Редактирование: Дифосфонаты

== Дифосфонаты == 

Дифосфонатами называют группу соединений, в которых к одному атому углерода присоединены две фосфоновые группы (рис. 62.7). При добавлении к растворами суспензиям кальция фосфата эти соединения замедляют образование и растворение кристаллов гидроксиапатита. Первым дифосфонатом, предложенным для клинического применения, был этидронат натрия (рис. 62.7), сильнее других препаратов этой группы подавляющий минерализацию костей. В дальнейшем выяснилось, что подавление минерализации нежелательно, поскольку это со временем приводит к остеомаляции. Поэтому были созданы дифосфонаты второго и третьего поколения, меньше подавляющие минерализацию костей. Применение дифосфонатов обусловлено их способностью угнетать резорбцию костной ткани. Механизм такого эффекта не совсем понятен. Полагают, что дифосфонаты включаются в костный матрикс и поглощаются остеокластами при резорбции. Дифосфонаты влияют на остеокласты по меньшей мере двумя разными способами. Этидронат натрия, клодронат натрия и тилудронат натрия превращаются в аденозин-5'-ф,у-дихлорометилен)трифосфат (аналог АТФ), который накапливается в клетках, нарушая их функцию и снижая жизнеспособность (Frith etal., 1996). Напротив, высокоактивные аминодифосфонаты (например, алендронат натрия и ибандронат натрия) не метаболизируются, а непосредственно ингибируют многие этапы превращения мевалоната в холестерин и изопреноидные липиды (например, геранил-геранилдифосфат). Эти липиды необходимы для пренилирования многих белков, играющих важную роль в функции остеокластов (Luckman et al., 1998).

Рисунок 62.7. Структурные формулы дифосфонатов.

В настоящее время в США выпускается несколько дифосфонатов. Этидронат натрия используют при болезни Педжета; его также вводят в/в при [[Гиперкальциемия - лечение|гиперкальциемии]]. Поскольку этидронат натрия — единственный дифосфонат, подавляющий минерализацию, он, вероятно, вскоре будет заменен более новыми препаратами этой группы. Памидронат натрия (рис. 62.7) одобрен в качестве средства лечения гиперкальциемии, но оказалось, что он эффективен при ряде заболеваний костей. В США памидронат натрия выпускается только для парентерального применения. При гиперкальциемии вводят 60—90 мг памидроната натрия путем в/в инфузии в течение 4—24 ч. Ряд новых дифосфонатов разрешены к применению при болезни Педжета. К ним относятся тилудронат натрия, алендронат натрия и ризедронат натрия. Все дифосфонаты очень плохо всасываются в кишечнике. Поэтому внутрь их следует принимать натощак и, по меньшей мере, за 30 мин до завтрака, запивая полным стаканом воды.

== Применение == 

=== Болезнь Педжета === 
Это поражение скелета, при котором появляются очаги нарушенного обновления костной ткани. Для пораженных участков характерна патологическая «мозаичность» остеогенеза; в них находится множество аномальных многоядерных остеокластов. Нарушается структура костей, они утолщаются. Изменения костей иногда сопровождаются вторичными симптомами, такими, как боль, потеря слуха, сдавление спинного мозга и сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом. Редкое, но смертельное осложнение болезни Педжета — остеогенная саркома. Дифосфонаты и кальцитонин нормализуют биохимические показатели обновления костной ткани: снижают активность шелочной фосфатазы в сыворотке и экскрецию гидроксипролина с мочой. Обычно лечение начинают с назначения дифосфонатов 1 раз в сутки в течение 6 мес. У большинства больных при этом боли в костях ослабевают уже через несколько недель. Иногда лечение вызывает длительную ремиссию. При возобновлении симптомов могут помочь повторные курсы лечения. Введение больших доз этbдроната натрия (10—20 мг/кг/сут) или непрерывное его применение более 6 мес сопряжено со значительным риском остеомаляции. Очаговая остеомаляция иногда развивается при использовании и меньших доз этидроната натрия (5—7,5 мг/кг/сут). При использовании других дифосфонатов или кальцитонина нарушения минерализации не наблюдались.

Каждому больному необходимо подобрать наиболее подходящий для него способ лечения. Преимущество дифосфонатов заключается в том, что их можно принимать внутрь, они относительно недороги, неиммуногенны и вызывают побочные эффекты реже, чем кальцитонин. Однако кальцитонин — очень надежное средство, способное к тому же купировать боли в костях. Большего эффекта при лечении болезни Педжета можно добиться, по-видимому, путем сочетания дифосфонатов и кальцитонина (O’ Donoghue and Hosking, 1987). В сложных случаях иногда используют пликамицин. Однако он очень токсичен и не может быть рекомендован в качестве обычного средства лечения болезни Педжета.

=== Гиперкальциемия === 

Этидронат натрия и памидронат натрия с успехом применялись при паранеопластической гиперкальциемии. Этидронат натрия использовали также при оссификации мягких тканей или оссифицирующем миозите в расчете на способность этого препарата подавлять минерализацию. Результаты, однако, оказались не слишком впечатляющими. 

=== Постклимактерический остеопороз === 

Сейчас дифосфонаты привлекают большое внимание в качестве средств для лечения [[Остеопороз|остеопороза]]. Недавние клинические испытания выявили их способность увеличивать плотность костной ткани и снижать риск переломов при этом заболевании.