Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Редактирование: Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ)
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 2: | Строка 2: | ||
== ИНГИБИТОРЫ АХЭ == | == ИНГИБИТОРЫ АХЭ == | ||
− | Здесь рассматриваются средства, эффект которых обусловлен увеличением времени существования | + | Здесь рассматриваются средства, эффект которых обусловлен увеличением времени существования ацетилхолина в синаптической щели. Эти средства ингибируют АХЭ — фермент, локализующийся в синапсах и отвечающий за быстрый ферментативный гидролиз ацетилхолина. Ингибиторы АХЭ применяются в офтальмологии (в частности, при глаукоме), а также как средства для повышения сократительной активности ЖКТ и мочевого пузыря и усиления мышечных сокращений при миастении. Те из препаратов, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, пытаются использовать при болезни Альцгеймера (гл. 22). Ингибиторы АХЭ применяются также в качестве инсектицидов и боевых отравляющих веществ. При отравлении этими соединениями используют холиноблокаторы (для подавления действия накапливающегося в избытке ацетилхолина) и реактиваторы АХЭ. Средства, действующие на М- и N-холинорецепторы, рассматриваются в главах 7 и 9 соответственно. |
− | Ингибиторы АХЭ, подавляя активность этого фермента, приводят к накоплению ацетилхолина в синаптической щели. Таким образом, их действие в конечном счете сводится к чрезмерной стимуляции периферических и центральных холинорецепторов. Поскольку рецепторы эти чрезвычайно распространены в организме, не удивительно, что именно ингибиторы АХЭ широко используются в качестве инсектицидов, а также боевых отравляющих веществ — нервно-паралитических газов. Некоторые из них применяются и как лекарственные средства; те же, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, используются или проходят клинические испытания при болезни Альцгеймера. | + | Роль АХЭ в инактивации выделяющегося в синаптическую щель ацетилхолина рассматривалась в гл. 6. Ингибиторы АХЭ, подавляя активность этого фермента, приводят к накоплению ацетилхолина в синаптической щели. Таким образом, их действие в конечном счете сводится к чрезмерной стимуляции периферических и центральных холинорецепторов. Поскольку рецепторы эти чрезвычайно распространены в организме, не удивительно, что именно ингибиторы АХЭ широко используются в качестве инсектицидов, а также боевых отравляющих веществ — нервно-паралитических газов. Некоторые из них применяются и как лекарственные средства; те же, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, используются или проходят клинические испытания при болезни Альцгеймера (гл. 22). |
− | До Второй мировой войны были известны только обратимые ингибиторы АХЭ, самым распространенным из которых является физостигмин. Незадолго до войны и во время нее исследователем из И. Г. Фарбениндустри Шрадером были получены так называемые фосфорорганические соединения, которые сначала использовали в качестве инсектицидов, а затем — как боевые отравляющие вещества. Их высокая токсичность была обусловлена необратимой, а следовательно, длительной инактивацией АХЭ. Поскольку в конечном счете механизм действия всех ингибиторов АХЭ одинаков, мы сначала рассмотрим все эти вещества как единую группу. Взаимодействия ингибиторов АХЭ с другими препаратами в области вегетативных и нервно-мышечных синапсов рассматриваются в | + | До Второй мировой войны были известны только обратимые ингибиторы АХЭ, самым распространенным из которых является физостигмин. Незадолго до войны и во время нее исследователем из И. Г. Фарбениндустри Шрадером были получены так называемые фосфорорганические соединения, которые сначала использовали в качестве инсектицидов, а затем — как боевые отравляющие вещества. Их высокая токсичность была обусловлена необратимой, а следовательно, длительной инактивацией АХЭ. Поскольку в конечном счете механизм действия всех ингибиторов АХЭ одинаков, мы сначала рассмотрим все эти вещества как единую группу. Взаимодействия ингибиторов АХЭ с другими препаратами в области вегетативных и нервно-мышечных синапсов рассматриваются в гл. 7 и 9. |
=== Историческая справка === | === Историческая справка === | ||
Строка 31: | Строка 31: | ||
'''''Описание к рис. 8.1.''' Активный центр АХЭ млекопитающих. Связанный с АХЭ ацетилхолин изображен облаковидной структурой, размеры которой соответствуют атомным радиусам. Приведена кристаллическая структура активного центра АХЭ мыши. Видны боковые цепи 1) каталитической триады (Сер<sup>203</sup>, Гис<sup>447</sup>, и Глу <sup>334</sup>), пунктиром изображены водородные связи, 2) ацильного кармана (Фен <sup>295</sup> и Фен<sup>297</sup>), 3)холинового участка (Трп<sup>86</sup>, Глу<sup>202</sup> и Тир<sup>337</sup>), 4)периферического анионного участка (Трп<sup>286</sup>, Тир<sup>72</sup>, Тир<sup>124</sup> и Асп<sup>74</sup>). Тир<sup>337</sup> и Тир<sup>449</sup> удалены от активного центра,однако они, видимо, участвуют в стабилизации связи с некоторыми лигандами. Каталитическая триада, ацильный карман и холиновый участок располагаются на дне каталитического кармана, а периферический анионный участок - у входа в него. Глубина каталитического кармана, расположенного в центре каталитической субъединицы АХЭ, составляет 18-20 ангстрем.'' | '''''Описание к рис. 8.1.''' Активный центр АХЭ млекопитающих. Связанный с АХЭ ацетилхолин изображен облаковидной структурой, размеры которой соответствуют атомным радиусам. Приведена кристаллическая структура активного центра АХЭ мыши. Видны боковые цепи 1) каталитической триады (Сер<sup>203</sup>, Гис<sup>447</sup>, и Глу <sup>334</sup>), пунктиром изображены водородные связи, 2) ацильного кармана (Фен <sup>295</sup> и Фен<sup>297</sup>), 3)холинового участка (Трп<sup>86</sup>, Глу<sup>202</sup> и Тир<sup>337</sup>), 4)периферического анионного участка (Трп<sup>286</sup>, Тир<sup>72</sup>, Тир<sup>124</sup> и Асп<sup>74</sup>). Тир<sup>337</sup> и Тир<sup>449</sup> удалены от активного центра,однако они, видимо, участвуют в стабилизации связи с некоторыми лигандами. Каталитическая триада, ацильный карман и холиновый участок располагаются на дне каталитического кармана, а периферический анионный участок - у входа в него. Глубина каталитического кармана, расположенного в центре каталитической субъединицы АХЭ, составляет 18-20 ангстрем.'' | ||
− | Другой (хотя и близкий по структуре) ген кодирует псевдохолинэстеразу. Последняя образуется в печени, а содержится в основном в плазме (Lockridge et al., 1987). Холинэстеразы относятся к суперсемейству белков, для которых характерен общие структурный мотив из β-слоев, окруженных | + | Другой (хотя и близкий по структуре) ген кодирует псевдохолинэстеразу. Последняя образуется в печени, а содержится в основном в плазме (Lockridge et al., 1987). Холинэстеразы относятся к суперсемейству белков, для которых характерен общие структурный мотив из β-слоев, окруженных а-спиралями; этот мотив называется а,β-гидролазной складкой (Cygleret al., 1993). В это суперсемейство входят также некоторые другие эстеразы, отсутствующие в ЦНС гидролазы и, как ни странно, белки 6с гидролазной активности (например, тиреоглобулин и белки семейства нейролигина; Taylor et al., 2000). |
[[Image:Gud_8_2.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 8.2. Этапы гидролиза ацетилхолина, ингибирования и реакции АХЭ.]] | [[Image:Gud_8_2.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 8.2. Этапы гидролиза ацетилхолина, ингибирования и реакции АХЭ.]] | ||
Строка 44: | Строка 44: | ||
Молекулярные механизмы действия всех трех групп (см. ниже) ингибиторов АХЭ приведены на рис. 8.2, Д—М. | Молекулярные механизмы действия всех трех групп (см. ниже) ингибиторов АХЭ приведены на рис. 8.2, Д—М. | ||
− | Ингибиторы АХЭ связываются с тремя доменами этого фермента: ацильным карманом активного центра, холиновым участком активного центра и периферическим анионным участком (Taylor and Radic, 1994; Reiner and Radic, 2000). Эти же три домена и определяют различия в специфичности между АХЭ и | + | Ингибиторы АХЭ связываются с тремя доменами этого фермента: ацильным карманом активного центра, холиновым участком активного центра и периферическим анионным участком (Taylor and Radic, 1994; Reiner and Radic, 2000). Эти же три домена и определяют различия в специфичности между АХЭ и псеадохолинэстеразой. Обратимые ингибиторы АХЭ типа эдрофония и такрина связываются с холиновым участком (в области Трп86 и Глу202) (Silman and Sussman, 2000) (рис. 8.2, Д). Действие эдрофония на АХЭ непродолжительно, поскольку опосредованная электростатическими взаимодействиями связь между четвертичной аммониевой группой ингибитора и активным центром фермента быстро распадается. Существуют обратимые ингибиторы АХЭ этой группы, обладающие более высоким сродством к активному центру АХЭ, например донепезил. |
Другие обратимые ингибиторы АХЭ, например пропидий и пептидные токсины фасцикулины, связываются с периферическим анионным участком этого фермента, расположенным у входа в каталитический карман (см. выше). Основные составляющие этого участка — Трп286, Тир72 и Тир124 (рис. 8.1). | Другие обратимые ингибиторы АХЭ, например пропидий и пептидные токсины фасцикулины, связываются с периферическим анионным участком этого фермента, расположенным у входа в каталитический карман (см. выше). Основные составляющие этого участка — Трп286, Тир72 и Тир124 (рис. 8.1). | ||
Строка 179: | Строка 179: | ||
При разработке новых препаратов для применения при болезни Альцгеймера стремятся к тому, чтобы у них было наибольшее соотношение между центральным и периферическим действием. Исследуются сочетания ингибиторов АХЭ с избирательными М-холиноблокаторами и М-холиностимуляторами, а также всех этих препаратов со средствами, способными замедлить прогрессирование дегенеративных процессов в ЦНС. | При разработке новых препаратов для применения при болезни Альцгеймера стремятся к тому, чтобы у них было наибольшее соотношение между центральным и периферическим действием. Исследуются сочетания ингибиторов АХЭ с избирательными М-холиноблокаторами и М-холиностимуляторами, а также всех этих препаратов со средствами, способными замедлить прогрессирование дегенеративных процессов в ЦНС. | ||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
== Литература == | == Литература == |