>Лекарственные</p>
<p>средства</p></td><td>
<p>Избирательность</p></td><td>
<p>Классификация</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Ацебутолол</p></td><td>
<p>β1-селективный</p></td><td>
<p>Частичный агонист</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Атенолол</p></td><td>
<p>β1селективный</p></td><td>
<p>Антагонист</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Метопролол (низкие дозы)</p></td><td>
<p>β1</p></td><td>
<p>Антагонист</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Пиндолол</p></td><td>
<p>β1</p></td><td>
<p>Частичный агонист</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Пропранолол</p></td><td>
<p>β1-, β<sub>2</sub>-неселективный</p></td><td>
<p>Антагонист</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Соталол</p></td><td>
<p>β1-, β<sub>2</sub>-неселективный</p></td><td>
<p>Антагонист</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Тимолол</p></td><td>
<p>β1,β<sub>2</sub>-неселективный</p></td><td>
<p>Антагонист</p></td></tr>
</table>
Таким образом, при появлении боли в груди рекомендуется в/в введение β1-блокаторов с последующим длительным пероральным приемом для пациентов со стенокардией, принадлежащих к группам низкого и среднего риска, и для всех пациентов группы высокого риска, если нет противопоказаний.
Применение β-блокаторов вызывает разнообразные побочные эффекты: утомляемость, бессоницу, головокружение, расстройство половой функции у мужчин, бронхоспазм, брадикардию и сердечную блокаду.
β-Блокаторы следует использовать с осторожностью (они могут быть и противопоказаны) при лечении пациентов с брадикардией (частота сердцебиений менее 55 уд/мин), бронхоспазмом, гипотензией (систолическое давление менее 90 мм рт. ст.) или сердечной блокадой любой степени. β-Блокаторы могут способствовать развитию острого отека легких у пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой ЗСН (хотя, как это ни парадоксально, в настоящее время эти лекарственные средства применяют для лечения сердечной недостаточности).
'''Антагонисты Са2+ блокируют Са2+-каналы L-muna, ослабляя проявления стенокардии'''
Антагонисты Са2+ — нифедипин, никардипин, фелодипин и амлодипин (1,4-дигидропиридины), верапамил, бепридил и дилтиазем — обладают слабо различающимся действием на ткани и системы при лечении стенокардии, несмотря на сходные молекулярные механизмы действия в отношении Са2+-каналов L-типа, а также идентичные клеточные эффекты (ингибирование Isi).
Верапамил, бепридил и дилтиазем прямо действуют на сердечную ткань (уменьшая ее сократимость, а в высоких дозах замедляя атриовентрикулярное проведение), а также на кровеносные сосуды (вызывая их расширение). Эти препараты снижают потребление кислорода миокардом в покое и при нагрузке, уменьшая частоту сердечных сокращений и сократительную активность сердца, увеличивая коронарный кровоток и уменьшая пред- и постнагрузку. Верапамил и дилтиазем могут замедлять проведение через АВ-узел, вызывая АВ-блокаду (см. ранее).
1,4-Дигидропиридины обладают очень высокой избирательностью в отношении действия на сосуды, вызывая их расширение и не замедляя АВ-проведение или сердечный ритм и не приводя к снижению сократимости сердца. Поскольку их всегда используют в виде медленно высвобождающихся препаратов, удается избежать рефлекторной тахикардии. Основой сосудистой избирательности является заметная потенциал-зависимость, поэтому способность блокировать Са2+-каналы L-типа минимальна при величине мембранного потенциала в работающем миокарде (относительно гиперполяризованном) и ткани сердечного узла в течение фазы диастолы по сравнению с эффектами в относительно деполяризованных кровеносных сосудах. Верапамил и дилтиазем также обнаруживают меньшую потенциал-зависимость, чем у дигидропиридинов, поэтому замедление АВ-проведения возможно при терапевтических дозах (см. ранее). Благоприятное действие 1,4-дигидропиридинов при стенокардии приписывают повышению коронарного кровотока в эпикардиальных областях миокарда и периферическому расширению сосудов (снижение постнагрузки).
Са2+-антагонисты при стабильной стенокардии эффективно предотвращают боли в груди после нагрузки или стресса при использовании в отдельности или в комбинации с нитратами и/или антагонистами β1адренорецепторов. При сочетании нифедипина, никардипина, фелодипина или амлодипина с антагонистом β1адренорецепторов существует незначительный риск АВ-блокады и нарушения сердечного выброса как результата сниженной желудочковой сократимости (эффекты особенно опасны для пациентов с ЗСН или нарушением АВ-проведения). Следовательно, нифедипин, никардипин, фелодипин и амлодипин можно применять для лечения пациентов с указанными заболеваниями. Однако существует более высокий риск развития подобных побочных эффектов в результате лекарственного взаимодействия, если в комбинации с антагонистом β1адренорецепторов используют верапамил, дилтиазем и бепридил. Поскольку эти лекарства обладают отрицательным инотропным эффектом, их не следует назначать пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью. Бепридил менее избирателен в отношении Са2+-каналов L-типа, чем верапамил и дилтиазем, т.к. он блокирует Na+- и К+-каналы в высоких дозах, достаточных для замедления проведения и реполяризации в сердце. Это вызывает ЖТ torsades de pointes, поэтому бепридил рекомендуют только для лечения тяжелой стенокардии при отсутствии эффекта других препаратов.
Са2+-антагонисты обладают рядом побочных эффектов, причем хуже всего пациенты переносят нифедипин. Системное сосудорасширяющее действие нифедипина из-за быстрого эффекта может вызвать головокружение и учащенное сердцебиение. Нифедипин расширяет вены, вследствие чего у некоторых пациентов может образоваться периферический отек. Амлодипин и никардипин пациенты в целом переносят лучше, чем нифедипин; возможен лишь слабый периферический отек. Они не взаимодействуют с антагонистами β1адренорецепторов из-за отсутствия прямого действия на каналы L-типа миокарда. Кроме того, амлодипин и никардипин в терапевтических дозах не вызывают рефлекторную тахикардию. Наиболее частый побочный эффект верапамила — запоры, реже — брадикардия, гипотензия и сердечная недостаточность. Верапамил в комбинации с антагонистом β1адренорецепторов может вызывать гипотензию и АВ-блокаду, поэтому такое сочетание препаратов противопоказано. При использовании дилтиазема возможно появление брадикардии.
=== Снижение риска острого инфаркта миокарда у пациентов со стенокардией ===
'''При лечении стенокардии используют аспирин для снижения риска возникновения ОИМ'''
Хотя аспирин считают в основном средством лечения нестабильной стенокардии, его прием в умеренных дозах (80-325 мг/сут) рекомендуют также для лечения стабильной стенокардии. Целью применения аспирина является не столько специфическое лечение стабильной стенокардии, сколько уменьшение риска коронарного тромбоза. Аспирин ингибирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), который играет ведущую роль в биосинтезе тромбоксанов в тромбоцитах и простациклина в сосудистом эндотелии (рис. 13.16):
*высвобождающийся из тромбоцитов тромбоксан является сильным сосудосуживающим средством, и аспирин ингибирует его синтез;
*образующийся в эндотелии простациклин является сильным сосудорасширяющим средством, ингибирующим агрегацию тромбоцитов, поэтому подавление его синтеза потенциально опасно.
[[Image:Ph_13_16.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.16]]
''Рис. 13.16 Механизм действия аспирина. Аспирин блокирует активность циклооксигеназы и уменьшает образование простаци-клина и тромбоксана А2. ПГС2 и ПГН2 — циклические эндопероксиды простагландинов, представляющие собой нестабильные метаболиты.''
В результате необратимого блокирования ЦОГ тромбоциты лишаются способности синтезировать тромбоксаны. С другой стороны, небольшие дозы аспирина в меньшей степени действуют на клетки эндотелия, где постоянно происходит синтез новой ЦОГ, обеспечивая образование простациклина. Таким образом, соотношение тромбоксан/простациклин сдвигается в сторону простациклина, тем самым предотвращая адгезию тромбоцитов.
=== Вариантная стенокардия и ее лечение лекарственными средствами, расширяющими коронарные сосуды ===
Вариантная стенокардия, возникающая в результате спазма коронарных сосудов, известна также как стенокардия Принцметала. Это единственная форма стенокардии, при которой расширение коронарных артерий служит главным механизмом действия лекарственных средств, используемых для ее лечения. Первоначально применяют нитраты — либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с антагонистами Са2+:
*может быть достаточным применение только нифедипина (40-160 мг/сут), чтобы предотвратить вариантную стенокардию у 75% пациентов. Его эффективность не изменяется в результате одновременного присутствия частично обструктивного артериосклероза;
[[Image:Ph_13_7.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.17 Эффект верапамила у пациентов с вариантной стенокардией.]]
*можно использовать верапамил (рис. 13.17), дилтиазем, а также никардипин, исрадипин и амлодипин.
Несмотря на различие в тканевой избирательности действия (сосуды или АВ-узел), все эти Са2+-антагонисты одинаково эффективны при лечении вариантной стенокардии, хотя лекарственные средства воздействуют на пациентов по-разному. По неизвестным причинам комбинация дилтиазема и нифедипина более эффективна, чем использование этих препаратов по отдельности. Этим пациентам не рекомендуются ета-блокаторы, т.к. они нередко неэффективны и могут повышать частоту и тяжесть спазма.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента SТ
Нестабильная стенокардия особенно опасна для жизни пациента. Необходима тщательная разработка стратегии лечения. Главная опасность при нестабильной стенокардии — это возможность прогрессирования с возникновением ОИМ.
'''Основная цель применения аспирина при нестабильной стенокардии — предотвращение тромбоза и ОИМ'''
Аспирин способен уменьшать агрегацию тромбоцитов, которую инициирует повреждение эндотелия коронарных сосудов и которая может быть одним из этиологических факторов нестабильной стенокардии. Когда тромбоциты агрегируют, они могут закупорить резко суженные коронарные артерии и высвобождать сильные вазоконстрикторы, ухудшающие стенокардию. К этим вазоконстрикторам относят тромбоксан А2, серотонин, аденозиндифосфат, тромбин и фактор, активирующий тромбоциты.
[[Image:Ph_13_8.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.18 Влияние аспирина (325 мг 2 раза в день) на возникновение стенокардии (а) и инфаркта миокарда (6). Приведены средние данные; п — число пациентов.]]
Оптимальная схема применения аспирина для лечения нестабильной стенокардии до конца не разработана. Низкие дозы аспирина (обычно 100 мг/сут) недостаточны для полного блокирования активности ЦОГ, они приводят только к сохраняющейся супрессии синтеза тромбоксана с временным ингибированием синтеза простациклина. Общий эффект состоит в снижении агрегации тромбоцитов, что способствует благоприятному профилактическому действию аспирина в отношении ОИМ (рис. 13.18; см. далее). Подавляя активацию и агрегацию тромбоцитов, аспирин снижает частоту случаев ОИМ (как летальных, так и нелетальных) среди пациентов с нестабильной стенокардией и лишь незначительно повышает риск серьезных кровотечений (0,2%). Более высокие дозы аспирина (> 100 мг) не повышают его эффективность и могут способствовать кровотечениям, особенно при комбинированном применении с антитромботическим блокатором рецепторов АДФ клопидогрелом. В связи с этим, согласно существующим рекомендациям, все пациенты с нестабильной стенокардией, получают аспирин сначала в дозе 162-325 мг, а затем 75-160 мг/сут.
'''Пациентам вследствие непереносимости аспирина или гиперчувствительности к нему назначают клопидогрел (75 мг/сут)'''
Поскольку у пациентов, принимающих клопидогрел, на 9% снижается относительный риск нежелательных сердечно-сосудистых заболеваний, его можно использовать вместо аспирина, хотя клопидогрел стоит значительно дороже. Большинство пациентов с нестабильной стенокардией, имеющих низкий риск кровотечения, должны принимать клопидогрел в дополнение к аспирину до 12 мес. Начать применение клопидогрела бисульфата следует с однократного приема ударной дозы 300 мг, а затем продолжать прием по 75 мг 1 раз в день. Клопидогрел эффективен также у пациентов с нестабильной стенокардией, подвергающихся ЧКВ для устранения коронарной непроходимости. Если пациенты переносят более радикальную операцию хирургической реваскуля-ризации, раннее применение клопидогрела улучшает исход операции, однако повышает риск кровотечения, если его используют в течение 5 сут. Клопидогрел обладает уникальным механизмом действия: он ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, прямо подавляя связывание АДФ с его рецепторами на тромбоцитах и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса Ilb/IIIa. В дополнение к профилактике ОИМ его используют для предупреждения инсульта.
'''[[Гепарин]], вводимый внутривенно, снижает частоту появления боли в груди при нестабильной стенокардии'''
[[Image:Ph_13_9.jpg|250px|thumb|right|Рис. 13.19 Влияние гепарина (1000 ЕД/час) на возникновение стенокардии (а) и инфаркта миокарда (6). Приведены средние данные; п — число пациентов.]]
Гепарин уменьшает ишемию при нестабильной стенокардии (рис. 13.19). Он ингибирует свертывание крови и агрегацию тромбоцитов, вероятно, в результате подавления эффектов тромбина, активного индуктора агрегации тромбоцитов. Однако при использовании гепарина в нефракционированной форме необходимость частого мониторинга частичного тромбопластинового времени может задержать достижение терапевтического противосвертывающего эффекта. Гепарин повышает риск кровотечения, поэтому необходима тщательная оценка отношения польза-риск, если у пациента в анамнезе были кровотечения (например, связанные с пептической язвой). Путем фракционирования гепарина получают НМГ, обладающий лучшей биодоступностью, более предсказуемой кинетикой и более длительным Т1/2. Кроме того, применение НМГ в меньшей степени связано с активацией тромбоцитов и индуцированной гепарином тромбоцитопенией. Целесообразность использования НМГ сомнительна, если запланирована катетеризация с ЧКВ, по причине сниженной эффективности, повышенного риска кровотечения, а также невозможности проведения мониторинга антикоагуляции в лаборатории. НМГ (в особенности эноксапарин) является предпочтительным антикоагулянтом в тех случаях, когда с самого начала избрана стратегия консервативной терапии. Если пациент страдает почечной недостаточностью, важно следить за уровнем антифактора Ха, чтобы обеспечить адекватную дозу лекарства.
'''Антагонисты рецептора GPIIb/IIIa ингибируют конечные этапы агрегации тромбоцитов при нестабильной стенокардии'''
Абциксимаб, эптифибатид и тирофибан эффективны для некоторых пациентов с нестабильной стенокардией и особенно полезны для пациентов, перенесших неотложную или избирательную коронарную ангиопластику, а также для пациентов с повышенным уровнем тропонина Т1/2 или I (который служит показателем риска).
Антагонисты рецептора GPIIb/IIIa могут быть также введены пациентам с нестабильной стенокардией после ЧКВ как средство профилактики ишемических осложнений. Если использовали консервативное лечение, благоприятный эффект ингибиторов рецептора GPIIb/IIIa менее выражен, а абциксимаб неэффективен с тенденцией к ухудшению результатов при длительном введении. Механизм этого парадоксального эффекта неизвестен, однако он может быть обусловлен провоспалительными эффектами подпороговой блокады рецептора GPIIb/IIIa. Абциксимаб представляет собой моноклональные антитела, которые вводят только в/в, в связи с чем они не подходят для длительного применения. Интересно отметить, что абциксимаб в значительной степени связывается с тромбоцитами; следовательно, в случае необходимости его эффекты можно прекратить путем трансфузии тромбоцитов. Для продолжительной терапии, особенно после коронарной ангиопластики, доступны некоторые антагонисты рецептора GPIIb/IIIa, активные при пероральном применении.
'''Лекарственная терапия стенокардии'''
*Нитраты снижают потребность в кислороде. Основной механизм этого эффекта — снижение преднагрузки
*Антагонисты β-адренорецепторов снижают частоту сердцебиений, систолическое кровяное давление и сократительную активность сердца
*Аспирин ингибирует ЦОГ тромбоцитов и эндотелия и снижает частоту возникновения коронарного тромбоза
'''Применение нитратов, β1-блокаторов и модуляторов тромбина для лечения нестабильной стенокардии'''
Лечение нитратами устраняет боль у пациентов с нестабильной стенокардией. Эти препараты применяют перорально или чрескожно, однако пациентам с продолжающейся стенокардией нитраты вводят в/в. При в/в введении нитроглицерина используют дозы, не вызывающие гипотензию или тахикардию. β-Блокаторы можно применять для лечения персистирующей нестабильной стенокардии. Использование β1блокаторов предпочтительно для лечения пациентов со стенокардией при покое и с подъемом сегмента ST во время приступа боли в отсутствие повышения ритма сердца или кровяного давления. Модуляторы тромбина назначают пациентам с персистирующей стенокардией, несмотря на лекарственную терапию (нитраты, β1блокаторы), чтобы уменьшить риск развития инфаркта миокарда вследствие коронарного тромбоза.
'''Ингибирование АПФ и блокада рецепторов ангиотензина при нестабильной стенокардии'''
У пациентов группы высокого риска с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или диабетом ингибирование ангиотензинпревращающего фермента с помощью перорального приема рамиприла (10 мг/сут) или периндоприла (8 мг/сут) примерно на 20% снижает общий риск сердечнососудистой смерти, ОИМ, инсульта или остановки сердца. Однако у пациентов группы низкого риска ингибиторы АПФ не дают такого же благоприятного эффекта. Роль блокаторов рецепторов ангиотензина при нестабильной стенокардии до сих пор не выяснена, однако накапливаются данные, что эти препараты могут быть использованы вместо ингибиторов АПФ, но не в комбинации с ними. Такие лекарственные средства широко используют для лечения гипертензии, поэтому их фармакология подробно обсуждена далее.
'''Контроль кровяного давления при нестабильной стенокардии'''
Поскольку высокое кровяное давление повышает потребность миокарда в кислороде, его снижение является важной задачей ведения пациентов с нестабильной стенокардией. Оптимальная величина кровяного давления составляет 120/80 мм рт. ст. Предпочтительнее использовать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторы. В случае стабилизации (персистенции) нестабильной стенокардии может потребоваться дополнительное снижение кровяного давления, для этой цели можно использовать амлодипин.
'''Применение статинов для лечения нестабильной стенокардии'''
'''Статины''' — распространенное лекарственное средство для лечения большинства пациентов с нестабильной стенокардией. Их длительное применение ведет к существенному снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, а также к более умеренному, но благоприятному влиянию на уровень других липидов сыворотки. При рекомендуемом уровне ЛПНП менее 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) почти все пациенты с нестабильной стенокардией должны начать лечение с приема высокой дозы 428 сильнодействующего статина — аторвастатина (80 мг/сут) или правастатина (40 мг/сут). При этом удается снизить более чем на 10% общий относительный риск летального исхода, ОИМ, нестабильной стенокардии, требующей повторной госпитализации и реваскуляризации, острых сердечных приступов вместе со значительным снижением уровня ЛПНП. Благоприятный эффект может проявиться уже через 30 сут после начала лечения. По-видимому, симвастатин в дозе 40 мг/сут в течение 1 мес, а затем 80 мг/сут обладает подобной, но более слабой активностью. В тех случаях, когда не удается достигнуть уровня ЛПНП менее 70 мг/дл, следует дополнительно использовать другой препарат, снижающий уровень липидов (например, эзетимиб или вещество, усиливающее экскрецию желчи). Если уровень холестерина липопротеинов высокой плотности ниже 40 мг/дл (1 ммоль/л) или уровень триглицеридов выше 150 мг/дл (1,7 ммоль/л), следует оценить целесообразность дополнительного применения ниацина или фибрата.
У всех пациентов, получающих высокую дозу сильнодействующего статина, необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинкиназы и трансаминаз, и при появлении признаков токсичности со стороны мышц или печени следует провести коррекцию дозы или прервать прием лекарственного средства.
'''Применение бивалирудина для лечения нестабильной стенокардии'''
Бивалирудин представляет собой обратимо действующий прямой ингибитор тромбина (см. ранее). Бивалирудин прямо ингибирует активность тромбина путем связывания каталитического участка и анион-связывающего внешнего участка циркулирующего и связанного с кровяным сгустком тромбина. Бивалирудин показан в качестве антикоагулянта пациентам, перенесшим ЧКВ. Он предназначен для приема в комбинации с аспирином (300-325 мг/сут), и его эффект исследован только у пациентов, получавших оба лекарственных средства. Бивалирудин более эффективен и обусловливает меньшее кровотечение, чем гепарин, во время коронарной баллонной ангиопластики, однако менее исследован при одновременном выполнении ЧКВ. Бивалирудин противопоказан пациентам с значительным кровотечением и/или гиперчувствительностью к бивалирудину или его компонентам.
При необъяснимом падении кровяного давления либо гематокрита или появлении любых необъяснимых симптомов следует предотвратить возможность развития геморрагии и прекратить введение бивалирудина. Рекомендуемая доза бивалирудина составляет 1 мг/кг одномоментно в/в с последующим 4-часовым в/в введением со скоростью 2,5 мг/кг/час. После завершения первоначального 4-часового введения в случае необходимости можно приступить к дополнительному в/в введению бивалирудина со скоростью 0,2 мг/кг/час на протяжении 20 час. Лечение бивалирудином должно быть начато непосредственно перед проведением ЧКВ.
'''Применение ранолазина для лечения нестабильной стенокардии'''
Ранолазин имеет сложную молекулярную структуру и комплексный механизм клеточного действия, однако обладает преимуществом перед многими препаратами для лечения стенокардии: он не влияет на частоту сердцебиений или кровяное давление и не оказывает побочных эффектов (или они незначительны). Ранолазин действует на митохондрии, ингибируя окисление жирных кислот, стимулируя окисление глюкозы и улучшая метаболизм кислорода. В США препарат был разрешен еще во время определения оптимального режима применения и выяснения риска ЖТ torsades de pointes (были сообщения, что ранолазин увеличивает интервал QT, что считается фактором риска лекарственно индуцированной ЖТ torsades de pointes).
'''Хирургическое вмешательство при нестабильной стенокардии'''
Катетеризация сердца и реваскуляризация коронарных артерий необходимы пациентам с нестабильной стенокардией, у которых она сохраняется, несмотря на фармакотерапию. Коронарную артериографию рекомендуют пациентам с нестабильной стенокардией при отсутствии других тяжелых заболеваний после успешного устранения стенокардии с помощью лекарственных средств. Это особенно важно для пациентов с нестабильной стенокардией, рецидивирующей даже после лекарственной терапии; им рекомендуют операцию аортокоронарного шунтирования или чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, часто с последующим введением стента. Реваскуляризация коронарных артерий удлиняет жизнь пациентов с левосторонним стенозом главной коронарной артерии или трехсосудистым коронарным стенозом и угнетением функции левого желудочка.
== Острый инфаркт миокарда ==
