Почти все случаи малярии и у человека вызываются четырьмя видами облигатных внутриклеточных паразитов — простейших рода Plasmodium. Малярия может передаваться при переливании крови и при использовании общих игл и шприцев, но чаще всего заражение происходит при укусе, когда спорозоиты из слюнных желез самки комара (рода Anopheles) попадают в кровь человека. С кровотоком спорозоиты быстро заносятся в печень и проникают в гепатоциты, где они размножаются и превращаются в тканевых шизонтов (рис. 40.1). Эта первичная стадия называется тканевой, или экзоэритроцитарной, шизогонией, протекает бессимптомно и длится у разных видов Plasmodium от 5 до 15 сут. Тканевые ши-зонты затем делятся, и из каждого образуются тысячи мерозоитов, которые попадают в кровь и внедряются в эритроциты. Начинается эритроцитарная шизогония. Plasmodium falciparum и Plasmodium malariae по окончании экзоэритроцитарной шизогонии полностью покидают печень. Напротив, при малярии, вызванной Plasmodium vivax или Plasmodium ovale, в гепатоцитах сохраняются дремлющие формы паразитов (гипнозоиты), которые могут вызывать рецидивы через несколько месяцев или лет после первого приступа. Как и почему образуются гипнозоиты, не ясно. Как только плазмодии вступают в стадию эритроцитарной шизогонии, они уже не могут проникнуть в другие ткани; поэтому при заражении во время переливания крови тканевой шизогонии не бывает. В эритроцитах большая часть плазмодиев превращается сначала в молодых (кольцевидных) шизонтов, затем в растущих и, наконец, в зрелых шизонтов. Вслед за этим содержащий шизонтов эритроцит разрушается, и в кровь выходят от 6 до 24 мерозоитов (у разных видов Plasmodium число мерозоитов различно). В этот момент у больного возникает лихорадка. Мерозоиты внедряются в другие эритроциты, и шизогония начинается вновь. Такие циклы повторяются до гибели больного, до приобретения им частичного иммунитета или до начала лечения противомалярийными препаратами. Периодичность паразитемии и лихорадки зависит от продолжительности эритроцитарной шизогонии. У Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax и Plasmodium ovale последняя занимает около 48 ч. Одновременное разрушение эритроцитов и выход в кровь мерозоитов вызывает типичные приступы лихорадки через два дня на третий — отсюда название «трехдневная малярия*. При тропической малярии мерозоиты высвобождаются из эритроцитов неодновременно, к тому же зараженные эритроциты могут скапливаться в микроциркулятор-ном русле, поэтому зачастую периодичность лихорадки не столь выражена. При малярии, вызванной Plasmodium malariae, шизогония длится около 72 ч, поэтому приступы возникают через три дня на четвертый («четырехдневная малярия»).[[Image:Gm40_1.jpg|250px|thumb|right|Рис.40.1. Жизненный цикл малярийного плазмодия. ]]

Артемизинин — сесквитерпен, в cocтaв которого входит эндопероксидный мостик и лактонное кольцо, — был выделен из растения цинхао, то есть полыни однолетней (Artemisia annua). В Китае уже более 2000 лет знают о целебных свойствах этого растения (Klayman, 1985). В 340 г. Гэ Xyн-прописывал чай из полыни однолетней при лихорадках, a i 1596 г. Ли Шичжэнь назначал эту траву для облегчения приступов малярии. К 1972 г. китайские ученые выделили из полыни и установили структуру цинхаосу — основного вещества, обладающего противомалярийным действием. Нам оно известно под названием артемизинин. Они же синтезировали три произвольных артемизинина с еще большей активностью, чем у исходного вещества: дигидроартемизинин (восстановленный артемизинин), артеметер (жирорастворимый метиловый эфир артемизинина) и артесунат (водорастворимый гемисукцинат дигид роартемизинина). В 1979 г. из Китая сообщили, что артемизинин и его производные безопасны и действуют быстро и эффективно при малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodiun falciparum. С тех пор в Китае, Юго-Восточной Азии и Африки более 2 млн больных малярией получали артемизинин или его производные, при этом тяжелых побочных эффектов и устойчивости возбудителей не отмечалось. В США эти препараты пока не выпускают, но они находят применение в других странах. Противомалярийные эндопероксиды, особенно в сочетании гематошизотропными препаратами длительного действия (мефлохин), значительно улучшают прогноз при тяжелой малярии вызванной штаммами Plasmodium falciparum, устойчивыми к многим противомалярийным препаратам (Meshnick et al., 1996 Newton and White, 1999). Структурные формулы артемизинина и его производных следующие:[[Image:Gm822.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы артемизинина и его производных]]

==== Схемы медикаментозной профилактики и самостоятельного лечения малярии у неиммунных лиц ====  

Некоторые гидроксинафтохиноны обладают антипротозойной активностью, что и легло в основу создания синтетического препарата атоваквона, высокоактивного в отношении Plasmodium spp. и ряда условно-патогенных микроорганизмов (Hudson et al., 1991). Позже клинические испытания показали, что при лечении неосложненной тропической малярии атоваквоном улучшение наступает быстро, но и число рецидивов остается высоким (Looareesuwan et al., 1996). В то же время при назначении атоваквона вместе с прогуанилом доля выздоровевших велика, рецидивы возникают редко, а побочные эффекты незначительны (Looareesuwan et al., 1996, 1999а). В США выпускается комбинированный препарат атоваквон/прогуанил (Looareesuwan et al., 1999а). Атоваквон активен также в отношении Pneumocystis carinii и Toxoplasma gondii, которые вызывают тяжелые оппортунистические инфекции у больных СПИДом (Hughes et al., 1990). В 1992 г. после нескольких клинических испытаний ФДА одобрило этот препарат для лечения легкой и среднетяжелой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у больных с непереносимостью триметоприма/сульфаметоксазола (гл. 44). Атоваквон отчасти эффективен при поражениях головного мозга и глаз, вызванных Toxoplasma gondii, и применение его совместно с другими антипаразитарными препаратами еще изучается. Структурная формула атоваквона следующая:[[Image:Gm824.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула атоваквона]]

Диаминопиримидины — антагонисты фолиевой кислоты. Сначала их использовали при выращивании Lactobacillus casei, затем была исследована способность этих соединений угнетать рост патогенных микроорганизмов. Ряд производных 2,4-диаминопиримидина, в том числе пириметамин и антибактериальный препарат триметоприм, в опытах на животных обнаружили мощное противомалярийное действие. Позже выяснилось, что пириметамин особенно эффективен при лечении малярии у людей (Symposium, 1952). Комбинированный препарат из двух антагонистов фолиевой кислоты сульфадоксин/пириметамин (сульфадоксин — сульфаниламид длительного действия) широко применяли для профилактики и лечения малярии, особенно вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами Plasmodium falciparum. Впервые возникнув в Индокитае, устойчивость к этому препарату быстро распространилась повсюду, где встречается малярия, кроме некоторых областей Африки, где его используют главным образом у коренного населения для лечения тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами. Из-за токсичности (см. ниже) сульфадоксин/пириметамин больше не рекомендуют для длительной профилактики малярии. Структурная формула пириметамина следующая:[[Image:Gm826.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула пириметамина]]

Мефлохин был создан в 1963 г., когда Во-енно-медицинский Центр Уолтера Рида (г. Вашингтон) основал программу по созданию новых препаратов для борьбы с устойчивыми штаммами Plasmodium falciparum. Из многих производных 4-хинолинметанола, отобранных для исследований за химическое сходство с хинином, именно мефлохин проявил высокую противомалярийную активность в опытах на животных, а при клинических испытаниях оказался безопасным и высокоактивным в отношении устойчивых штаммов Plasmodium falciparum (Schmidt et al., 1978). Впервые мефлохин применили в Таиланде для лечения малярии, вызванной такими штаммами. Чтобы задержать появление устойчивых плазмодиев, его назначали в виде комбинированного препарата с сульфадоксином/пириметамином. Но устойчивость все равно развивалась, так как из-за медленного выведения мефлохина его сывороточная концентрация долго удерживалась на уровне ниже терапевтической, что способствовало отбору устойчивых штаммов (While, 1999). Сейчас мефлохин рекомендуют только для профилактики и лечения малярии, вызванной штаммами Plasmodium falciparum, устойчивыми к хлорохину и другим препаратам. Мефлохин наиболее эффективен при лечении неосложненной тропической малярии, вызванной полирезистентными штаммами, при назначении через 48 ч после того, как лечение одним из производных артемизинина (см. выше) значительно снизит уровень паразитемии (White, 1997, 1999). Подробно о противомалярийной активности, фармакокинетике, об эффективности и о побочных эффектах препарата см., например, в обзорах Palmer et al. (1993), Schlagenhauf (1999). Структурная формула мефлохина следующая:[[Image:Gm827.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула мефлохина]]

Открытие Эрлихом в 1891 г. слабого противомалярийного действия метиленового синего послужило толчком к использованию производных 8-аминохинолина для лечения малярии. Из множества синтезированных производных 8-аминохинолина с метоксильными группами и замещенными 8-аминогруппами первым в медицине стали применять памахин. Поиск более мощных и менее токсичных производных во время Второй мировой войны привел к созданию пента-хина, изопентахина и примахина (см. предыдущие издания книги). В отличие от препаратов других групп, они действуют на тканевые формы Plasmodium vivax и Plasmodium ovale и, таким образом, подходят для профилактики и лечения рецидивов малярии, вызванной этими видами плазмодия. Сегодня из трех препаратов широко применяется лишь примахин, прошедший клинические испытания во время войны в Южной Корее. К сожалению, у больных с недостаточностью Г-6-ФД примахин вызывает гемолиз, а значит, нужно искать замену этому важному препарату. Многообещающим представляется производное 8-аминохинолина тафенохин, но его фармакологические свойства еще требуют изучения (Walsh et al., 1999). Структурная формула примахина следующая:[[Image:Gm829.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула примахина]]

Структурные формулы прогуанила и циклогуанила следующие:[[Image:Gm830.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы прогуанила и циклогуанила]]

Хотя хинин удалось синтезировать, процесс этот сложен, поэтому вместе с другими алкалоидами коры цинхоны его получают из природного сырья. Кора цинхоны содержит более 20 алкалоидов. Важнейшие из них — две пары стереоизомеров: хинин и хинидин и цинхонин и цинхонидин. Хинин и цинхо-нидин — левовращающие изомеры. Структурная формула хинина следующая:[[Image:Gm831.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула хинина]]

Хлорохин был открыт в ходе обширного исследования по поиску противомалярийных препаратов, которое проводилось в США в годы Второй мировой войны. С 1943 г. были синтезированы и изучены тысячи производных 4-аминохинолина, хлорохин оказался самым активным из них и был допущен к клиническим испытаниям. После окончания войны выяснилось, что тот же препарат под названием резохин был получен и исследован немецкими учеными еще в 1934 г. Строение. Структурная формула хлорохина следующая:[[Image:Gm833.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула хлорохина]]

Близкий по строению к хлорохину амодиахин может оказывать гепатотоксическое действие и вызывать агранулоцитоз, поэтому для профилактики тропической малярии его больше не используют. Сходный с ним пиронаридин (создан в Китае в 1970-х гг.) эффективен при малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodium ovale, и хорошо переносится больными. Но для широкого применения его рекомендовать нельзя, так как схемы лечения еще не отработаны и не до конца изучены отдаленные побочные эффекты (Naisbitt et al., 1998). Гидроксихлрохин отличается от хлорохина тем, что у него одна из N-этильных групп гидроксилирована в p-положении. По активности в отношении Plasmodium falciparum гидроксихлорохин сходен с хлорохином. При нетяжелом ревматоидном артрите и системной красной волчанке лучше назначать гидроксихлорохин, поскольку в высоких дозах, необходимых для лечения, он реже, чем хлорохин. вызывает поражение глаз (Easterbrook, 1999).

'''Противомалярийное действие'''. Хлорохин высокоактивен в отношении бесполых эритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae и чувствительных штаммов Plasmodium falciparum. Действует он и на гаметоцитов (за исключением Plasmodium falciparum). На гипнозоитов Plasmodium vivax и Plasmodium ovale хлорохин не действует. Другие эффекты. Хлорохин и его аналоги применяют не только для лечения малярии. Использование этих средств при амебном абсцессе печени описано в гл. 41. Хлорохин и гидроксихлорохин используют в качестве препаратов второго ряда при различных хронических заболеваниях, поскольку оба алкалоида накапливаются в лизосомах и оказывают противовоспалительное действие. Так, высокие дозы этих препаратов, часто назначаемых совместно с другими средствами, эффективны при ревматоидном артрите, системной и дискоидной красной волчанке, саркоидозе и фотодерматозах, таких, как поздняя кожная порфирия и полиморфный фотодерматоз (Danning and Boumpas, 1998; Fritschetal., 1998; Baltzanetal., 1999).  

==== Механизм действия и устойчивость ====

Находясь в эритроцитах, бесполые формы малярийного плазмодия питаются гемоглобином. В кислой среде пищеварительных вакуолей плазмодия гемоглобин распадается на гем и глобин. При распаде железо в молекуле гема окисляется, и гем переходит в гематин. Образующиеся при окислении свободные радикалы обладают высокой химической активностью. И гем, и свободные радикалы могут повреждать клеточные мембраны, поэтому плазмодий стремится любым способом избавиться от этих соединений. Так, гем (гематин) подвергается кристаллизации. Сначала при участии богатых гистидином белков и, возможно, липидов образуются димеры гематина (ядра кристаллизации), а затем димеры собираются в кристаллы нерастворимого и химически неактивного малярийного пигмента. Накапливаясь в пищеварительных вакуолях плазмодия, аминохинолины (слабые основания) повышают pH, подавляют разрушение гема перекисью водорода и нарушают кристаллизацию гематина. В результате гем откладывается в клетке, и плазмодий погибает вследствие окисления мембран, протеаз пищеварительной вакуоли и других молекул, необходимых для его жизнедеятельности (Foley and Tilley, 1998). Подавление кристаллизации гематина, вероятно, является ключевым механизмом действия аминохинолинов. Недавние исследования показали, что меченые хлорохин, хинидин и мефлохин сначала связываются с гематином, а затем в виде комплексов из гематина и препарата встраиваются в кристаллы малярийного пигмента, препятствуя дальнейшей кристаллизации. По-видимому, также действуют амодиахин, мепакрин и хинин, но не примахин (Sullivan etal., 1996; Mungthinetal., 1998). Предстоит еще выяснить, ограничивается ли противомалярийное действие аминохинолинов только нарушением кристаллизации гематина, или есть и другие — неизученные пока — механизмы (Ginsburg et al., 1998; Bray et al., 1998; Loria et al., 1999).

Сама по себе устойчивость бесполых эритроцитарных форм Plasmodium falciparum к аминохинолинам, особенно хлорохину, развивается медленно, но сейчас устойчивые штаммы распространены повсеместно, особенно там, где аминохинолины используются чаще всего (рис. 40.2). Механизмы развития устойчивости к разным аминохинолинам различны (см. ниже), здесь мы рассмотрим только устойчивость к хлорохину. Более 20 лет назад было показано, что устойчивые штаммы Plasmodium falciparum накапливают хлорохин в меньшей степени, чем чувствительные (Fitch et al., 1979). Причины такой избирательности до конца не выяснены. Возможно, с появлением устойчивости нарушаются процессы захвата и транспорта хлорохина в пищеварительную вакуоль, или же препарат начинает быстро вы водиться из вакуоли, не задерживаясь в ней (Goldberg et al., 1997; Brayet al., 1998; Foley and Tilley, 1998).

Верапамил привлек внимание исследователей способностью подавлять опосредуемое Р-гликопротеидом выведение лекарственных средств полирезистентными опухолевыми клетками. Оказалось, что сходное действие верапамил оказывает и на хлорохин, уменьшая его выведение из пищеварительной вакуоли Plasmodium falciparum, тем самым частично восстанавливая чувствительность возбудителя (Foley and Tilley, 1998). Позже у Plasmodium falciparum были открыты два гена, гомологичных генам mtr, отвечающим за полирезистентность к антимикробным средствам у бактерий — pfmdrl и pfmdr2(Wilson et al.. 1989; Foote et al., 1989). Однако генетические исследования показали, что ни один из этих генов не связан с устойчивостью к хлорохину (Wellems et al., 1990). Ген pfmdrl кодирует белок Pgh I, подобный Р-гликопротеиду. При избыточной экспрессии этого гена плазмодий может приобрести относительную чувствительность к хлорохину, сохраняя устойчивость к таким препаратам, как мефлохин, галофантрин и хинин (Cowman et al., 1994). Популяционные испытания не обнаружили связи между устойчивостью к хлорохину и изменениями гена pfmdr/ (von Scidlein et al., 1997; Povoa et al., 1998; Zaliset al., 1998). He удалось доказать и эффективность совместного назначения хлорохина и ингибиторов опосредуемого Р-гликопротеидом транспорта при лечении малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину Plasmodium falciparum. Данные, полученные при изучении штаммов плазмодия, как лабораторных, так и выделенных от больных, — позволяют предположить, что устойчивость к хлорохину, мефлохину, гапофантрину и хинину обусловлена по крайней мере гремя различными механизмами (Zaliset al., 1998; Reed el al., 2000).

Недавно получила подтверждение гипотеза о существовании переносчика хлорохина в пищеварительную вакуоль плазмодия (Sanchez et al., 1997). В одном из исследований было установлено, что ген устойчивости Plasmodium falciparum к хлорохину расположен на 7-й хромосоме, на участке длиной 36 000 нуклеотидов (Su et al., 1997). В этом участке находится ген cg2 со сложным полиморфизмом, кодирующий белок с молекулярной массой 330 000. У 20 из 21 штамма определенный набор аллелей был связан с устойчивостью к хлорохину. Однако один штамм из 20 с таким набором аллелей оказался чувствительным, то есть наличие указанного набора аллелей было необходимым, но не достаточным условием устойчивости к хлорохину. Это исследование подтвердило клинические данные о различной природе устойчивости Plasmodium falciparum к хлорохину в Южной Америке, Азии и Африке. Белок Cg2, кодируемый геном cg2, обнаружен и в пищеварительной вакуоли, где он связан с малярийным пигментом, и в цитоплазме плазмодия, что также говорит об участии этого белка в переносе хлорохина (Su et al., 1997). Дальнейшие исследования подтвердили связь полиморфизма гена cg2 и устойчивости к хлорохину у штаммов, выделенных от людей, вернувшихся из эндемических районов (Durand et al., 1999). Уже выделены вещества, которые могут служить маркерами для выявления штаммов, устойчивых к хлорохину за счет наличия гена cg2(Goldberg et al., 1997). Таким образом, за различные механизмы устойчивости к хлорохину отвечает сложная система, состоящая из целого ряда генов.

==== Фармакокинетика ====

Хлорохин хорошо всасывается при приеме внутрь, в/м и п/к введении. Распределяется он относительно медленно, объем распределения очень велик — более 100 л/кг (Krishna and White, 1996). Это объясняется способностью хлорохина накапливаться в тканях, особенно в печени, селезенке, почках, легких, тканях, содержащих меланин, и, в меньшей степени, в головном и спинном мозге. Хлорохин на 60% связывается с белками плазмы и метаболизируется в печени с участием микросомальных ферментов. При этом образуются два основных метаболита: N-дезэтилхлорохин и N,N-дидезэтилхлорохин (Ducharmeand Farinotti, 1996). Их сывороточные концентрации достигают соответственно 40 и 10% концентрации хлорохина. Правовращающий стереоизомер хлорохина в большей степени, чем левовращающий, связывается с белками плазмы и быстрее выводится из организма (Krishna and White, 1996). Почечный клиренс хлорохина составляет примерно половину его суммарного клиренса. Среди соединений хлорохина, обнаруживаемых в моче, 50% приходится на неизмененный препарат и 25% — на его основной метаболит N-дезэтилхлорохин. Выведение обоих соединений почками усиливается при закислении мочи.

Фармакокинетика хлорохина сложна: сывороточная концентрация сразу после введения зависит больше от особенностей распределения, чем от элиминации (Krishna and White, 1996). Препарат в значительной степени накапливается в тканях, поэтому, чтобы достигнуть необходимой сывороточной концентрации, начинают с насыщающей дозы. Хлорохин медленно распределяется, и при быстром парентеральном введении его сывороточная концентрация может временно стать слишком высокой или даже смертельной. Поэтому препарат вводят медленно путем длительной в/в инфузии или дробно небольшими дозами п/к или в/м (Foley and Tilley, 1998). Но все же безопаснее назначать хлорохин внутрь, так как скорость всасывания и распределения препарата при этом больше соответствуют друг другу. Сывороточная концентрация достигает максимальной через 3—5 ч после приема внутрь. По мере ее снижения Т1/2 хлорохина увеличивается от нескольких дней до нескольких недель, отражая сначала медленное распределение, а затем медленное выведение препарата из тканевых депо. Конечный Т1/2, хлорохина составляет 30—60 сут, а следы препарата в моче можно обнаружить спустя годы после лечения.

 

Хлорохин — самый универсальный из противомалярийных препаратов, но с появлением устойчивых (частично или полностью) штаммов Plasmodium falciparum ценность его снизилась. Хлорохин действует сильнее хинина и менее токсичен, а для поддерживающей терапии его достаточно назначать лишь раз в неделю. Хлорохин не годится ни для профилактики, ни для радикального лечения малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Однако он высокоэффективен при лечении приступов малярии, вызванной этими видами, кроме районов (например, Океании), где обнаружены относительно устойчивые штаммы Plasmodium vivax (Newton and White, 1999). После отмены хлорохина могут возникать рецидивы малярии, вызванной Plasmodium vivax, но интервалы между приступами удлиняются. Для искоренения плазмодия можно применять хлорохин совместно с примахином или назначить примахин после того, как больной покинет эндемическую зону. Хлорохин весьма эффективен для профилактики и лечения малярии, вызванной Plasmodium malariae и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum, которые все еще встречаются в отдельных эндемических районах (рис. 40.2). На фоне лечения приступ быстро стихает, исчезает пара-зитемия. У большинства больных температура нормализуется через 24—48 ч от начала приема препарата, а через 48—72 ч паразит не обнаруживается в толстой капле. Если на второй день лечения состояние больного не улучшается, малярия, скорее всего, вызвана устойчивым штаммом Plasmodium falciparum и хлорохин следует заменить хинином или другим быстродействующим гема-тошизотропным препаратом. При рвоте или коме хлорохин можно вводить парентерально до тех пор, пока больной не сможет принимать его внутрь. Но чаще в таких случаях переходят на введение хинидина глюконата. У детей в коме хлорохин хорошо всасывается и эффективен при введении через назогастральный зонд. В табл. 40.1 и 40.2 приведены схемы лечения и профилактики малярии. в том числе с применением хлорохина. В зависимости от состояния больного и от наличия устойчивых к хлорохину штаммов схемы могут меняться. Так, у лиц, проживающих в эндемических районах, нередко развивается частичная устойчивость к малярии. Таким больным может подойти сокращенная схема или будет достаточно симптоматического лечения.[[Image:Gm40_2.jpg|250px|thumb|right|Рис. 40.2.Географическая распространенность малярии и устойчивых к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum.]]

При правильном подборе дозы хлорохин почти не дает побочных эффектов. Тем не менее быстрое парентеральное введение хлорохина — даже в терапевтических дозах — может привести к отравлению (см. выше). Побочные эффекты затрагивают главным образом сердечно-сосудистую систему и ЦНС. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы включают артериальную гипотонию, расширение сосудов, снижение сократимости миокарда, аритмии и остановку кровообращения. К побочным эффектам со стороны ЦНС относятся спутанность сознания, судороги и кома. Парентеральное введение более 5 г хлорохина за один раз смертельно. Спасти жизнь больному может И BJ1, введение адреналина и диазепама.

Высокие дозы хлорохина (> 250 мг/сут) или гидроксихлорохина при лечении других заболеваний могут оказывать тяжелое ототоксическое действие и вызывать необратимую ретинопатию, которая, по-видимому, связанас накоплением препарата в тканях, богатых меланином. При назначении менее 250 мг хлорохина в сутки ретинопатия не развивается (Rennie, 1993). Длительное лечение высокими дозами любого из производных 4-аминохинолина иногда приводит к нейропатии и миопатии с поражением скелетных мышц и миокарда. Эти проявления исчезают, если препарат сразу отменить (Estes et al., 1987). В редких случаях при передозировке могут возникать неврологические и психические нарушения, вплоть до самоубийства.

==== Меры предосторожности и противопоказания ====

Хлорохин не рекомендуется назначать больным эпилепсией и миастенией (Griffin. 1999). При сопутствующих заболеваниях печени, тяжелых поражениях ЖКТ, нервной системы и болезнях крови препарат назначают с большой осторожностью. Если такие состояния развиваются уже во время лечения, хлорохин следует отменить.

Вскоре после начала применения сульфаниламидов выяснилось, что они обладают противомалярийной активностью; это свойство активно изучалось во время Второй мировой войны. Тогда же было выявлено противомалярийное действие сульфонов — в 1943 г. дапсон был впервые использован для лечения тропической малярии. При тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами (особенно в Африке), сульфаниламиды применяют совместно с пириметамином и хинином. Гематошизотропное действие тетрациклинов развивается медленно, их используют для кратковременной профилактики малярии и — в сочетании с хинином — для лечения малярии, вызванной полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum.

=== Сульфаниламиды и сульфоны ===

Эти лекарственные средства относятся к гематошизотропным препаратам медленного действия и более активны в отношении Plasmodium falciparum, чем Plasmodium vivax. Сульфаниламиды — структурные аналоги парааминобензойной кислоты — конкурентно ингибируют дигидро птероатсинтазу Plasmodium falciparum. Чтобы усилить противомалярийное действие сульфаниламидов, их применяют вместе с ингибиторами дигидрофолатредуктазы. Так, сульфадиазин в сочетании с ингибитором дигидрофолатредуктазы пириметамином и хинином с успехом используется в Африке при лечении приступов тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами. В отдельных районах Африки комбинированный препарат сульфадоксина и пириметамина (сульфадоксин/пириметамин, см. выше) начинают принимать при приступе малярии еше до осмотра врачом. В состав еще одного комбинированного препарата, применяемого в Африке и действующего на устойчивых к хлорохину Plasmodium falciparum, входят дапсон и хлорпрогуанил.

Антагонисты фолиевой кислоты действуют медленно, и потому их лучше назначать вместе с быстродействующими и более эффективными препаратами, например производными артемизинина. Из-за высокой токсичности сульфадоксина длительный прием сульфадоксина/пиримстамина для профилактики тропической малярии больше не рекомендуют (см. выше и гл. 44) (Bjorkman and Phillips-Howard, 1991). Многие штаммы Plasmodium falciparum уже устойчивы к антагонистам фолиевой кислоты, и такая устойчивость быстро возникает в ходе лечения, что делает эти препараты все менее эффективными. Мутации, приводящие к замене аминокислот в разных участках гена дигидроптероатсинтазы Plasmodium falciparum, вызывают устойчивость к сульфадоксину, а также увеличивают К{ других сульфаниламидов и дапсона, снижая тем самым активность этих препаратов. В свою очередь, мутации гена дигидрофолатредуктазы вызывают устойчивость к пириметамину и циклогуанилу. Накапливаясь, мутации могут значительно снизить эффективность лечения тропической малярии комбинированными препаратами, в состав которых входят антагонисты фолиевой кислоты (Cowman, 1998).

При лечении приступов малярии, вызванной полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum, которые отчасти устойчивы и к хинину, тетрациклины представляют особую ценность (Chongsuphajaisiddhi et al., 1986). Действуют тетрациклины медленно, и потому, чтобы быстро снизить уровень паразитемии, к ним обязательно добавляют хинин. Назначать можно любой из препаратов, но обычно предпочтение отдаюттетрациклину или доксициклину. Тетрациклин высокоактивен в отношении тканевых шизонтов Plasmodium falciparum, устойчивых к хлорохину, но применять его для длительной профилактики малярии не рекомендуют. Доксициклин же назначают людям, выезжающим в эндемические районы, для кратковременной профилактики малярии, вызванной полирезистентными штаммами. Схемы приема тетрациклинов приведены в табл. 40.1 и 40.2. Тетрациклины оказывают побочное действие на кости и зубы, поэтому эти препараты нельзя назначать беременным и детям до 8 лет. При лечении тетрациклинами может возникнуть фотосенсибилизация или суперинфекция устойчивыми к ним микроорганизмами — это прямое показание к отмене препаратов как при лечении, так и при профилактике (гл. 47).

 

Борьба с малярией сложна. Более 85% случаев малярии вызывает Plasmodium falciparum, и именно на тропическую малярию приходится большинство летальных исходов. Устойчивость Plasmodium falciparum к имеющимся лекарственным средствам продолжает расти. К счастью, малярию, вызванную Plasmodium ovale, Plasmodium malariae и большинством штаммов Plasmodium vivax, пока еще удается вылечить хлорохином (Newton and White, 1999), и в отдельных районах еще встречаются чувствительные к нему штаммы Plasmodium falciparum. Однако, за исключением Мексики, Центральной Америки к западу от Панамского канала, стран Карибского бассейна и некоторых районов Южной Америки и Ближнего Востока, во всех эндемических районах преобладают штаммы Plasmodium falciparum, устойчивые к этому препарату (рис. 40.2). Кроме некоторых областей Африки, возбудители, устойчивые к хлорохину, устойчивы и к су-льфадоксину/пириметамину, недорогому комбинированному препарату из двух антагонистов фолиевой кислоты, который широко используется для лечения тропической малярии. Тропическая малярия, вызванная полирезистентными возбудителями, протекает тяжело и чаше всего встречается в Юго-Восточной Азии и Океании, но теперь она захватила и Южную Америку и угрожает Африке. При монотерапии, например мефлохином или хинином, такая форма малярии может не поддаться лечению даже токсическими дозами препаратов.

Генетические исследования показывают, что в эндемических районах каждый штамм Plasmodium falciparum содержит множество клонов паразита с разной степенью устойчивости к противомалярийным препаратам (Druil-he et al., 1998). Каждый клон может быть устойчив к целому ряду препаратов, и разные клоны по-разному отвечают на лечение. С другой стороны, устойчивость клона к определенному препарату может быть опосредована несколькими, подчас неоднородными, мутациями. Таким образом, монотерапия тропической малярии способствует отбору и распространению устойчивых штаммов, что в конце концов делает такое лечение неэффективным и даже опасным для больного. Паразиты, устойчивые к нескольким препаратам, могут быстрее вырабатывать устойчивость к новым противомалярийным средствам (Rathod etal., 1997). Наряду с данными фармакокинетических и фармакодинамических исследований это наблюдение подчеркивает, насколько важно при лечении тропической малярии, вызванной устойчивыми плазмодиями, использовать не менее двух препаратов, дополняющих друг друга по механизму действия (White, 1997, 1999). Обнадеживающие результаты получены при использовании таких схем: производное артемизинина, а затем мефлохин; производное артемизинина, хлорпрогуанил и дапсон; атоваквон/прогуанил. Рекомендованные схемы профилактики и лечения малярии у неиммунных лиц представлены в табл. 40.1 и 40.2. Схемы эти ориентировочные, со временем устаревают и требуют поправок, учитывающих состояние и место проживания больного, происхождение, вид и устойчивость возбудителя, а также противомалярийные препараты, применяемые в данной местности.

В эндемических районах лучший препарат для профилактики — мефлохин. При непереносимости мефлохина назначают доксициклин. Если противопоказаны оба эти препарата, остается только рассчитывать на менее эффективные схемы. Так, в некоторых областях Африки южнее Сахары для профилактики малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами Plasmodium falciparum, используют хлорохин в сочетании с прогуанилом. Там, где эти штаммы широко распространены, сульфадоксин/пириметамин больше не рекомендуют для профилактики из-за высокого риска побочных эффектов. Но при подозрении на приступ малярии, когда медицинская помощь недоступна, следует начать профилактику хлорохином и однократно принять терапевтическую дозу сульфадоксина/пириметамина. В то же время при приступах малярии, вызванной полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum (например, в Юго-Восточной Азии) антагонисты фолиевой кислоты могут оказаться бесполезными. Случается, что не помогает и профилактика мефлохином или доксициклином — тогда не остается ничего, как бороться с приступами малярии, повторяя при необходимости курсы лечения (см. ниже). В тех немногих районах, где Plasmodium falciparum все еще чувствительны к хлорохину, этот препарат вполне годится для профилактики. Он же остается лучшим средством для лечения и профилактики малярии. вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae. Назначать примахин для искоренения Plasmodium vivax следует лишь после того, как больной покинет эндемический район.

Приступы малярии могут возникать вновь во время и после курса лечения, даже в отсутствие повторного заражения. Рецидивы, вызванные Plasmodium vivax, Plasmodium ovale или Plasmodium malariae, обычно хорошо поддаются повторному курсу лечения хлорохином, причем в случае малярии, вызванной Plasmodium vivax или Plasmodium ovale, одновременно с хлорохином или после него назначают примахин. Иногда при малярии, вызванной Plasmodium vivax, для полного искоренения возбудителя приходится назначать повторный курс примахина. Рецидивы тропической малярии или паразитемия, сохраняющаяся после лечения хлорохином, обычно указывают на устойчи-вость возбудителя к хлорохину (с клинической классификацией лекарственной устойчивости можно ознакомиться по дополнительной литератур», см. World Health Organization, 1981). С устойчивостью Plasmodium falciparum к хлорохину удалось справиться назначением хинина в сочетании с противомалярийным препаратом медленного действия (например, доксициклином) в Юго-Восточной Азии или с антагонистом фолиевой кислоты (например, сульфадоксином/пириметамином) — в Африке (табл. 40.2); Но ценность таких схем снижается из-за высокого риска побочных эффектов при приеме хинина в течение 7 сут' тем более что растущая устойчивость Plasmodium falciparum требует все большего повышения дозы. К тому же больные часто не соблюдают предписания врачей. Там, где отсутствует устойчив вость к обоим препаратам, хинин можно заменить на мефлохин. Однако мефлохин нельзя вводить парентерально и нельзя принимать вместе с хинином. Кроме того, для полного искоренения паразита, который in vitro проявляет перекрестную устойчивость к хинину, могут потребоваться токсические дозы мефлохина. Что касается лечения тропической малярии, вызванной полирезистентными штаммами, — здесь большие надежды возлагают на производные артемизинина, которые еще проходят клинические испытания. Эти препараты действуют быстрее и сильнее других гематошизотропных средств, значительно снижают уровень паразитемии и отлично сочетаются с мефлохином или хлорпрогуанилом и одним из сульфонов. Устойчивость паразитов к этим относительно безопасным препаратам минимальна. По-видимому, это объясняется быстрым действием и очень коротким Т|/2 производных артемизинина (см. выше). Малярия, вызванная полирезистентными штаммами Plasmodium falciparum, с успехом лечится атоваквоном в сочетании с противомалярийным бигуанидом (прогуанилом или хлорпрогуанилом). Однако эти комбинации довольно дороги, и, вероятно, к ним также вскоре разовьется устойчивость — штаммы Plasmodium falciparum, устойчивые к каждому из препаратов в отдельности, существуют уже сейчас.

== Перспективы ==

Тем не менее именно в последнее время в области патогенеза и лечения малярии сделаны важнейшие открытия. Так, найдены методы выделения из организма человека и животных и выращивания чувствительных и устойчивых клонов Plasmodium falciparum, что предоставило материал, необходимый для изучения биологических свойств и механизмов устойчивости плазмодия, а также для поиска молекулярных мишеней новых препаратов. Не за горами полная расшифровка генома Plasmodium falciparum. Вместе с достижениями в других областях науки это открытие, несомненно, послужит толчком к созданию новых противомалярийных средств.

*[[Лекарства и паразиты]]

*[[Лечение малярии (препараты)]]

*[[Лечение стронгилоидоза (препараты)]]