Редактирование: Антиэстрогены

== Гормонные антагонисты и модуляторы (класс s 4) ==

Вещества с антиэстрогенной активностью нередко используют в профессиональном спорте с целью торможения преобразования [[тестостерон]]а в женские половые гормоны ([[эстрогены]]), а также для увеличения мышечной массы.

Очень часто применение [[Антиэстрогенные препараты|антиэстрогенов]] сочетается с приемом [[анаболические стероиды|анаболических стероидов]]. Это обусловлено метаболизмом эндогенных и экзогенных анаболических стероидных гормонов в организме. Появление в организме вследствие поступления извне экзогенных стероидов и (или) накопление из-за сниженной функциональной способности печени чрезмерно высоких концентраций эндогенных анаболических стероидных гормонов, прежде всего, тестостерона, приводит к тому, что избыток тестостерона не успевает полностью метаболизироваться при прохождении физиологического пути. В этом случае часть анаболических стероидных гормонов проходит через обходной путь метаболизма — ароматизацию, при которой тестостерон превращается в эстроген с помощью фермента ароматазы. Именно для торможения преобразования тестостерона, который усиливает синтез белков и способствует тем самым гипертрофии скелетных мышц, а также для снижения содержания в организме эстрогенов и укорочения продолжительности их действия, недобросовестные спортсмены в погоне за результатом могут использовать вещества с антиэстрогенной активностью.

=== Классификация ===

Антиэстрогены в зависимости от механизмов своего влияния могут быть подразделены на три класса:

*'''избирательные (селективные) модуляторы рецепторов эстрогена ([[Тамоксифен]], Кломифен, Торемифен)''' - применяются после курса
*'''[[ингибиторы ароматазы]] (Анастрозол, Летрозол)''' - применяются на курсе
*'''[[Антиэстрогенные препараты|другие антиэстрогенные субстанции]]'''.

Существует и другая классификация антиэстрогенных препаратов (Baum, 2001). Согласно ей, они могут быть разделены также на три основных класса:

*селективные модификаторы эстрогенных рецепторов (SERM);
*"чистые" или стероидные антиэстрогены;
*собственно ингибиторы ароматазы: нестероидные — производные аминоглютетимида (глютетимид, роглетимид) и производные имидазола или триазола (летрозол, анастрозол); стероидные — форместан, экземестан.

С нашей точки зрения, такая классификация не учитывает обратимости и необратимости действия препаратов на эстрогенные рецепторы и недостаточно полно учитывает генерацию препаратов и механизм их действия на рецепторы независимо от стероидной или нестероидной структуры лекарственного средства. Поэтому в дальнейшем описание классов и групп антиэстрогенных веществ будет основываться на первой классификации, которая в литературе распространена гораздо шире и намного более обоснована.

Все представители классов антиэстрогенных веществ являются запрещенными (Список запрещенных веществ и методов, 2008). Прием этих препаратов сопровождается рядом выраженных побочных эффектов, развитием многочисленных патологических состояний и может даже привести к летальному исходу.

== Избирательные (селективные) модуляторы рецепторов эстрогена ==

Основными представителями избирательных (селективных) модуляторов рецепторов экстрогенов — ИМРЭ, или SERM (англ. Selective Estrogen-Receptor Modulators) — являются '''[[Нолвадекс или Кломид|тамоксифен]]''' (синонимы — тамифен, нолвадекс, нолвадекс-форте, билем, интам, йеноксифен, цемид, валодекс, цито-зониум seu зитазониум), ралоксифен (Evista®, "Eli Lilly", Великобритания), торемифен (Фарестон®, "Orion Pharma", Финляндия), а также более поздние, пока мало исследованные аналоги тамоксифена (идоксифен, кеоксифен, дролоксифен). Все названные препараты класса ИМРЭ являются по своей структуре нестероидными веществами. К. стероидным представителям класса ИМРЭ относится фульвестрант (фазлодекс).

=== Тамоксифен ===

Первый антиэстроген из представителей класса ИМРЭ, тамоксифен, был синтезирован группой СоИе в 1971 г., и началось активное использование его как блокатора рецепторов эстрогенов. В последнее десятилетие создан высокоселективный "чистый" стероидный блокатор эстроген-рецепторов фульвестрант, который в настоящее время проходит III стадию клинических испытаний.

Наиболее часто используемым в фармакологии лекарственным препаратом класса ИМРЭ является тамоксифен, конкурентный ингибитор периферических эстрогеновых рецепторов. В настоящее время точка зрения, свидетельствующая, что тамоксифен не обладает эстрогеноподобным действием, опровергнута, поскольку доказано, что в определенной мере препарат проявляет и эстрогенную активность — соотношение его агонистической и антагонистической активности составляет 45/55.

Тамоксифен является производным трифенилэтилена; химическая структура 1-[p-(2-диметиламино)-этокси]-фенил-транс-1,2-ди-фенил-1-бутен, в виде цитрата. Форма выпуска: таблетки по 10, 20, и 40 мг. Тамоксифен хорошо усваивается в желудке; первый пик его концентрации в плазме крови регистрируется через 1—6 ч после введения, а второй — спустя 24—44 ч. Циркулирует препарат в крови довольно долго — максимально до 170 ч.

Выведение тамоксифена носит затяжной и двухфазный характер. Начальный период полувыведения препарата составляет 24—53 ч, а окончательное, в зависимости от дозы, от 3 до 18 сут. Выведение препарата происходит в основном через ЖКТ, причем с калом и желчью выделяется около 85—90 % метаболизированного препарата; незначительная его часть выводится из организма почками.

Тамоксифен выделяется из организма почти исключительно в виде метаболитов. Главные продукты биотрансформации представлены глюкуронидом и другими конъюгатами, а также неопределенными полярными метаболитами. Первичным этапом биотрансформации препарата является гидроксилирование ароматического кольца с образованием моногидроксипроизводного. В эксперименте именно этот промежуточный продукт оказался более активным антиэстрогеном, чем сам тамоксифен. Возможно, в клинических условиях именно этот продукт метаболизации тамоксифена способствует проявлению антиэстрогенного действия.

Более детально фармакокинетика и биотрансформация продуктов препаратов тамоксифенового ряда были изучены у женщин. После приема таблетированного препарата в лечебной дозе 0,3 мг-кг"1 массы тела максимальное содержание его в крови наблюдается в промежутке между 4—7 ч. Период полувыведения при использовании в такой дозе составляет 11 ч; через 2 нед содержание тамоксифена в сыворотке крови соответствует 0,013 мкг.

Начальная доза тамоксифена для лечебной практики составляет 20 мг (по одной таблетке 10 мг 2 раза в день), затем дозу повышают до 30 мг, а через 7—10 дней доводят до 40 мг в сутки. Лечение длительное — 2,5—3 мес, а иногда и более — до 5 лет. В течение многих лет лечение тамоксифеном было золотым стандартом терапии у женщин в постменопаузе, больных раком молочной железы, с эстроген-рецептор-позитивным статусом. В последние годы тамоксифен стали шире применять в лечении женщин детородного возраста, хотя некоторыми авторами обоснованность такого назначения вполне обосновано оспаривается (Endocrine..., 2002; Молочная железа..., 2006).

=== Побочные эффекты тамоксифена ===

Этот наиболее широко известный среди представителей класса ИМРЭ препарат обладает и самым широким спектром побочных явлений. Хотя, надо заметить, что негативные проявления той или иной выраженности наблюдаются после приема всех без исключения препаратов этого класса. Основные биологические эффекты тамоксифена выявляются в эндокринных органах. Препарат не проявляет ни андрогенного, ни антиандрогенного, ни гестагенного эффекта. У мужчин при приеме в высоких дозах может снижать массу яичек, семенных пузырьков и предстательной железы, что в дальнейшем приводит к бесплодию и импотенции. После многократного приема тамоксифена наблюдается нарушение функции печени. При этом прирост массы тела в конечном итоге отстает от такового у спортсменов, не принимающих подобного рода препараты. Тамоксифен может вызывать снижение уровня глюкозы и лейкоцитов в крови, главным образом за счет клеток лимфоцитарного ряда, незначительное, но часто дозозависимое уменьшение активности щелочной фосфатазы. Препарат угнетает антитоксическую функцию печени. При использовании высоких доз вызывает застой желчи (холестаз) и образование желчных камней. Его многократный прием также приводит к гиперплазии лимфоидной ткани селезенки и лимфоузлов, извращая естественную реакцию иммунной системы организма. Негативно влияет тамоксифен и на костную систему, существенно увеличивая риск развития [[Остеопороз|остеопороза]] и переломов.

Хотя тамоксифен способствует уменьшению содержания холестерола в крови, его положительный эффект на частоту снижения кардиологической патологии не показан. Напротив, имеются! наблюдения, свидетельствующие об увеличении частоты развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и тромбоэмболий легочной артерии. У женщин-спортсменок прием тамоксифена в высоких дозах может препятствовать имплантации яйцеклетки в стенку матки. Использование этого антиэстрогена на ранних сроках беременности часто приводит к ее прерыванию путем прекращения роста матки, вызываемого эстрадиолом, и появлению уродств у плода (тератогенный эффект). При длительном применении тамоксифена наблюдается интенсивный рост опухолевых клеток. При этом в 4 (!) раза чаще чем у лиц, не принимавших данный препарат, регистрируется развитие рака печени и эндометрия, что обусловлено значительным и длительным увеличением уровня стероидных гормонов.

Лечебный эффект тамоксифена и синтезированного позднее препарата второго поколения селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов — '''ралоксифена''' — выявляется в условиях повышенного уровня эстрадиола на фоне подавления секреции [[пролактин]]а. Основное действие этих препаратов направлено непосредственно на опухолевую клетку-мишень, в которой антиэстрогены блокируют связывание эстрогенов на их специфических рецепторах. Наряду с прямым действием на клетки опухоли, антиэстрогены класса ИМРЭ приводят к торможению опухолевого роста посредством других механизмов, действуя на гипоталамо-гипофизарную систему и яичники.

=== Ралоксифен ===

'''Ралоксифен''', как и тамоксифен, обычно применяется для лечения распространенного и прогрессирующего рака молочной железы, а также предупреждения метастазирования. Реже используется при химиотерапии рака тела матки и молочной железы у мужчин.

По сравнению с тамоксифеном ралоксифен оказывает менее выраженное влияние на деминерализацию костей, в меньшей степени влияет на изменение толщины эндометрия. Ралоксифен выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащих 60 мг активного вещества; его рекомендуется применять в дозе 60 мг-сут"1 до или во время приема пищи. Как агонист влияет на нерепродуктивные ткани, а как антагонист — на репродуктивные. Увеличивает концентрацию глобулинов, связывающих гормоны (в том числе половые, а также тироксин, кортикостероиды), с одновременным повышением их суммарного содержания в крови без увеличения уровня свободной фракции. Примерно 60 % препарата быстро всасывается после приема внутрь. До поступления в системный кровоток ралоксифен интенсивно метаболизируется с образованием глюкурони-дов. Абсолютная биодоступность составляет лишь 2 %. Время до достижения средней максимальной концентрации в плазме крови и биологическая доступность зависят от взаимопревращений ралоксифена в системном кровотоке и преобразований препарата и его глюкуронидных метаболитов в кишечнике и печени. Метаболизация происходит в основном в печени, поэтому нарушение ее функции является прямым противопоказанием для применения препарата. Ралоксифен широко распределяется в тканях организма, причем объем его распределения от дозы не зависит. Период полувыведения составляет 27,7 ч. Большая часть препарата и его метаболитов экскретируется в течение 5 дней и обнаруживается главным образом в фекалиях, а также в моче (6 %).

=== Побочные эффекты ралоксифена ===

Также как и тамоксифен ралоксифен способствует снижению уровня общего холестерола и холестерола ЛПНП, не влияя на содержание холестерола в ЛПВП. Однако по результатам крупномасштабного плацебо-контролируемого исследования RUTH компании "ЕИ Lilly", это не уменьшает риск развития ишемической болезни сердца и острого коронарного синдрома. Длительное применение препарата повышает риск возникновения тромбоэмболических осложнений, особенно в течение первых 4 мес. Прием ралоксифена может сопровождаться приливами, судорогами нижних конечностей, а также появлением периферических отеков. Учитывая вышеизложенное, а также тот факт, что препарат присутствует в Списке запрещенных веществ и методов (2008), применение его в практике спортивной подготовки является опасным для здоровья спортсмена и закономерно приведет к его дисквалификации.

К сожалению, в спорте, в частности бодибилдинге, эти антиэстрогены могут применяться атлетами при начинающихся явлениях феминизации и для ее профилактики. В комбинации с провироном (неароматизирующийся андроген местеролон) используются для придания мышцам жесткости и рельефности на этапе предконкурсной подготовки, а также для снижения активности эстрогеновых рецепторов в конце стероидного цикла.

=== Торемифен ===

С целью уменьшения побочных эффектов тамоксифена и ралоксифена в Финляндии был разработан новый препарат торемифен (Фарестон®, "Orion Pharma"), имеющий, согласно экспериментальным и клиническим данным, ряд преимуществ. Во-первых, в результате стабилизации структурной формулы тамоксифена за счет присоединения атома хлора достигается большая устойчивость молекулярной структуры препарата к метаболическим изменениям, в том числе гипероксидации, в организме. Во-вторых, онкогенный и гепатотоксический эффекты торемифена отмечаются гораздо реже. В то же время при длительном применении торемифена зафиксированы случаи развития злокачественных опухолей и их быстрое прогрессирование. У ряда лиц, принимавших препарат, возникает потеря определенных видов чувствительности.

По химической структуре торемифен представляет собой нестероидное производное трифенилэтилена — (Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1 -[4-[2-(ди-метиламино)этокси]-фенил)- 1бутен, выпускается в виде цитрата. Как и тамоксифен, торемифен связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает антиэстрогенный (или эстрогеноподобный) эффект в зависимости от длительности лечения, нозологической формы, пола пациента, органа-мишени и других особенностей. Торемифен конкурентно связывается с рецепторами к эстрогенам и тормозит эстроген-опосредованную стимуляцию синтеза ДНК и репликации клеток. На экспериментальных моделях показано, что эффект от использования препарата в высоких дозах опосредован преимущественно антиэстрогенным действием. Однако нельзя исключить, что и другие механизмы (изменения экспрессии генов, секреция факторов индукции апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла) также могут играть определенную роль в лечебных эффектах препарата. Под влиянием торемифена отмечается умеренно выраженное снижение уровня общего холестерола и холестерола ЛПНП в сыворотке крови, хотя этот факт не влияет на частоту развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Форма выпуска: таблетки по 20 и 60 мг. Торемифен быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови в среднем достигается через 3 ч (от 2 до 5 ч). Динамика концентрации в плазме крови описывается биэкспоненциальной кривой. Период полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 4 ч (от 2 до 12) ч. Во второй фазе (элиминации), длительность которой в среднем равняется 5 сут (от 2 до 10 сут), 99,5 % торемифена связывается с белками плазмы крови, главным образом альбуминами. Фармакокинетика препарата при приеме внутрь в дозах 11—680 мг-сут"1 имеет линейный характер. Равновесная концентрация торемифена при приеме в рекомендуемой дозе (60 мг-сут-1) в среднем составляет 0,9 (0,6—1,3) мкг-сут"1.

Торемифен активно метаболизируется в организме. Основным его метаболитом является диметилторемифен со средним периодом полувыведения 11 сут (4—20) суг. Более 99,9 % метаболита связывается с белками плазмы крови, в которой определяется еще три менее значимых метаболита, преобладающим из которых является деаминогидрокситоремифен. Из организма препарат выводится в основном в виде метаболитов через ЖКТ, а 10 % — с мочой. Метаболизм торемифена осуществляется с участием цитохром Р-450-зависимого ферментного комплекса путем N -деметилирования.

=== Побочные эффекты торемифена ===

Побочные эффекты от приема торемифена по сравнению с тамоксифеном менее выражены и продолжительны и опосредованы главным образом гормональным механизмом действия препарата. В клинических исследованиях наиболее частыми побочными эфектами являются приливы (более 20 %), потливость (14), тошнота (8), го-
ловокружение (4), периферические отеки (3 %), а также рвота. Изредка могут возникать повышенная утомляемость, головные боли и боли в спине, увеличение массы тела, бессонница. Появление указанных симптомов, а также возникновение парезов, тремора в конечностях, анорексии, астении является важным для спортивной фармакологии.

При клиническом использовании торемифена в онкологии, а также у спортсменок отмечается аналогичная действию тамоксифена направленность сдвигов содержания гормонов в сыворотке крови, но колебания их выражены в меньшей степени, кроме существенного (в 4 раза) снижения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). При приеме торемифена также повышается уровень эстрадиола, но это примерно у 70 % спортсменок, принимавших препарат, сопровождается одновременным повышением содержания прогестерона.

Следует отметить, что отсутствие достоверных изменений содержания исследованных гормонов объясняется большими индивидуальными колебаниями, хотя вполне выразительная динамика относительно пролактина, прогестерона и ФСГ отчетливо прослеживается (табл. 3.8). 
[[Image:tab3_8.jpg|300px|thumb|right|Сравнительный анализ влияния торемифена и тамоксифена на содержание гормонов]]
Как и другие препараты класса ИМРЭ, торемифен вызывает нарушения функции печени, о чем свидетельствует повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови. В начале приема торемифена возможно развитие гиперкальциемии с нарушением в последующем плотности костной ткани и возникновением остеопороза, хотя эти негативные проявления наблюдаются реже, чем при приеме тамоксифена. Остеопороз, обусловленный применением ингибиторов ароматазы, можно предотвращать и лечить путем перорального и внутривенного использования бифосфонатов (клодронат натрия, ксидифон, плеостат, бонефос, аредия, фосамакс, бондронат, ризедронат), которые предотвращают снижение плотности кости на фоне приема селективных блокаторов эстрогеновых рецепторов.

Для оценки механизмов действия и эффективности использования препаратов класса ИМРЭ следует учитывать не только их способность связываться с рецепторами, но и существенное влияние на гормональный гомеостаз спортсмена, что очень часто игнорируется в noгоне за результатом. Важно, что эти препараты в клинических условиях используются преимущественно у женщин в период постменопаузы, а так же у больных раком мужской молочной железы с заведомо измененным гормональным фоном. Поэтому прием антиэстрогенных препаратов класса ИМРЭ женщинами-спортсменками детородного возраста, а также мужчинами, может причинить непоправимый вред организму.

=== Фульвестрант ===

Новый антагонист эстрогенов фульвестрант (фазлодекс), недавно появившийся на фармацевтическом рынке и пока окончательно не изученный в клинических условиях, имеет стероидную структуру. В отличие от тамоксифена полностью блокирует трофическое действие эстрадиола и не обладает какой-либо эстрогенной активностью (потому и называется "чистым" антиэстрогеном). Первый "чистый" антиэстроген был синтезирован в 1987 г. Впоследствии наиболее активным его дериватом оказался фульвестрант ("AstraZeneca", Великобритания), который был внедрен в клиническую практику в июне 2002 г.

По строению фульвестрант очень близок к этинилэстрадиолу — это триэтилен-этилен-дериват (ICI 182.780), этеризованный в позициях 7-а или 11 -а эстрадиола.

Фульвестрант является новым типом антагонистов эстрогеновых рецепторов. Связываясь с рецепторами, он блокирует их, вызывает деградацию и снижает экспрессию прогестероновых рецепторов. Его сродство к рецепторам эстрогенов в 100 раз выше, чем у тамоксифена. Показаниями к применению фульвестранта является эстроген-рецептор-позитивный рак молочной железы у женщин в менопаузе, прогрессирующий после антиэстрогенной терапии тамоксифеном.

По фармакологическому действию фульвестрант заметно отличается от тамоксифена отсутствием свойств агониста и по выраженности блокирования эстрогеновых рецепторов. За счет стероидной структуры фульвестрант с гораздо большей аффинностью, чем тамоксифен, конкурентно связывается с эстрогеновыми рецепторами.

Результаты исследований, проведенных М. Berhens и сотрудниками в 2006 г., показали, что действие этого стероидного представителя класса ИРМЭ основано на деионизации рецепторов, что мешает их сгерической регуляции. В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что фульвестрант обратимо увеличивает количество трансформаций генетического ядерного материала с параллельным снижением числа дефектных молекул эстроген-рецепторов в клетках-мишенях. Он также многогранно влияет на сигнальные пути этих рецепторов, блокируя димеризацию, ядерную локализацию эстрогенового рецептора и рецептор-зависимую транскрипцию, а также снижая количество рецептора в клетке.

По данным иммуногистохимических исследований, одна внутримышечная инъекция препарата оказывает дозозависимое снижение количества эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и экспрессию рецептора гена Ki-67. Так, в дозе 250 мг фульвестрант уменьшает количество активних рецепторов в большей степени, чем тамоксифен.

В ходе III фазы клинических исследований было продемонстрировано наличие положительных свойств фульвестранта в эндокринной терапии рака молочной железы. У пациенток на фоне адьювантной (послеоперационной) терапии или первой линии эндокринной терапии эффективность фульвестранта наряду с хорошей переносимостью была сравнима с таковой анастрозола (см. второй класс антиэстрогенных препаратов).

Фульвестрант, "чистый" антиэстроген, в настоящее время проходит последнюю фазу клинических испытаний в качестве блокатора эстрогеновых рецепторов. В связи с недостаточным количеством исследований фульвестрант пока не зарегистрирован как "чистый" антиэстроген и описан как препарат, снижающий активность эстрогеновых рецепторов.

Применяется фульвестрант короткими курсами внутрь в дозе от 6 до 18 мг ежедневно или в виде внутримышечных инъекций один раз в неделю в дозе от 50 до 250 мг; по другим источникам — один раз в месяц у больных раком молочной железы в постменопаузе. Форма выпуска: таблетки по 6 мг; масляный раствор во флаконах по 250 мг/5 мл.

Применение препарата до операции уменьшает пролиферацию и(или) редукцию и исчезновение экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Он снижает эстрогенную активность в большинстве неоперабельных случаев рака молочной железы и в этом отношении вдвое более активен, чем мегестрола ацетат — один из синтетических прогестинов, также обладающий антиэстрогенным действием, в основном за счет снижения синтеза эстрогенов (см. третий класс антиэстрогенных препаратов). Депрессия активности эстрогеновых рецепторов под влиянием фульвестранта имеет дозозависимый характер. Эффект влияния на гипофизарно-гипоталамическую дугу у препарата отсутствует. Таким образом, фульвестрант как препарат может применяться во второй линии антиэстрогенной терапии рака молочной железы.

=== Побочные эффекты фульвестранта ===

Побочные эффекты, возникающие после приема фульвестранта, однотипны для всех представителей класса ИМРЭ. Достаточно часто возникают тошнота, иногда рвота, запор, диарея, кожные высыпания, повышенная потливость, головная боль, боль в спине, брюшной полости. Изредка появляются гриппоподобный синдром, бессонница, депрессия, парестезии, фарингит, диспноэ, кашель. При приеме низких доз препарата побочные эффекты, такие, как нагрубание молочных желез или боли в ногах, возникают реже, чем при приеме в стандартных дозировках. На фоне низкодозовой терапии фульвестрантом приливы жара приходится купировать в 60—70 %, а на фоне стандартных дозировок — уже в 80—90 % случаев. То же относится и к сохранению плотности костной ткани. Процесс ее разрежения дозозависим: количество случаев остеопороза выше при приеме высоких доз препарата, чем при применении стандартных доз. Поэтому использование денситометрии и определение биохимических маркеров деструкции костной ткани рекомендуется пациенткам, принимающим фульвестрант даже в низких дозах без соответствующей терапии сопровождения. Частоту возникновения этого побочного эффекта можно снизить путем использования адекватных доз препаратов кальция и витамина D.

Фульвестрант по сравнению с тамоксифеном и мегестрола ацетатом более благоприятно влияет на изменения липидного профиля. При приеме стандартных доз препарата содержание ЛПНП и ЛПОНП на 12,3 и 14,2 % соответственно снижается, а уровень ЛПВП, напротив, повышается. При этом содержание общего холестерола и триацилглицеролов практически не изменяется.

По непонятным причинам, в разделе S4 Списка запрещенных веществ и методов (2006) этот; препарат отнесен к третьему классу "других антиэстрогенных субстанций". Однако в соответствии с механизмом действия фульвестрант как стероидный представитель ИМРЭ с полным основанием должен быть отнесен не к третьему, а к первому классу "веществ с антиэстрогенной активностью.

Однако в связи с незаконченностью III фазы клинических испытаний и достаточно обрывочными сведениями о его фармакодинамике и фармакокинетике, препарат пока не получил широкого распространения как селективный блокатор эстрогеновых рецепторов, несмотря на его выраженную физиологическую активность.

Следовательно, согласно Списку запрещенных веществ и методов (2008), все лекарственные средства антиэстрогеной направленности (независимо от класса) относятся к запрещенным препаратам, даже если индивидуально они пока не зарегистрированы в списке таковых. 
В клинических условиях в последние годы принято после приема препаратов класса ИМРЭ при необходимости переводить больных на терапию с помощью использования блокаторов ароматазы.

{{Шаблон:Сейфула}}

== Читайте также ==
*[[Антиэстрогенные препараты]]
*[[PCT]]
*[[Нолвадекс или Кломид]]
*[[Побочные эффекты стероидов и как снизить вред стероидов]]
@@ Строка 1: / Строка 1: @@
 == Гормонные антагонисты и модуляторы (класс s 4) ==
-{{#ev:youtube|KaQeHJXZDIM|300|right|[[Южаков Антон]] Антиэстрогены}}
-{{#ev:youtube|22QRCwQK6n4|300|right|[[Южаков Антон]] Тамоксифен и кломифен}}
-Вещества с антиэстрогенной активностью нередко используют в [[Профессиональный спорт: история и современное состояние|профессиональном спорте]] с целью торможения преобразования [[тестостерон]]а в женские [[половые гормоны]] ([[эстрогены]]), а также для увеличения мышечной массы.
-Очень часто применение [[Антиэстрогенные препараты|антиэстрогенов]] сочетается с приемом [[анаболические стероиды|анаболических стероидов]]. Это обусловлено [[Метаболизм лекарственных средств|метаболизмом]] эндогенных и экзогенных [[Анаболические стероиды|анаболических стероидных]] гормонов в организме. Появление в организме вследствие поступления извне экзогенных стероидов и (или) накопление из-за сниженной функциональной способности [[Печень|печени]] чрезмерно высоких концентраций эндогенных анаболических стероидных гормонов, прежде всего, [[тестостерон]]а, приводит к тому, что избыток тестостерона не успевает полностью метаболизироваться при прохождении физиологического пути. В этом случае часть анаболических стероидных гормонов проходит через обходной путь метаболизма — ароматизацию, при которой тестостерон превращается в эстроген с помощью фермента [[Ароматаза|ароматазы]]. Именно для торможения преобразования тестостерона, который усиливает синтез белков и способствует тем самым [[Гипертрофия мышц|гипертрофии скелетных мышц]], а также для снижения содержания в организме эстрогенов и укорочения продолжительности их действия, недобросовестные спортсмены в погоне за результатом могут использовать вещества с антиэстрогенной активностью.
+Вещества с антиэстрогенной активностью нередко используют в профессиональном спорте с целью торможения преобразования [[тестостерон]]а в женские половые гормоны ([[эстрогены]]), а также для увеличения мышечной массы.
+Очень часто применение [[Антиэстрогенные препараты|антиэстрогенов]] сочетается с приемом [[анаболические стероиды|анаболических стероидов]]. Это обусловлено метаболизмом эндогенных и экзогенных анаболических стероидных гормонов в организме. Появление в организме вследствие поступления извне экзогенных стероидов и (или) накопление из-за сниженной функциональной способности печени чрезмерно высоких концентраций эндогенных анаболических стероидных гормонов, прежде всего, тестостерона, приводит к тому, что избыток тестостерона не успевает полностью метаболизироваться при прохождении физиологического пути. В этом случае часть анаболических стероидных гормонов проходит через обходной путь метаболизма — ароматизацию, при которой тестостерон превращается в эстроген с помощью фермента ароматазы. Именно для торможения преобразования тестостерона, который усиливает синтез белков и способствует тем самым гипертрофии скелетных мышц, а также для снижения содержания в организме эстрогенов и укорочения продолжительности их действия, недобросовестные спортсмены в погоне за результатом могут использовать вещества с антиэстрогенной активностью.
 === Классификация ===
-[[Антиэстрогенные препараты|Антиэстрогены]] в зависимости от механизмов своего влияния могут быть подразделены на три класса:
+Антиэстрогены в зависимости от механизмов своего влияния могут быть подразделены на три класса:
-*'''избирательные (селективные) модуляторы [[Эстрогеновые рецепторы|рецепторов эстрогена]] ([[Тамоксифен]], Кломифен, Торемифен)''' - применяются после курса
+*'''избирательные (селективные) модуляторы рецепторов эстрогена ([[Тамоксифен]], Кломифен, Торемифен)''' - применяются после курса
 *'''[[ингибиторы ароматазы]] (Анастрозол, Летрозол)''' - применяются на курсе
 *'''[[Антиэстрогенные препараты|другие антиэстрогенные субстанции]]'''.
@@ Строка 30: / Строка 29: @@
 === Тамоксифен ===
-Первый антиэстроген из представителей класса ИМРЭ, [[тамоксифен]], был синтезирован группой СоИе в 1971 г., и началось активное использование его как блокатора рецепторов эстрогенов. В последнее десятилетие создан высокоселективный "чистый" стероидный блокатор эстроген-рецепторов фульвестрант, который в настоящее время проходит III стадию клинических испытаний.
+Первый антиэстроген из представителей класса ИМРЭ, тамоксифен, был синтезирован группой СоИе в 1971 г., и началось активное использование его как блокатора рецепторов эстрогенов. В последнее десятилетие создан высокоселективный "чистый" стероидный блокатор эстроген-рецепторов фульвестрант, который в настоящее время проходит III стадию клинических испытаний.
 Наиболее часто используемым в фармакологии лекарственным препаратом класса ИМРЭ является тамоксифен, конкурентный ингибитор периферических эстрогеновых рецепторов. В настоящее время точка зрения, свидетельствующая, что тамоксифен не обладает эстрогеноподобным действием, опровергнута, поскольку доказано, что в определенной мере препарат проявляет и эстрогенную активность — соотношение его агонистической и антагонистической активности составляет 45/55.
@@ Строка 66: / Строка 65: @@
 === Торемифен ===
-[[Файл:Toremiger.jpg|200px|thumb|right|Toremiger<br />
-от Gerth Pharmaceuticals <br />
-(30 табл по 60 мг)]]
 С целью уменьшения побочных эффектов тамоксифена и ралоксифена в Финляндии был разработан новый препарат торемифен (Фарестон®, "Orion Pharma"), имеющий, согласно экспериментальным и клиническим данным, ряд преимуществ. Во-первых, в результате стабилизации структурной формулы тамоксифена за счет присоединения атома хлора достигается большая устойчивость молекулярной структуры препарата к метаболическим изменениям, в том числе гипероксидации, в организме. Во-вторых, онкогенный и гепатотоксический эффекты торемифена отмечаются гораздо реже. В то же время при длительном применении торемифена зафиксированы случаи развития злокачественных опухолей и их быстрое прогрессирование. У ряда лиц, принимавших препарат, возникает потеря определенных видов чувствительности.
@@ Строка 126: / Строка 122: @@
 {{Шаблон:Сейфула}}
-На 1 января 2016 года препарат разрешен к применению. и входит в список бесплатных препаратов для онкобольных.
 == Читайте также ==
@@ Строка 134: / Строка 128: @@
 *[[Нолвадекс или Кломид]]
 *[[Побочные эффекты стероидов и как снизить вред стероидов]]
-{{Ф|3=3}}
-[[Категория:Фармакология]]