Редактирование: Модуляторы эстрогеновых рецепторов. Ингибиторы синтеза

{{Клинфарм4}}
== Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов и ингибиторы синтеза эстрогенов ==

Новые данные о влиянии лигандов на конформацию [[Эстрогеновые рецепторы|эстрогеновых рецепторов]] изменили представление о действии стимуляторов и блокаторов, позволили разработать принципиально новые препараты избирательного действия — избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Потребовала уточнения простая модель, согласно которой стимулятор связывается с единственным рецептором и во всех тканях-мишенях регулирует транскрипцию генов по одному и тому же механизму, а блокатор просто конкурирует с гормоном за рецептор. Оказалось, что, влияя на конформацию двух типов рецепторов, лиганды изменяют их взаимодействие с коактиваторами и корепрессорами в зависимости от ткани-мишени и структуры промотора, благодаря чему могут блокировать действие [[Эстрогены|эстрогенов]] во всех тканях или оказывать на одни ткани эстрогенное действие, а на другие — [[Антиэстрогенные препараты|антиэстрогенное]] (или никакого). В 1990-х гг. достигнут огромный прогресс в фармакологии эстрогенов, что сделало возможным рациональный подход к получению препаратов с высокоизбирательной эстрогенной активностью. Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Эти средства тканеспецифичны. В идеале они должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают благотворное действие (кости, головной мозг и печень при заместительной гормональной терапии в постменопаузе), и не влиять на эстрогеновые рецепторы или блокировать их в молочной железе и эндометрии, где действие эстрогенов (прежде всего митогенное) нежелательно. Одобрение ФДА получили три таких препарата — тамоксифен, близкий к нему по строению и активности торемифен и ралоксифен. Торемифен применяют для лечения метастазирующего рака молочной железы у женщин в постменопаузе, если опухоль содержит эстрогеновые рецепторы или данные о них отсутствуют.

Тамоксифен вначале рассматривался как «чистый» антиэстроген, но вскоре выяснилось, что он оказывает эстрогенное действие на кости, печень и эндометрий. Тамоксифен показан в четырех случаях: 

*адъювантная гормональная терапия рака молочной железы без метастазов в лимфоузлы после мастэктомии или резекции и облучения молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией, 
*гормональная терапия рака молочной железы после мастэктомии или резекции и облучения молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией при метастазах в подмышечные лимфоузлы у женщин в постменопаузе,
*гормональная терапия местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы у женщин и мужчин, 
*профилактика рака молочной железы в группах риска. Ралоксифен разрешен для профилактики и лечения постклимактерического [[остеопороз]]а.

«Чистые» антиэстрогены отличаются от избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов тем, что обладают антиэстрогенным действием во всех исследованных тканях. В некоторых случаях они действуют как обратные агонисты (гл. 2). Кломифен используют как стимулятор овуляции при бесплодии. Фулъвестрант (ICI-182780) проходит клинические испытания как средство гормональной терапии рака молочной железы, он может помогать при устойчивости к тамоксифену.

== Строение ==

Структурные формулы тамоксифена, транс-кломифена (энкломифена), ралоксифена и фульвестранта следующие:[[Image:Gm1238.jpg|250px|thumb|right|ПОДПИСЬ]]

'''Тамоксифен''' относится к трифенилэтиленам, производным стильбена (как и диэтилстильбэстрол); эти вещества проявляют различные эстрогенные и антиэстрогенные свойства. В целом с-изомеры проявляют эстрогенную активность, а транс-изомеры — антиэстрогенную, однако действие последних зависит от вида животного, ткани и гена-мишени. В печени из тамоксифена образуется N-десметилтамоксифен, по сродству к эстрогеновым рецепторам близкий к тамоксифену, и высокоактивный 4-гидрокситамоксифен, сродство которого к эстрогеновым а- и β-рецепторам в 25—50 раз выше (Kuiperet al., 1997). In vivo 4-гидрокситамоксифен быстро изомеризуется, что затрудняет сравнение его эффектов in vivo и in vitro. Тамоксифен производится в виде чистого транс-изомера. Торемифен — другой трифенилэтилен, содержащий, в отличие от тамоксифена, не этильный, а хлорэтильный радикал.

'''Ралоксифен''' — это полигидроксилированное производное бензотиофена. Он имеет высокое сродство к эстрогеновым а- и β-рецепторам (Kuiperet al., 1997).

'''Кломифен''' также относится к трифенилэтиленам, он имеет цис-изомер зукломифен со слабыми эстрогенными свойствами и транс-изомер энкломифен, мощный антиэстроген. Кломифен связывается с обоими типами рецепторов, но его изомеры отдельно не изучались (Kuiper et al., 1997).

'''Фульвестрант''' — производное эстрадиола со фторированным алкилсульфоксидным радикалом в положении 7а, он также связывается с эстрогеновыми а- и β-рецепторами (Van Den Bemdetal., 1999).

== Фармакодинамика ==

В зависимости от вида животного и гена-мишени тамоксифен может проявлять антиэстрогенные, эстрогенные или смешанные свойства. Его действие на клетки человека in vitro и в клинике зависит от ткани и оцениваемого показателя (Jordan and Murphy, 1990). Так, тамоксифен тормозит пролиферацию клеток рака молочной железы в культуре и вызывает уменьшение опухолей у больных (Jiayesimi et al., 1995), но в то же время стимулирует пролиферацию клеток эндометрия, что ведет к его утолщению (Lahti et al., 1993). Препарат замедляет резорбцию костей, снижает концентрации общего холестерина, ЛПНП и липопротеида(а), но не повышает концентрации ЛПВП и триглицеридов (Love et al., 1994). Гиполипидемический эффект сильнее проявляется у женщин в постменопаузе, чем в пременопаузе (llanchezhian et al., 1995). Тамоксифен в 2—3 раза повышает риск тромбоза глубоких вен ног и ТЭЛА (Fisher et al., 1998). По некоторым данным, тамоксифен снижает общий риск сердечно-сосудистых заболеваний (Rutqvist and Mattsson, 1993), но в других работах этого не обнаружено (Fisher et al., 1998). Иногда тамоксифен вызывает приливы — типичное проявление вазомоторного действия антиэстрогенов. Другие побочные эффекты включают сухость влагалища или отделяемое из него, катаракту и тошноту.

Ралоксифен оказывает эстрогенное действие на кости, препятствуя их резорбции. Крупные клинические испытания показали, что препарат снижает риск перелома позвонков почти на 50% в зависимости от дозы (Delmaset al., 1997; Ettinger et al., 1999). Подобно эстрогенам, у женщин в постменопаузе он снижает концентрации общего холестерина и ЛПНП, но не влияет на концентрации ЛПВП и антиактиватора плазминогена 1 (Walsh et al.,1998).    Ралоксифен не вызывает пролиферацию и утолщение эндометрия и не повышает риск рака тела матки. Препарат оказывает цитостатическое действие на опухоли молочной железы у животных и клеточные линии рака молочной железы, если соответствующие клетки содержат эстрогеновые рецепторы (Hoi et al., 1997). Ралоксифен существенно снижает риск рака молочной железы, но только гормонально-зависимого (Cummings et al.,1999).    На вазомоторные нарушения в постменопаузе он не влияет. Ралоксифен примерно в 3 раза повышает риск тромбоза глубоких вен ног и ТЭЛА (Cummings et al., 1999); кроме того, возможны приливы и болезненные мышечные спазмы в ногах.

Первые испытания на животных показали умеренную антиэстрогенную и слабую эстрогенную активность кломифена (последнюю связывают с цис-изомером), но наиболее интересным было угнетение гонадотропной функции гипофиза. У самцов и самок животных кломифен действовал как контрацептив, в то же время у женщин он прежде всего приводил к увеличению яичников. Оказалось, что кломифен способен вызвать овуляцию при аменорее, синдроме поликистозных яичников и дисфункциональных маточных кровотечениях (Greenblatt et al., 1962). Это отражает и основное показание к кломифену — индукция овуляции при сохранной гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе и нормальной выработке эстрогенов; иногда кломифен сочетают с менотропином и ХГ (гл. 56).

Фульвестрант и его менее активный предшественник ICI-164384 оказывают только антиэстрогенное действие. Кроме того, фульвестрант действует как антипрогестаген, ингибирует β-гликопротеид и подавляет экспрессию генов ароматазы, ИФР-I и белка IRS1 (субстрата тирозинкиназы рецептора инсулина) (Ibrahim and Hortobagyi, 1999). По способности тормозить рост клеток рака молочной железы in vitro он превзошел 4-гидрокситамоксифен (DeFriend et al., 1994) и в небольшом клиническом испытании показал умеренную активность при раке молочной железы, устойчивом к тамоксифену (Howell et al., 1995).

Все эти вещества конкурируют с эстрадиолом, занимая его место на эстрогеновых а- и β-рецепторах. Однако эти рецепторы приобретают различную конформацию в зависимости оттого, какой лиганд с ними связан — эстрадиол, тамоксифен, ралоксифен или фульвестрант (Wijayaratne etal., 1999; McDonnell, 2000). Крецепторам, находящимся в разных конформациях, по-видимому, за счет белок-белкового взаимодействия присоединяются разные коактиваторы и корепрессоры, которые затем воздействуют на промотор гена-мишени. Таким образом, тканевая специфичность избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов объясняется, во-первых, различиями в конформации рецепторов при связывании разных лигандов и, во-вторых, особым для каждого типа клеток набором коактиваторов и корепрессоров, присоединение которых к эстрогеновым рецепторам зависит от конформации последних.

Эстрогеновые рецепторы содержат ряд участков, активирующих транскрипцию (таких, как AF-1 и AF-2), и тканевая специфичность избирательных модуляторов обусловлена также различным влиянием на эти участки. Так, тамоксифен блокирует активацию участка AF-2, тогда как участок AF-1 сохраняет активность. Соответственно, препарат может усиливать экспрессию генов в тканях (например, в эндометрии), где она регулируется независимо от участка AF-2 или имеются другие факторы транскрипции, заменяющие этот фрагмент. В то же время тамоксифен подавляет экспрессию ряда генов в других тканях (в частности, молочной железе), где она зависит от участка AF-2 и где нет факторов транскрипции, способных заменить его. Кроме того, противоположная активность эстрогеновых а- и β-рецепторов указывает на зависимость эффекта от соотношения между рецепторами в данной клетке. Предложенная модель позволяет объяснить постепенное развитие устойчивости клеток рака молочной железы к тамоксифену: со временем в опухоли меняется количественный и качественный состав коактиваторов и корепрессоров, а также изменяется соотношение между типами эстрогеновых рецепторов. Так, усиленный синтез коактиватора NCOA1 в клетках линии HeLa меняет действие тамоксифена с антиэстрогенного на эстрогенное (Smith et al., 1997).

Ралоксифен действует на кости как слабый эстроген, но не вызывает пролиферации эндометрия у женщин в постменопаузе. Очевидно, дело в различном наборе факторов транскрипции в этих двух тканях и в изменении конформации рецепторов под влиянием препарата.

Кломифен нарушает отрицательную обратную связь в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе, усиливая секрецию гонадотропных гормонов и стимулируя овуляцию. В большинстве работ было показано, что он увеличивал амплитуды пиков ЛГ и ФСГ, не меняя их частоту (Kettel et al., 1993). Таким образом, препарат действует в основном на уровне гипофиза, блокируя ингибирующее влияние эстрогенов на выделение ЛГ и ФСГ, или каким-то образом стимулирует гипоталамус, увеличивая амплитуду пиков гонадолиберина. Кломифен назначали и мужчинам для стимуляции синтеза гонадотропных гормонов и усиления сперматогенеза.

Фульвестрант связывается с эстрогеновыми а- и β-рецепторами, нарушая активацию генов; по-видимому, он также ускоряет разрушение а-рецепторов, одновременно защищая β-рецепторы (Van Den Bemd et al., 1999).

== Фармакокинетика ==    

Тамоксифен принимают внутрь, его максимальная сывороточная концентрация достигается через 4—7 ч. Начальный Т1/2 составляет 7—14 ч, конечный — 4— 11 сут. Из-за медленного выведения для установления постоянной сывороточной концентрации препарата может потребоваться 3—4 нед лечения. За 4—6 ч основная часть тамоксифена превращается в метаболиты: так, в печени образуется 4-гидрокситамоксифен, по антиэстрогенной активности значительно превосходящий исходное вещество. Основные пути элиминации включают N-деметилирование и дезаминирование. Тамоксифен вступает в кишечно-печеночный кругооборот и выводится главным образом с калом в виде конъюгатов дезаминированных метаболитов.

Ралоксифен быстро всасывается при приеме внутрь, но его биодоступность не превышает 2%. Большая часть препарата выводится с калом после образования в печени конъюгатов с глюкуроновой кислотой (T|/2 около 28 ч).

Кломифен хорошо всасывается при приеме внутрь; препарат и его метаболиты выводятся в основном с калом, в меньшей степени — с мочой. Большой T1/2 кломифена (5—7 сут) обусловлен связыванием с белками плазмы, кишечно-печеночным кругооборотом и накоплением в жировой клетчатке. Кроме того, могут образовываться медленно выводящиеся активные метаболиты.

Фульвестрант обычно вводят в/м 1 раз в месяц.

== Применение ==

=== Рак молочной железы ===

Тамоксифен широко применяют при раке молочной железы, причем его эффективность подтверждена многочисленными исследованиями. Препарат применим на ранних и поздних стадиях независимо от возраста больной; при неоперабельных гормональнозависимых опухолях его назначают с паллиативной целью в виде монотерапии (см. выше; Jiayesimi et al., 1995). Если опухоль содержит эстрогеновые рецепторы, вероятность ремиссии составляет около 50%, при наличии еще и прогестероновых рецепторов этот показатель достигает 60—70%, но в отсутствие гормональных рецепторов снижается до 10%. Адъювантная терапия тамоксифеном продлевает безрецидивный период и выживаемость: 5-летнее лечение снижает риск рецидива на 47—50%, летальность — на 26—28% и риск рака второй молочной железы — на 47% (Early Breast Cancer Trialists’ Group, 1998). После 5 лет лечения эффективность падает из-за появления устойчивости. По результатам исследования NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project — Национальная программа по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки), показавшего снижение риска инфильтрирующего и неинфильтрирующего рака молочной железы соответственно на 49 и 50% (Fisher et al., 1998), препарат одобрен ФДА для профилактики этой опухоли в группах риска. Следует помнить, что тамоксифен оказывает эстрогенное действие на эндометрий, в 2—3 раза повышая риск рака тела матки, и примерно в той же степени увеличивает риск тромбоэмболических заболеваний.

=== Остеопороз ===

Ралоксифен замедляет резорбцию костей конечностей и позвонков; плотность некоторых костей может даже возрастать. При этом риск перелома позвоночника снижается на 50% (Delmas et al., 1997; Ettinger et al., 1999). Хотя масса костной ткани конечностей возрастала более чем на 2%, за 3-летний период наблюдения риск других переломов (за исключением переломов позвоночника) не уменьшался. Как уже говорилось, ралоксифен не повышает риск рака тела матки, благоприятно влияет на липидный обмен, но вызывает тромбоз глубоких вен ног и болезненные мышечные спазмы в ногах. Бесплодие. В 15—25% случаев бесплодие у супружеских пар связано с нарушением овуляции у женщины. В течение более 25 лет таким женщинам назначали кломифен из-за его низкой цены, активности при приеме внутрь и возможности менее тщательного наблюдения, чем при других схемах лечения. Впрочем, препарат имеет побочные эффекты: вызывает гиперстимуляцию яичников, увеличивает риск многоплодной беременности, способствует образованию кист яичников, оказывает антиэстрогенное действие на растущие фолликулы, эндометрий и секрецию шеечной слизи (это действие снижает благоприятный эффект усиления выброса гонадотропных гормонов); наблюдаются также приливы и нечеткость зрения. Менструальные циклы на фоне кломифена часто протекают с недостаточностью желтого тела из-за нарушения выработки прогестерона. В связи с этим сейчас отдают предпочтение менотропину в сочетании с аналогами гонадолиберина и ХГ (гл. 56). Получены данные о тератогенном действии кломифена у животных, и хотя нет сведений об увеличении риска пороков развития после индукции овуляции кломифеном, беременным он противопоказан.

Кломифен применяют и для исследования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин, так как отрицательная обратная связь в ней во многом опосредована эстрогенами, возникающими при ароматизации андрогенов. В норме у мужчин прием кломифена (1 раз в сутки в течение 7 сут) повышает сывороточную концентрацию ЛГ в 2 раза, а ФСГ — в 1,5 раза.

== Ингибиторы синтеза эстрогенов ==

''Читайте отдельную статью:'' [[Ингибиторы ароматазы]]

Многие препараты нарушают действие эстрогенов, блокируя их синтез. Такой эффект оказывают [[Гонадорелин|гонадолиберин]] (при постоянном введении) и его аналоги длительного действия, нарушающие образование эстрогенов в яичниках при сохранении их синтеза из надпочечниковых андрогенов в периферических тканях). Аминоглутетимид ингибирует ароматазу, блокируя синтез эстрогенов из всех предшественников. Действие аминоглутетимида не избирательно: помимо ароматазы он ингибирует и другие изоферменты цитохрома Р450, участвующие в синтезе стероидных гормонов, в том числе в надпочечниках.

Большое внимание сейчас уделяется ингибиторам ароматазы, избирательно блокирующим синтез эстрогенов в периферических тканях, что может иметь значение при гормонально-зависимом раке молочной железы. Разработаны ингибиторы ароматазы 3-го поколения, более избирательные и активные, чем аминоглутетимид: стероидные (форместан и экземестан) и нестероидные (анастрозол, летрозол и ворозол) (Brodie and Njar, 2000). Эти препараты применяют для гормональной терапии 2-й линии — при прогрессировании рака молочной железы на фоне тамоксифена.

Ингибиторы ароматазы активно используются в спорте. Блокируя конверсию эндогенных андрогенов в эстрогены, они повышают уровень тестостерона в плазме.