Редактирование: Инсулиноподобный фактор роста (научный обзор)

{{Эндокринология}}
== Введение в сигнальную систему инсулиноподобного фактора роста ==
Сигнальная система инсулиноподобного фактора роста ([[ИФР-1|ИФР]]) занимает ключевое место в процессах роста и развития многих тканей, а также является важным медиатором общего роста организма в про- и постнатальный период (Rosenfeld, Roberts, 1999). Система ИФР также имеет отношение к патофизиологическим процессам, играя особенно важную роль в опухолеобразовании. Как будет описано более подробно далее, система ИФР состоит из гормонов (ИФР-1 и ИФР-11), группы мембранных клеточных рецепторов, опосредующих биологические эффекты ИФР, и семейства белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor binding protein, IGFBP), которые модулируют время жизни и биологическую доступность ИФР в системе кровообращения и тканевых жидкостях. В этой главе мы рассмотрим систему ИФР, ее составные части и механизмы передачи сигнала, а также роль в процессах роста и развития, акцентируя основное внимание на результатах исследований организма человека. 

== Компоненты сигнальной системы инсулиноподобного фактора роста ==

=== Гормоны системы инсулиноподобного фактора роста ===

'''СТРОЕНИЕ ИФР-1 И ИФР-II'''

ИФР-1 и ИФР-II кодируют крупные гены, которые достаточно хорошо охарактеризованы у человека и грызунов. Зрелый белок ИФР-1 состоит из компонентов А и В, которые гомологичны А и В цепям [[инсулин]]а. В отличие от инсулина они подвергаются протеолитическому расщеплению, а соединенными остаются в зрелом белке С-компонентом, который соответствует С-пептиду инсулина. В состав ИФР-1 и ИФР-II входит дополнительный короткий компонент D, который отсутствует в молекуле инсулина. Кроме того, прогормоны ИФР-1 и ИФР-II содержат С-концевой Е-пептид, который отщепляется в аппарате Гольджи в процессе секреции. Альтернативное соединение 5 и 6 экзонов гена IGF-I человека, крысы и мыши приводит к образованию альтернативных Е-пептидов, однако, в чем заключается биологическое значение такой вариабельности прогормона, неизвестно. Наличие нескольких лидерных экзонов в гене IGF-I млекопитающих также приводит к возникновению полиморфизма сигнальных пептидов препрогормонов, однако его физиологические последствия также остаются неясными. Организация и образование генов IGF-II человека и грызунов также достаточно сложны, однако экзоны в составе гена не содержат кодирующих образований и поэтому не влияют на структуру зрелой молекулы ИФР-II или ее предшественников.

'''ЭКСПРЕССИЯ ИФР-1 И ИФР-II'''

У грызунов экспрессия гена IGF-II в пренатальном состоянии происходит практически повсеместно, однако после рождения ее уровень резко снижается, и у взрослых животных постоянными местами синтеза остаются только хориоидное сплетение, а также мягкая и паутинная оболочки мозга. В то же время у мышей экспрессия ИФР-1 в пренатальном состоянии сохраняется на достаточно низком уровне и возрастает в период полового созревания, основным местом выработки ИФР-1 у зрелых животных является печень. Вместе с тем ИФР-1 продуцируется также во многих других органах взрослых животных, включая почки, легкие и костную ткань, где этот гормон оказывает эндокринное, паракринное и аутокринное воздействие. Такой противоположный характер экспрессии ИФР-1 и ИФР-II у крыс и у мышей первоначально привел к возникновению предположения о том, что ИФР-II является эмбриональным ростовым фактором, а ИФР-1 — ростовым фактором взрослого организма. Однако эта ситуация не свойственна для человека, поскольку и ИФР-1 и ИФР-II вырабатываются на протяжении всей жизни в разнообразных тканях. В действительности уровень ИФР-II в крови постоянно в несколько раз превышает уровень ИФР-1, что подтверждает концепцию, согласно которой эти ростовые факторы выполняют различные функции в физиологии человека.
=== Рецепторы инсулиноподобных факторов роста ===

ИФР-1 и ИФР-Н взаимодействуют с комплексом поверхностных клеточных рецепторов, которые могут быть представлены на клетке-мишени по отдельности или в различных комбинациях. Первоначально считали, что ИФР-1 активирует рецептор ИФР-1 (IGF-IR) — трансмембранную тирозинкиназу, обладающую структурным и функциональным подобием с рецептором инсулина (IR) (LeRoith et al., 1995; Adams et al., 2000). С другой стороны, известно, что ИФР-II обладает большой степенью сродства с рецептором ИФР-II (IGF-IIR). Дальнейшие исследования показали, что оба ростовых фактора взаимодействуют с 1GF-IR, при этом сродство ИФР-1 к этому рецептору примерно в три раза выше, чем у ИФР-11. Клонирование кДНК IGF-IIR позволило установить, что он идентичен охарактеризованному ранее катион-независимому маннозо-6-фосфатному (М6Р) рецептору, который принимает участие в эндоцитозе и внутриклеточном транспорте МбР-меченых белков. Хотя в некоторых ранних работах высказывались предположения об активной роли 1GF-1IR в передаче сигнала ИФР-II, которые были основаны на значительной однородности структуры цитоплазматического компонента IGF-IIR и внутриклеточной петли G-белок-сопряженных рецепторов, последующие исследования исключили возможность передачи сигнала посредством короткого внутриклеточного компонента IGF-IIR. Предполагается, что функция этой молекулы в механизме действия ИФР- отражает ее способность выполнять роль рецептора клиренса ИФР-II и, следовательно, оказывать влияние на внеклеточную концентрацию этого фактора роста.

Биологические эффекты ИФР-1 обусловлены преимущественно активацией IGF-IR; ИФР-1 не способен к перекрестному реагированию с рецептором инсулина (IR), за исключением фармакологических концентраций, поскольку относительное сродство ИФР-1 к IGF-IR, по крайней мере, на порядок превышает его сродство к IR. Первоначально предполагалось, что ИФР-II, подобно ИФР-1, связывается преимущественно с IGF-IR, но не с 1R. Исследования на нокаутных мутантных мышах с дефицитом различных комбинаций компонентов системы ИФР и IR показали, что ИФР-II па ранних этапах развития действует через IR еще до начала детектируемой экспрессии гена IGF-IR (Louvi et al., 1997). Молекулярные основы этого феномена были установлены после открытия варианта 1R, образующегося в результате альтернативного синтеза, который обладает большим сродством к ИФР-Н. В частности, транскрипт IR подвергается альтернативному синтезу 11 экзона, который кодирует сегмент из 12 аминокислотных остатков в С-концевом участке внеклеточной β-субъединицы. В предыдущих исследованиях было показано, что изоформа IR, колируемая мРНК с отсутствующей структурой 11-го экзона (IR-А), обладает в два раза более высоким сродством к инсулину по сравнению с изоформой IR-В, кодируемой мРНК, содержащей 11-й экзон. Установлено, что изоформа IR-А действительно является высокоаффинным рецептором ИФР-II и вызывает преимущественно пролиферативные эффекты в отличие от метаболического воздействия, обусловленного стимуляцией инсулином IR-B (Frasca et al., 1999). Таким образом, ИФР-1 функционирует в основном за счет активации IGF-IR, тогда как ИФР-II может оказывать свое воздействие посредством активации либо IGF-IR, либо IR-A.

=== Гибридные рецепторы и инсулиновый рецептор IRR ===

Механизмы передачи сигнала ИФР значительно усложняются в результате существования гибридных рецепторов, которые образуются в результате димеризации мономеров рецепторов IGF-IR и IR, каждый из которых состоит из отдельных а- и β-субъединиц, соединенных дисульфидной связью. Такие гибридные рецепторы образуются в результате формирования дисульфидной связи между двумя а-субъединицами в аппарате Гольджи клеток, в которых экспрессируются одновременно гены IGF-IR и IR. Хотя первоначально считали, что гибридные рецепторы составляют чрезвычайно малую часть рецепторов IGF-IR и IR клетки, в некоторых работах сообщается о том, что гибридные рецепторы по количеству могут превышать нормальные гетеротеграмеры IGF-IR и IR. Это может быть обусловлено предпочтительным образованием дисульфидных связей между цистеиновыми остатками а-субъединиц IGF-IR и IR. Таким образом, в определенных ситуациях на клеточной мембране гибридные рецепторы могут превосходить по численности нормальные рецепторы.

Что касается связывания гормонов, гибридные рецепторы IGF-IR/IR сохраняют высокое сродство к ИФР-1, но их сродство к инсулину значительно ниже, чем у нормальных инсулиновых рецепторов (IR).

Предполагается, что это обусловлено способностью I ИФР-1 эффективно связываться с одной из а-субъединиц IGF-IR, тогда как инсулину для прочного связывания необходимо взаимодействие с обеими β-субъединицами IR. Вследствие этого, наличие на клеточной мембране значительного количества гибридных рецепторов может приводить к избирательному снижению чувствительности клетки к инсулину, по не к ИФР-1. Было высказано предположение, что именно в этом заключается механизм, посредством которого усиление экспрессии IGF-IR может приводить к возникновению устойчивости к инсулину клеток, экспрессирующих IR. Ситуация с гибридными рецепторами еще более осложняется существованием отличающихся по сродству к ИФР-Н форм инсулинового рецептора IR-А и IR-В. Образование гибридных рецепторов 1R-A/1R-B, несомненно, имеет место, поскольку в большинстве клеток происходит экспрессия обоих вариантов синтеза. Сложности, связанные с различением этих вариантов, препятствуют проведению оценки параметров связывания и способностей передачи сигнала этим классом гибридных рецепторов. Вместе с тем было показано, что гибридные рецепторы IGF-IR/IR-А связывают ИФР-1, ИФР-Н и инсулин, a IGF-IR/IR-B с высокой степенью сродства — ИФР-1, с низкой степенью сродства -ИФР-П, и не связывают инсулин (Pandini et al., 2002). Таким образом, относительный уровень экспрессии генов IGF-IR и IR, а также вероятность образования вариантов альтернативного синтеза 11-го экзона гена IR определяет способность конкретной клетки реагировать на ИФР-1, ИФР-П и инсулин.

Третьим членом семейства рецепторов инсулина и инсулиноподобных факторов роста является рецептор IRR (insulin receptor-related receptor), который не обнаруживает сродства к инсулиноподобным факторам роста и инсулину (Watt et al., 1993). Несмотря на то что до сих пор не обнаружен белок, который является гормоном для данного рецептора, показано, что он формирует гибридные рецепторы с IR в случае сверхэкспрессии обоих белков в культуре фибробластов NIH-3T3. Таким образом, существует возможность образования гибридов IGF-IR/IRR, IR-A/IRR или 1R-B/IRR в тканях, где происходит экспрессия гена IRR, а также того, что образование таких гибридных рецепторов, подобно образованию гибридов IGF-IR/IR, будет оказывать влияние на чувствительность клеток к ИФР и инсулину. Последние исследования на нокаутных животных с двойными и тройными нокаутами генов IR, 1GF-IR и IRR продемонстрировали роль 1RR в формировании семенников, предположительно обусловленную модуляцией функции IR и IGF-IR за счет образования гибридных рецепторов (Ncf et al., 2003).

=== Белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP) ===

Биологическая активность ИФР-гормонов модулируется семейством высокочувствительных белков, связывающих инсулиноналобный фактор роста (1GFBP-1 — IGFBP-6), которые обнаруживаются в крови и других тканевых жидкостях (Jones, Clemmons, 1995). В сыворотке крови в наибольшем количестве обнаруживается IGFBP-3, и основная масса ИФР-1 и ИФР-П в системе кровообращения выявляется не в свободной форме, а в виде тройных комплексов с IGFBP-3 и еще одним белковым компонентом — кислотно-лабильной субъединицей (acid-labile subunit, ALS) в молярном соотношении 1:1:1; IGFBP-5 также образует тройные комплексы с ИФР и ALS. В то время как IGFBP-1 — IGFBP-4 обладают примерно одинаковым сродством к ИФР-1 и ИФР-П, IGFBP-5 и IGFBP-6 связывают ИФР-П в 10 и 100 раз эффективнее по сравнению с ИФР-1 соответственно; IGFBP не связываются с инсулином, но контролируют действие ИФР за счет увеличения времени существования ИФР в системе кровообращения, контроля их доступности для связывания с рецепторами и в случае мембранных IGFBP оказывают влияние непосредственно на взаимодействие ростовых факторов с рецептором. Каждый из IGFBP подвергается ограниченному и предположительно имеющему регуляторное значение протеолизу с участием различных протеаз. Таким образом, взаимодействие гормон-рецепторов в сигнальной системе ИФР является предметом сложной регуляции, в которой играют роль уровень IGFBP, характер их экспрессии, их ассоциация с клеточными мембранами, а также степень протеолиза.

Ряд исследований, проведенных в последние годы, позволил установить, что некоторые IGFBP обладают самостоятельной биологической активностью (Oh, 1998), в частности IGFBP-3 и IGFBP-5 влияют на пролиферацию, миграцию и подверженность апоптозу, независимо от их воздействия на передачу сигналов ИФР. Некоторые из этих “ИФР-независимых” эффектов все же модулируются связыванием ИФР с соответствующими IGFBP, поэтому возможно более точным названием этих функций будет термин "ИФР-рецептор-независимое действие". Мембранные и внутриклеточные молекулы, участвующие в этих взаимодействиях, плохо охарактеризованы, однако 1GFBP-3 и 1GFBP-5 были обнаружены в клеточных ядрах после инкубации клеток с экзогенными рекомбинантными белками. Этот аспект биологической активности IGFBP после его изучения может придать новый важный аспект нашему пониманию сигнальной системы ИФР в целом.
=== Сигнальные пути ИФР-1 и инсулинового рецептора ===

Сигнальные пути, которые опосредуют действие ИФР, преимущественно представлены теми, которые к настоящему времени идентифицированы для IGF-IR. После связывания ИФР-1 и ИФР-П с внеклеточной а-субъединицей (связывающий участок представлен внутренней цистеинбогатой структурой и расположенным по соседству С-концевым L2-компонентом а-субъединицы) трансмембранная β-субъединица подвергается конформационным изменениям, результатом которых является трансаутофосфорилирование тирозинкиназного компонента в составе цитоплазматического участка β-субъелиницы. Этот процесс приводит к полной активации тирозинкиназы рецептора, которая авто-фосфорилирует дополнительные остатки тирозина в примембранном и С-концсвом компонентах, фланкирующих тирозинкиназный компонент. Эти остатки, в частности тирозин-950 в примембранном компоненте, который представляет собой место допинга (специфического взаимодействия) для представителей группы субстратов рецептора инсулина (insulin receptor substrate, IRS) и семейства адапторных белков She. Последующее фосфорилирование этих белков тирозинкиназой рецептора обеспечивает взаимодействие белков IRS и She с такими факторами, как Grb-2/SOS и р85 регуляторной субъединицей PI3 киназы, что приводит к активации МАР и Р13-кш1аз1юго каскадов, являющихся главными каскадами передачи сигнала от активированного IGF-IR. В число конечных мишеней МАР-киназного и Р13-киназного каскадов входят представители семейств транскрипционных факторов Ets и Forkhead, обеспечивающих механизм преобразования воздействия ИФР на поверхностный белок клетки в изменении экспрессии генов, который лежит в основе влияния ИФР на пролиферацию, дифференциацию и подверженность апоптозу.

Существует общая точка зрения, что МАР-киназные пути участвуют в передаче сигналов, регулирующих пролиферацию, а Р13-киназные — модулируют дифференцировку и способность вступать в апоптоз. Однако, как и в случае любого другого аспекта сигнальной системы ИФР, все не так просто. В клетках опухоли молочной железы MCF-7 для стимуляции клеточных делений под влиянием ИФР-I	необходим Р13-киназный путь, но не МАР-киназный (Dufoumy et al., 1997), в то время как культуре нейронов Н19—7 Р13-киназный путь также необходим для ИФР-1 индуцированного митогенеза, а MAP-киназный каскад требуется для индукции дифференциации под воздействием ИФР-1 (Morrione et al., 2000). В отношении антиапоптозных эффектов ИФР-1: для защиты фибробластов Rat-1 от апоптоза, индуцированного УФ-В-облучением, необходима активация Р13-киназного сигнального пути, но не MAP-киназного каскада (Kulik et al., 1997), в то время как опосредованная IGF-IR защита клеток РС12 от апоптоза, индуцированного выращиванием в среде без добавления сыворотки, связана с активацией обоих сигнальных путей, действующих синергичным образом (Parrizas et al., 1997). Эти и другие примеры свидетельствуют о том, что использование специфических сигнальных путей и их относительный вклад в воздействие сигналов ИФР-1 на рост, дифференциацию и апоптоз зависит от типа клетки.

Поскольку действие ИФР, очевидно, может контролироваться уровнем внеклеточного гормона и количеством (и типом) рецепторов на поверхности клетки, относительное содержание мишеней рецептора может быть важным фактором, определяющим эффекты ИФР на данную клетку-мишень. Так, существует четыре представителя семейства IRS, белки IRS-1 — IRS-4, в структуре каждого из которых обнаруживаются как сходные, так и уникальные участки. Присутствие в клетке разных белков IRS в различном количестве может приводить к различным ответам при активации IGF-IR. Последние исследования показали, что IRS-3 и IRS-4 могут подавлять процессы, которые активируются при участии IRS-1 и IRS-2 (Tsuruzoe et al., 2001). Относительное содержание белков She и IRS также может оказывать заметное влияние на степень воздействия ИФР, поскольку установлено, что они могут конкурировать за связывание с тирозином-950 активированного IGF-IR.

Общие особенности передачи сигнала и возможности регуляции, описанные выше для IGF-IR, применимы также и к IR (включая IR-А и IGF-IR/IR гибридные рецепторы, имеющие отношение к данному вопросу). Однако между IGF-IR и IR существуют важные различия, которые могут иметь серьезные последствия для дифференцированного воздействия ИФР-1 и ИФР-П. Прежде всего, кроме консервативного тирозина 950/960 в последовательности IGF-IR и IR, они отличаются положением и количеством остатков тирозина в примембранном и С-концевом компонентах, которые подвергаются аутофосфорилированию. Кроме того, IGF-IR и IR в качестве части своего сигнального пути используют различные гетеротримерные G-белки (Dalle et al., 2001; Kuemmerle, Murthy, 2001). Были идентифицированы и другие белки, которые специфически взаимодействуют только с С-концевым участком IGF-IR, но не IR. Последним отличием в передаче сигнала с IGF-IR и IR является участие в сигнальных путях, опосредуемых IGF-IR, STAT-3 (Zong et al., 1998, 2000; Prisco et al., 2001) и STAT-5 (Okajima ct al.,1998). Все эти различия в сочетании с существованием различных классов гибридных рецепторов крайне усложняют понимание процессов передачи сигналов ИФР в клетках, в которых наряду с IGF-IR происходит экспрессия IR или IRR.

=== Роль инсулиноподобных факторов роста в процессах роста и развития ===

О	влиянии ИФР на прохождение процессов роста и развития можно судить на основании результатов изучения трансгенных мышей, у которых отсутствовали или, наоборот, сверхэкспрессировались различные компоненты сигнальной системы ИФР, а также исследований популяций человека, таких, как пигмеи, и отдельных индивидуумов с редкими мутациями, затрагивающими гены IGF-IR и IGF-I . Эти результаты обсуждаются далее.
== Результаты изучения трансгенных животных ==

=== ПРЕНАТАЛЬНЫЙ РОСТ ===

Роль ИФР для пренатального развития была установлена на основании данных фенотипического изучения трансгенных и мутантных мышей с измененной экспрессией генов IGF-I, IGF-II, IGF-IR и рецептора IGF-II/M6P (DeChiara et al., 1991; Baker et al., 1993; Liu et al., 1993; Powell-Braxton et al., 1993). Дефицит ИФР-1 или ИФР-И приводит к снижению на 40 % массы тела при рождении. Кроме того, у мышей с нокаутом IGF-II наблюдается также замедление роста плаценты. У мышей с двойным нокаутом обнаруживается аддитивное снижение эффективности ростовых процессов на 80 %. Нокаут ИФР-1 приводит к общей смертности плода в перинатальном периоде, в зависимости от генотипа животного в целом. У мышей с нокаутом IGF-IR наблюдается снижение скорости роста на 55 % — это меньше, чем в случае одновременного нокаута ИФР-1 и ИФР-И, и однозначная смерть после рождения, обусловленная недоразвитием мускулатуры диафрагмы. Дополнительная делеция гена IGF-I у животных с нокаутом IGF-IR не приводит к дальнейшему уменьшению массы тела при рождении, что свидетельствует о том, что действие ИФР-1 опосредовано исключительно через IGF-IR. В отличие от этого двойные мутанты по ИФР-П и IGF-IR характеризуются более низкой скоростью роста по сравнению с нокаутными животными с выключенным геном IGF-IR, что свидетельствует об участии в передаче сигнала ИФР-И в период эмбрионального развития другого рецептора. Анализ двойных мутантов IGF-IR/IR (Louvi et al., 1997) показал, что эти рецепторы отвечают за передачу различных эффектов ИФР-И. Как отмечалось выше, впоследствии было обнаружено, что альтернативный синтез 11-го экзона приводит к образованию изоформы IR, обладающей высоким сродством к ИФР-И. Непрямое подтверждение роли рецептора ИФР-Н/М6Р в пренатальном периоде (Lau et al., 1994; Wang et al., 1994; Ludwig ct al., 1997) было получено на основании изучения фенотипа мышей с нокаутом рецептора ИФР-Н/М6Р, у которых наблюдалось увеличение скорости роста нлода и плаценты на 25—40 %. Было высказано предположение о том, что подобный фенотип может возникать из-за избытка ИФР-П в сыворотке крови и тканях нокаутных животных, обусловленного отсутствием функции клиренса, выполняемой рецептором ИФР-П/М6Р.

=== ПОСТНАТАЛЬНЫЙ РОСТ ===

Мыши с дефицитом ИФР-1, пережившие перинатальный период, характеризуются резким замедлением ностнаталыюго роста, тогда как мыши с дефицитом ИФР-П, несмотря на меньшие по сравнению с нормой размеры при рождении, в постнаталыюм периоде отличаются нормальной скоростью роста. Эти результаты подтверждают предположение о том, что ИФР-1 является главным медиатором роста в постнатальный период. Отсутствие фенотипических проявлений дефицита ИФР-И в постнаталыюм периоде неудивительно, учитывая прекращение экспрессии гена IGF-II у нормальных животных практически во всех тканях.

Глобальная сверхэкспрессия ИФР-1 у трансгенных мышей приводит к общей гиперплазии и органомегалии, в результате которых взрослые мыши с такой мутацией вырастают на 30 % больше нормальных животных (Mathews et al., 1988). Однако пост-натальная сверхэкспрессия ИФР-Н пе приводит к ускорению роста соматических тканей (Rogler et al., 1994; Wolf et al., 1995). В этом случае отсутствие фенотипических проявлений сверхэкспрессии ИФР-И у трансгенных животных может отражать прекращение экспрессии ИФР-Н у нормальных животных в постнаталыюм периоде.

== Эффекты системы инсулиноподобных факторов роста у человека ==

Влияние ИФР на рост и развитие организма человека было установлено на основании ряда экспериментальных данных, включая результаты исследования африканских пигмеев, пациента с произошедшей в результате мутации дслецией гена IGF-I и группы пациентов с гемизиготпостью гена IGF-IR, вызванной утратой дистального участка плеча хромосомы 15.
=== ПИГМЕИ ЭФЕ ===

Первичные исследования, проведенные среди пигмеев Мбути и Бабинга, показали, что небольшой рост представителей этих племен обусловлен отсутствием резкого ускорения роста в период полового созревания (Mann, 1987). Последующие продолжительные исследования пигмеев Эфе показали значительное отставание роста сразу после рождения, которое увеличивалось на протяжении первых 5 лет жизни (Bailey, 1990, 1991). Позднее было показано, что иммортализованные клеточные линии Т- и В-клеток, полученные от пигмеев Эфе, обладают устойчивостью к ИФР-1 (Geffner et al., 1993, 1995; Cortez et al., 1996). Молекулярной основой такой устойчивости, а, возможно, и фенотипических особенностей (низкого роста) пигмеев Эфе, может быть дефект в механизме экспрессии гена IGF-IR (Hattori et al., 1996). Таким образом, ослабление воздействия ИФР, обусловленное снижением уровня IGF-IR, приводит к пре- и постнаталыюму отставанию в росте человека.

=== МУТАЦИИ, ЗАТРАГИВАЮЩИЕ ГЕНЫ IGF-I И IGF-IR ===

Описан один случай гомозиготности по частичной делеции гена ИФР-1 для человека (Woods et al., 1996). У больного с этим нарушением в организме не происходило образования активного ИФР-1, отмечалось значительное пре- и постнатальное отставание в росте. Кроме того, у него была обнаружена глухота, умственная отсталость и микроцефалия, т. е. признаки, которые не обнаруживаются у пациентов с дефицитом или нарушением чувствительности к соматотропному гормону. Родители этого больного были гетерозиготны по мутации гена IGF-I, имели крайне низкий уровень ИФР-1 в крови и небольшой рост. Эти результаты представляют собой дополнительное свидетельство в пользу роли ИФР-1 в пре- и постнатальном росте и развитии.

Описано несколько пациентов с гемизиготностью по гену IGF-IR, причиной которой стала делеция дистального плеча хромосомы 15 (Roback et al., 1991; Siebler et al., 1995) или синдром кольцевой хромосомы 15 (Taraura et al., 1993; Peoples et al., 1995). У всех этих пациентов наблюдалось замедление внутриутробного роста и очень медленный рост в постнатальный период, а также другие отклонения в развитии. Хотя фенотипическое отставание в росте, характерное для этих больных, и согласуется с повышенным уровнем IGF-IR, существование сообщений об отсутствии прямых доказательств утраты чувствительности к ИФР у клеток, полученных от этих больных, превращает эти данные в свидетельство, но не доказательство роли функции IGF-IR в процессах роста и развития человеческого организма в пре- и постнатальный период.

== Возможное влияние физических упражнений на передачу сигналов и воздействие инсулиноподобных факторов роста ==

Возможные последствия занятий физическими упражнениями па функционирование сигнальной системы ИФР и ИФР-регулируемую физиологию могут проявляться на разных уровнях, включая изменения локальной и общей концентрации ИФР и IGFBP (а также степени протеолиза последних) либо менее заметные воздействия на экспрессию рецепторов ИФР и внутриклеточные процессы. Взаимосвязь между занятиями физическими упражнениями и ИФР, а также их связывающими белками будет рассмотрена в последующих главах, поэтому здесь мы остановимся только па эффектах физической нагрузки на передачу сигналов в системе ИФР. В настоящий момент не имеется никаких данных о влиянии физических упражнений на экспрессию или активность IGF-IR, опосредующего передачу основной массы сигналов от ИФР.

Альтернативная возможность заключается в том, что изменения в экспрессии или активности IR могут модулировать передачу сигналов ИФР. Это может быть и прямое воздействие, если эти изменения затрагивают изоформу рецептора IR-А, поскольку, как говорилось выше, она является функциональным рецептором ИФР-11. Кроме того, изменения экспрессии или активности любой изоформы IR может оказывать опосредованное влияние на передачу сигнала ИФР-1 или ИФР-И через IGF-IR за счет формирования гибридных рецепторов. В то время как существующие данные подтверждают влияние физических упражнений па общее действие инсулина па организм и метаболизм глюкозы в частности (см. обзор Wojtashewski et al., 2002; Zietrach, 2002), степень воздействия двигательной активности на количество или активность IR, особенно у человека, остается неизвестной. Существует одна публикация, где сообщается о влиянии физических упражнений па аутофосфорилированис IR (Youngren et al., 2001), однако в большинстве исследований рассматриваются эффекты на более отдаленные компоненты сигнальных систем, такие, как IRS-1 и IRS-2 (Chibalin et al., 2000; Nagasaki ct al., 2000)	и Р13-киназиый путь (Kim ct al., 1998). Вместе с тем эти более отдаленные последствия могут быть неспсцифичными, поскольку они затрагивают сигнальные факторы; которые использует множество других гормонов и ростовых факторов.

== Заключение ==

Несмотря на десятилетия интенсивных исследований, основные аспекты функционирования сигнальной системы ИФР по-прежнему остаются плохо понятными. Главным среди них является роль ИФР-П в физиологии человека. Кроме того, абсолютно не изучено совместное действие ИФР-1 и ИФР-И на клеточном уровне, несмотря на то что большинство тканей в организме человека обычно подвергается комбинации эндокринного, паракринного и часто аутокрипного действия обоих факторов роста. В контексте данной книги комплексность системы ИФР предоставляет широкий спектр мишеней, через которые могут быть опосредованы эффекты воздействия физических упражнений па физиологические и патофизиологические процессы, в регуляции которых принимает участие ИФР.

== Читайте также ==

*[[Инсулиноподобный фактор роста и физическая нагрузка]]
*[[Влияние диеты и питания на инсулиноподобный фактор роста]]

== Литература ==
*Adams, Т., Ера, V., Garrett, Т. & Ward, С. (2000) Structure and I function of the type 1 insulin-like growth factor receptor. Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS 57, 1050—1093.
*Bailey, R.C. (1990) Growth of African Pygmies in early childhood. New England Journal of Medicine 323, 1146.
*Bailey, R.C. (1991) The comparative growth of Efe Pygmies and I African farmers from birth to age 5 years. Annals of Human Biology 18, 113-120.
*Baker, J., Liu, J.P., Robertson, EJ. & Efstratiadia, A. (1993) Role of insulin-like growth factors in embryonic and postnatal growth. Celll 75, 73-82.
*Chibalin, A.V., Yu, М., Ryder, J.W. et al. (2000) Exercise-inducedL changes in expression and activity of proteins involved in insulin signal transduction in skeletal muscle: differential effects on insulin-receptor substrates 1 and 2. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97, 38—43.
*Cortez, A.B., Van Dop, C, Bailey, R.C. et al. (1996) IGF-I resistance in virus-transformed B-lymphocytes from African Efe Pygmies. Biochemical and Molecular Medicine 58, 31—36.
*Dalle, S., Ricketts, W., Imamura, Т., Vellonweider, P. & Olefsky, J.M. (2001) Insulin and insulin-like growth factor I receptors utilize different G protein signaling components. Journal of Biological Chemistry 276, 15 688—15 695.
*DeChiara, T.M., Robertson, E.J. & Efstratiadia, A. (1991) Parental imprinting of the mouse insulin-like growth factor II gene. Cell 64, 849 - 859.
*Dufourny, B., Alblas, J., van Teeffelen, H.A.A.M. et al. (1997) Mitogenic signaling of insulin-like growth factor I in MCF-7 human breast cancer cells requires phosphatidylinositol 3-kinase and is independent of mitogen-activated protein kinase. Journal of Biological Chemistry 111, 31163—31171.
*Frasca, F., Pandini, G., Scalia, P. et al. (1999) Insulin receptor iso-form A, a newly recognized, high-affinity insulin-like growth factor II receptor in fetal and cancer cells. Molecular and Cellular Biology 19, 3278 - 3288.
*Geffner, M.E., Bailey, R.C, Bersch, N., Vera, J.C. & Golde, D.W. (1993) Insulinlike growth factor-1 unresponsiveness in an Efe Pygmy. Biochemical and Biophysical Research Communications 193, 1216-1223.
*Geffner, M.E., Bersch, N.. Bailey, R.C. & Golde, D.W. (1995) Insulin-like growth factor-I resistance in immortalized T-cell lines from African Efe Pygmies. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 80, 3732—3738.
*Hattori, Y., Vera, J.C, Rivas, C.I. et al. (1996) Decreased insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor expression and function in immortalized African pygmy T-cells. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 81, 2257 — 2263.
*Jones, J.I. & Clemmons, D.R. (1995) Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. Endocrine Reviews 16, 3-34.
*Kim, B., Cheng, H.-L., Margolis, B. & Feldman, E.F. (1998) Insulin receptor substrate 2 and She play different roles in insulin-like growth factor I signaling. Journal of Biological Chemistry 273, 34 543 -34 550.
*Kuemmerle, J.F. & Murthy, K.S. (2001) Coupling of the insulin-like growth factor-I receptor tyrosine kinase to GI2 in human intestinal smooth muscle. Journal of Biological Chemistry 276, 7187—7194. Kulik, G., Klippel, A. & Weber, M.J. (1997) Antiapoptotic signalling by the insulin-like growth factor I receptor, phosphatidylinositol 3-kinase, and Akt. Molecular and Cellular Biology 17, 1595 — 1606. Lau,	Stewart, C.E.H., Liu, Z. et al. (1994) Loss of the imprinted IGF2 cation-independent mannnose 6-phosphate receptor results in fetal overgrowth and perinatal lethality. Genes and Development 8, 2953 — 2963.
*LeRoith, D., Werner, H., Beitner-Johnson, D. & Roberts, C.T., Jr. (1995) Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor. Endocrine Reviews 16, 143 — 163.
*Liu, J., Baker, J., Perkins, A.S., Robertson, E.J. & Efstratiadias, A. (1993)	Mice carrying null mutations of the genes encoding insulin-| like growth factor I (IGF-1) and type 1 IGF receptor (IGF1R). Cell [ 75, 59-72.| Louvi, A., Accili, D. & Efstratiadias, A. (1997) Growth-promoting interaction of IGF-II with the insulin receptor during mouse embryonic development. Developmental Biology 189 , 33 — 48.
*Ludwig, Т., Eggenschwiler, J., Fisher, P. et al. (1997) Mouse mutant embryos overexpressing IGF-II exhibit phenotypic features of the Beckwith-Wiedemann and Simpson-Golabi-Behmel syndromes. Genes and Development 11, 3128—3142.
*Mann, G.V. (1987) The riddle of Pygmy stature. New England Journal of Medicine 317, 709—710.
*Mathews, L.S., Hammer, R.E., Behringer, R.R. et al. (1988) Growth enhancement of transgenic mice expressing human insulin-like growth factor I. Endocrinology 123, 2827—2833.
*Morrione, A., Romano, G., Navarro, M. et al. (2000) Insulin-like growth factor I receptor signaling in differentiation of neuronal HI9—7 cells. Cancer Research 60, 2263—2272.
*Nagasaki, М., Nakai, N.. Oshida, Y. et al. (2000) Exercise training prevents maturation-induced decreases in insulin receptor substrate-1 and phosphatidylinositol 3-kinase in rat skeletal muscle. Metabolism: Clinical and Experimental 49, 954 — 959.
*Nef, S., Verma-Kurvari, S., Merenmies, J. et al. (2003) Testis determination requires insulin receptor family function in mice. Nature 426, 291-295.
*Oh, Y. (1998) IGF-independent regulation of breast cancer growth by IGF binding proteins. Breast Cancer Research and Treatment 47, 283-293.
*Okajima, Y., Matsumura, I., Nishiura, T. et al. (1998) Insulin-like growth factor-I augments erythropoietin-induced proliferation through enhanced tyrosine phosphorylation of STAT5. Journal of Biological Chemistry 273, 22 877—22 883.
*Pandini, G., Frasca, F., Mineo, R. et al. (2002) Insulin/insulin-like growth factor I hybrid receptors have different biological characteristics depending on the insulin receptor isoform involved. Journal of Biological Chemistry 277, 39 684—39 695.
*Parrizas, М., Saltiel, A.R. & LeRoith, D. (1997) Insulin-like growth factor-1 inhibits apoptosis using the phosphatidylinositol З’-kinase and mitogen-activated protein kinase pathways. Journal of Biological Chemistry 212, 154 — 161.
*Peoples, R., Milatorich, A. & Francke, U. (1995) Hemizygosity at the insulin-like growth factor I receptor (IGF1R) locus and growth failure in the ring chromosome 15 syndrome. Cytogenetics and Cell Genetics 70, 228—234.
*Powell-Braxton, L., Hollingshead, P., Warburtin, C. et al (1993) IGF-I is required for normal embryonic growth in mice. Genes and Development 7, 2609 — 2617.
*Prisco, М., Peruzzi, F., Belletti, B. & Baserga, R. (2001) Regulation of Id gene expression by type I insulin-like growth factor: roles of STAT3 and the tyrosine 950 residue of the receptor. Molecular and Cellular Biology 21, 5447—5458.
*Roback, E.W., Baraket, A.J., Dev, V.G. et al. (1991) An infant with deletion of the distal long arm of chromosome 15 (q26.1 -> qter) and loss of insulin-like growth factor I receptor gene. American Journal of Medical Genetics 38, 74 — 79.
*Rogler, C.E., Yang, D., Rosetti, L. et al. (1994) Altered body composition and increased frequency of diverse malignancies in insulinlike growth factor transgenic mice. Journal of Biological Chemistry 269, 13 779-13 784.
*Rosenfeld, R. & Roberts, C.T., Jr. (1999). The IGF System. Humana Press, Totowa, NJ.
*Siebler, Т., Wlodzimierz, L., Terry, C.L. et al. (1995) Insulin-like growth factor I receptor expression and function in fibroblasts from two patients with deletion of the distal long arm of chromosome 15. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 80, 3447—3457. Tamura, Т., Tohma, Т., Ohta, T. et al. (1993) Ring chromosome 15 involving deletion of the insulin-like growth factor 1 receptor gene in a patient with features of Russell-Silver syndrome. Clinical Dysmorphology 2, 106—113.
*Tsuruzoe, К., Emkey, R., Kriauciunas, K.M., Ueki, K. & Kahn, C.R. (2001)	Insulin receptor substrate 3 (IRS-3) and IRS-4 impair IRS-1-and IRS-2-mediated signaling. Molecular and Cellular Biology 21, 26 - 38.
*Wang, Z.-Q., Fung, M.R., Barlow, D.P. & Wagner, E.F. (1994) Regulation of embryonic growth and lysosomal targeting by the imprinted Igf2/Mprgene. Nature 372, 464 - 467.
*Watt, V.M., Shier, P., Chan, J., Petrisor, B.A. & Mathi, S.K. (1993) IRR: a novel member of the insulin receptor family. Advances in Experimental Medicine and Biology 343, 125—132.
*Wojtaszewski, J.F., Nielsen, J.N. & Richter, E.A. (2002) Invited review: effect of acute exercise on insulin signaling and action in humans. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md) 93, 384 — 392.
*Wolf, E., Rapp, EC., Blum, W.F., Kolb, H. & Brem, G. (1995) Skeletal growth of transgenic mice with elevated levels of circulating insulin-like growth factor-II. Growth Regulation 5, 177—183.
*Woods, K.A., Camacho-Huebner, C., Savage, P. & Clark, A.J.L. (1996)	Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with the insulin-like growth factor I gene. New England Journal of Medicine 335, 1363—1367.
*Youngren, J.F., Keen, S., Kulp, J.L. et al. (2001) Enhanced muscle insulin receptor autophosphorylation with short-term aerobic exercise training. American Journal of Physiology 280, E528-E533.
*Zierath, J.R. (2002) Invited review: exercise training-induced changes in insulin signaling in skeletal muscle. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md) 93, 773 — 781.
*Zong, C.S., Zeng, L., Jiang, Y., Sadowski, H. & Wang, L. (1998) Stat3 plays an important role in oncogenic Ros- and isulin-like growth factor I receptor-induced anchorage-independent growth. Journal of Biological Chemistry 273, 28 065 — 28 072.
*Zong, C.S., Chan, J., Levy, D.E. et al. (2000) Mechanism of STAT3 activation by insulin-like growth factor I receptor. Journal of Biological Chemistry 275, 15 099—15105.