Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Редактирование: Натуральные и полусинтетические противоопухолевые препараты
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 10: | Строка 10: | ||
'''Структурно-функциональная зависимость'''. Алкалоиды розового барвинка винбластин, винкристин, виндезин и винорельбин — асимметричные димерные соединения, нарушающие митоз. Их структурные формулы приведены ниже. Небольшие изменения в их структуре приводят к заметным различиям в спектре противоопухолевой активности и токсичности. Ряд сходных димерных алкалоидов не обладают биологической активностью. Удаление ацетильной группы от атома С-4 или ацетилирование гидроксильных групп ведут к утрате активности винбластина при лейкозах; восстановление двойных связей и боковых радикалов резко снижает биологическую активность алкалоидов розового барвинка. | '''Структурно-функциональная зависимость'''. Алкалоиды розового барвинка винбластин, винкристин, виндезин и винорельбин — асимметричные димерные соединения, нарушающие митоз. Их структурные формулы приведены ниже. Небольшие изменения в их структуре приводят к заметным различиям в спектре противоопухолевой активности и токсичности. Ряд сходных димерных алкалоидов не обладают биологической активностью. Удаление ацетильной группы от атома С-4 или ацетилирование гидроксильных групп ведут к утрате активности винбластина при лейкозах; восстановление двойных связей и боковых радикалов резко снижает биологическую активность алкалоидов розового барвинка. | ||
− | '''Механизм действия'''. Алкалоиды розового барвинка действуют на делящиеся клетки и блокируют митоз подобно колхицину, подофиллотоксину и таксанам. Этот эффект объясняется связыванием препаратов с р-тубулинами и нарушением полимеризации а- и р-тубулинов в микротрубочки. При инкубации клеток с винбластином наблюдается растворение микротрубочек и возникают кристаллические структуры, содержащие тубулины и винбластин в молярном отношении 1:1. За счет разрушения микротрубочек веретена деления клетка прекращает деление в метафазе. При этом хромосомы хаотически расходятся по цитоплазме или скапливаются в необычные структуры, напоминающие шар или звезду. Предполагается, что неправильное расхождение хромосом при митозе ведет к гибели клетки. Как в опухолевых, так и в нормальных клетках в присутствии алкалоидов розового барвинка наблюдаются изменения, характерные для апоптоза (Smets, 1994). | + | '''Механизм действия'''. Алкалоиды розового барвинка действуют на делящиеся клетки и блокируют митоз подобно колхицину, подофиллотоксину и таксанам. Этот эффект объясняется связыванием препаратов с р-тубулинами и нарушением полимеризации а- и р-тубулинов в микротрубочки. При инкубации клеток с винбластином наблюдается растворение микротрубочек и возникают кристаллические структуры, содержащие тубулины и винбластин в молярном отношении 1:1. За счет разрушения микротрубочек веретена деления клетка прекращает деление в метафазе. При этом хромосомы хаотически расходятся по цитоплазме или скапливаются в необычные структуры, напоминающие шар или звезду. Предполагается, что неправильное расхождение хромосом при митозе ведет к гибели клетки. Как в опухолевых, так и в нормальных клетках в присутствии алкалоидов розового барвинка наблюдаются изменения, характерные для апоптоза (Smets, 1994). |
Кроме деления микротрубочки нужны для движения клетки, фагоцитоза и аксонального транспорта. Побочные эффекты алкалоидов розового барвинка, например нейропатия, связаны с нарушением этих процессов. | Кроме деления микротрубочки нужны для движения клетки, фагоцитоза и аксонального транспорта. Побочные эффекты алкалоидов розового барвинка, например нейропатия, связаны с нарушением этих процессов. | ||
Строка 44: | Строка 44: | ||
=== Паклитаксел === | === Паклитаксел === | ||
− | Паклитаксел был выделен из коры коротколистного тиса Taxusbrevifolia(Wanietal., 1971). Препарат нарушает митоз, но, в отличие от алкалоидов розового барвинка и колхицина, он не ингибирует, а стимулирует сборку микротрубочек. Это основной препарат для полихимиотерапии устойчивых к цисплатину опухолей — рака яичников, молочной железы, легкого, пищевода, мочевого пузыря, а также опухолей головы и шеи (Rowinsky et al., 1993; Rowinsky and Donehower, 1995). Дозы, способы введения и сочетания паклитаксела с другими препаратами продолжают изучаться. | + | Паклитаксел был выделен из коры коротколистного тиса Taxusbrevifolia(Wanietal., 1971). Препарат нарушает митоз, но, в отличие от алкалоидов розового барвинка и колхицина, он не ингибирует, а стимулирует сборку микротрубочек. Это основной препарат для полихимиотерапии устойчивых к цисплатину опухолей — рака яичников, молочной железы, легкого, пищевода, мочевого пузыря, а также опухолей головы и шеи (Rowinsky et al., 1993; Rowinsky and Donehower, 1995). Дозы, способы введения и сочетания паклитаксела с другими препаратами продолжают изучаться. |
'''Структурно-функциональная зависимость'''. Паклитаксел — дитерпеноидное соединение, которое включает таксановое ядро (рис. 52.12) и боковую цепь у атома С-13, необходимую для противоопухолевого действия. Путем модификации этой цепи был получен более активный препарат — доцетаксел (рис. 52.12), эффективный при раке молочной железы и яичников. Изначально паклитаксел выделяли из коры тиса, но сейчас его получают в больших количествах полусинтетическим путем — из 10-дезацетил баккатина, содержащегося в листьях тиса. Осуществлен и полный синтез паклитаксела (Nicolaou et al., 1994). Паклитаксел гидрофобен и поэтому вводится с растворителем, содержащим 50% этилового спирта и 50% полиоксиэтилированного касторового масла (кремофор EL). Последнее часто вызывает аллергические реакции, поэтому перед введением паклитаксела назначают Н,- и Н2-блокаторы, например дифенгидрамин и циметидин (гл. 25), и [[Глюкокортикоиды (местные и системные препараты)|глюкокортикоиды]], например [[дексаметазон]] (гл. 60). | '''Структурно-функциональная зависимость'''. Паклитаксел — дитерпеноидное соединение, которое включает таксановое ядро (рис. 52.12) и боковую цепь у атома С-13, необходимую для противоопухолевого действия. Путем модификации этой цепи был получен более активный препарат — доцетаксел (рис. 52.12), эффективный при раке молочной железы и яичников. Изначально паклитаксел выделяли из коры тиса, но сейчас его получают в больших количествах полусинтетическим путем — из 10-дезацетил баккатина, содержащегося в листьях тиса. Осуществлен и полный синтез паклитаксела (Nicolaou et al., 1994). Паклитаксел гидрофобен и поэтому вводится с растворителем, содержащим 50% этилового спирта и 50% полиоксиэтилированного касторового масла (кремофор EL). Последнее часто вызывает аллергические реакции, поэтому перед введением паклитаксела назначают Н,- и Н2-блокаторы, например дифенгидрамин и циметидин (гл. 25), и [[Глюкокортикоиды (местные и системные препараты)|глюкокортикоиды]], например [[дексаметазон]] (гл. 60). | ||
Строка 85: | Строка 85: | ||
=== Эпиподофиллотоксины === | === Эпиподофиллотоксины === | ||
− | Подофиллотоксин, выделяемый из подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum), использовался североамериканскими индейцами и первыми поселенцами как рвотное, слабительное и противоглистное средство. Два полусинтетических гликозида подофиллотоксина — этопозид и тенипозид — активны при ряде злокачественных новообразований, включая лейкозы у детей, лимфогранулематоз, крупноклеточные лимфомы, опухоли яичка и мелкоклеточный рак легкого. Подофиллотоксин, подобно алкалоидам розового барвинка, связывается с тубулином (но на другом участке), однако этопозид и тенипозид в обычных концентрациях на микротрубочки не действуют (Hande, 1998; Pommieret al., 2001). Этопозид и тенипозид — наиболее активные препараты из многочисленных производных подофиллотоксина, синтезированных за последние 20 лет. Их структурные формулы следующие: | + | Подофиллотоксин, выделяемый из подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum), использовался североамериканскими индейцами и первыми поселенцами как рвотное, слабительное и противоглистное средство. Два полусинтетических гликозида подофиллотоксина — этопозид и тенипозид — активны при ряде злокачественных новообразований, включая лейкозы у детей, лимфогранулематоз, крупноклеточные лимфомы, опухоли яичка и мелкоклеточный рак легкого. Подофиллотоксин, подобно алкалоидам розового барвинка, связывается с тубулином (но на другом участке), однако этопозид и тенипозид в обычных концентрациях на микротрубочки не действуют (Hande, 1998; Pommieret al., 2001). Этопозид и тенипозид — наиболее активные препараты из многочисленных производных подофиллотоксина, синтезированных за последние 20 лет. Их структурные формулы следующие: |
'''Механизм действия'''. Этопозид и тенипозид близки по механизму действия и спектру противоопухолевой активности. В отличие от подофиллотоксина они не блокируют митоз, а образуют тройной комплекс с ДНК-топоизомеразой II и ДНК. При этом фермент разрезает обе цепи ДНК, однако раскручивания суперспирали ДНК с последующим устранением разрыва не происходит. Фермент остается связанным со свободным концом ДНК, поэтому в клетке накапливаются разрывы ДНК и в итоге она гибнет (Pommieret al., 2001). Эпиподофиллотоксины наиболее активны в периодах S и G2. Причины устойчивости к этим препаратам — амплификация гена АВСВ1, кодирующего Р-гликопротеид, мутации или снижение активности ДНК-топоизомеразы II, а также мутации гена ТР53, необходимого для апоптоза (Lowe et al., 1993). | '''Механизм действия'''. Этопозид и тенипозид близки по механизму действия и спектру противоопухолевой активности. В отличие от подофиллотоксина они не блокируют митоз, а образуют тройной комплекс с ДНК-топоизомеразой II и ДНК. При этом фермент разрезает обе цепи ДНК, однако раскручивания суперспирали ДНК с последующим устранением разрыва не происходит. Фермент остается связанным со свободным концом ДНК, поэтому в клетке накапливаются разрывы ДНК и в итоге она гибнет (Pommieret al., 2001). Эпиподофиллотоксины наиболее активны в периодах S и G2. Причины устойчивости к этим препаратам — амплификация гена АВСВ1, кодирующего Р-гликопротеид, мутации или снижение активности ДНК-топоизомеразы II, а также мутации гена ТР53, необходимого для апоптоза (Lowe et al., 1993). | ||
Строка 115: | Строка 115: | ||
Для проявления биологической активности производные камптотецина должны находиться влактонной форме, однако в нейтральной и щелочной среде эта форма нестабильна. Лактон-ное кольцо спонтанно раскрывается, и препараты обратимо переходят в карбоксильную форму, более гидрофильную, но в 10 раз менее активную. В отсутствие белков различные производные камптотецина одинаково быстро образуют карбоксильные формы, концентрация которых при нормальной pH крови становится выше концентрации лактонных форм. Однако в плазме соотношение между этими формами во многом определяется связыванием с альбумином. Например, у карбоксильной формы камптотецина сродство к альбумину в 200 раз выше, чем улактонной, и поэтому в крови преобладает первая. В случае же SN-38 сродство к альбумину выше у лактонной формы, и равновесие сдвигается в обратную сторону. | Для проявления биологической активности производные камптотецина должны находиться влактонной форме, однако в нейтральной и щелочной среде эта форма нестабильна. Лактон-ное кольцо спонтанно раскрывается, и препараты обратимо переходят в карбоксильную форму, более гидрофильную, но в 10 раз менее активную. В отсутствие белков различные производные камптотецина одинаково быстро образуют карбоксильные формы, концентрация которых при нормальной pH крови становится выше концентрации лактонных форм. Однако в плазме соотношение между этими формами во многом определяется связыванием с альбумином. Например, у карбоксильной формы камптотецина сродство к альбумину в 200 раз выше, чем улактонной, и поэтому в крови преобладает первая. В случае же SN-38 сродство к альбумину выше у лактонной формы, и равновесие сдвигается в обратную сторону. | ||
− | '''Механизм действия'''. Ферменты клеточного ядра ДНК-топоизомеразы устраняют суперспирализацию и торсионное напряжение отдельных участков ДНК, что необходимо для протекания таких важных процессов, как репликация, рекомбинация, репарация и транскрипция. Существуют ДНК-топоизомеразы 1 и II, и обе они служат мишенями для противоопухолевых препаратов. Производные камптотецина ингибируют ДНК-топоизомеразу I; ДНК-топоизомеразу II ингибируют различные по строению вещества — эпиподофиллотоксины, антрациклины и акридины. ДНК-топоизомераза I образует ковалентную связь с двухцепочечной ДНК путем обратимой этерификации. При этом рвется одна цепь ДНК и возникает переходный комплекс,в котором тирозин фермента ковалентно связан с фосфатной группой, образующейся при разрыве межнуклеотидной связи. Далее вторая (целая) цепь проходит через разрыв или происходит вращение ДНК вокруг целой цепи. За счет этого ослабевает торсионное напряжение, после чего ДНК-топоизомераза I вновь сшивает разорванную цепь и отделяется от ДНК. | + | '''Механизм действия'''. Ферменты клеточного ядра ДНК-топоизомеразы устраняют суперспирализацию и торсионное напряжение отдельных участков ДНК, что необходимо для протекания таких важных процессов, как репликация, рекомбинация, репарация и транскрипция. Существуют ДНК-топоизомеразы 1 и II, и обе они служат мишенями для противоопухолевых препаратов. Производные камптотецина ингибируют ДНК-топоизомеразу I; ДНК-топоизомеразу II ингибируют различные по строению вещества — эпиподофиллотоксины, антрациклины и акридины. ДНК-топоизомераза I образует ковалентную связь с двухцепочечной ДНК путем обратимой этерификации. При этом рвется одна цепь ДНК и возникает переходный комплекс,в котором тирозин фермента ковалентно связан с фосфатной группой, образующейся при разрыве межнуклеотидной связи. Далее вторая (целая) цепь проходит через разрыв или происходит вращение ДНК вокруг целой цепи. За счет этого ослабевает торсионное напряжение, после чего ДНК-топоизомераза I вновь сшивает разорванную цепь и отделяется от ДНК. |
+ | |||
+ | Рисунок 52.13. Камптотецин и его производные. Звездочкой отмечен хиральный центр у атома С-20. | ||
Производные камптотецина соединяются с переходным комплексом ДНК и ДНК-топоизомеразы I, стабилизируя его (Hsiang et al., 1985). При этом восстановления структуры ДНК не происходит и в клетке накапливаются одноцепочечные разрывы. Сами по себе они не опасны, так как после удаления ингибитора ДНК-топоизомераза I устраняет разрыв. Но если репли-кационная вилка доходит до места разрыва цепи, то образуется двухцепочечный разрыв ДНК — необратимое повреждение, ведущее к гибели клетки (Tsao et al., 1993). Таким образом, производные камптотецина оказывают цитотоксическое действие во время репликации ДНК, то есть в периоде S клеточного цикла. Важным практическим следствием этого является необходимость длительного поддержания терапевтической концентрации препарата в крови. Экспериментальные исследования подтвердили, что длительное действие низких доз производных камптотецина сопровождается меньшей токсичностью при одинаковой или даже большей эффективности по сравнению с кратковременным действием более высоких доз. | Производные камптотецина соединяются с переходным комплексом ДНК и ДНК-топоизомеразы I, стабилизируя его (Hsiang et al., 1985). При этом восстановления структуры ДНК не происходит и в клетке накапливаются одноцепочечные разрывы. Сами по себе они не опасны, так как после удаления ингибитора ДНК-топоизомераза I устраняет разрыв. Но если репли-кационная вилка доходит до места разрыва цепи, то образуется двухцепочечный разрыв ДНК — необратимое повреждение, ведущее к гибели клетки (Tsao et al., 1993). Таким образом, производные камптотецина оказывают цитотоксическое действие во время репликации ДНК, то есть в периоде S клеточного цикла. Важным практическим следствием этого является необходимость длительного поддержания терапевтической концентрации препарата в крови. Экспериментальные исследования подтвердили, что длительное действие низких доз производных камптотецина сопровождается меньшей токсичностью при одинаковой или даже большей эффективности по сравнению с кратковременным действием более высоких доз. |