Спорт-вики — википедия научного бодибилдинга
Редактирование: Противоопухолевые антибиотики
Внимание! Вы не авторизовались на сайте. Ваш IP-адрес будет публично видимым, если вы будете вносить любые правки. Если вы войдёте или создадите учётную запись, правки вместо этого будут связаны с вашим именем пользователя, а также у вас появятся другие преимущества.
Правка может быть отменена. Пожалуйста, просмотрите сравнение версий, чтобы убедиться, что это именно те изменения, которые вас интересуют, и нажмите «Записать страницу», чтобы изменения вступили в силу.
Текущая версия | Ваш текст | ||
Строка 4: | Строка 4: | ||
=== Дактиномицин === | === Дактиномицин === | ||
− | '''Историческая справка'''. Первым | + | '''Историческая справка'''. Первым антибиотиком, выделенным в кристаллическом виде из культуры стрептомицетов Streptomyces parvulus, стал актиномицин A (Waksman and Woodruff, 1940); в дальнейшем были получены и другие соединения, включая актиномицин D, или дактиномицин (Waksman Conference on Actinomycins, 1974). Последний обладает противоопухолевой активностью, особенно при хориокарциноме и некоторых опухолях у детей. |
'''Структурно-функциональная зависимость'''. Актиномицины — это хромопептиды; обычно они содержат один и тот же хромофор — актиноцин (плоское производное феноксазона), придающий им оранжево-красный цвет. Природные актиномицины отличаются строением аминокислот, входящих в пептидные цепи. Путем добавления в питательную среду различных аминокислот удается менять тип актиномицина и его биологическую активность (Crooke, 1983). Структурная формула дактиномицина следующая:[[Image:Gm1099.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула дактиномицина ]] | '''Структурно-функциональная зависимость'''. Актиномицины — это хромопептиды; обычно они содержат один и тот же хромофор — актиноцин (плоское производное феноксазона), придающий им оранжево-красный цвет. Природные актиномицины отличаются строением аминокислот, входящих в пептидные цепи. Путем добавления в питательную среду различных аминокислот удается менять тип актиномицина и его биологическую активность (Crooke, 1983). Структурная формула дактиномицина следующая:[[Image:Gm1099.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула дактиномицина ]] | ||
Строка 20: | Строка 20: | ||
=== Антрациклины === | === Антрациклины === | ||
− | Антрациклины и их производные относятся к наиболее мощным | + | Антрациклины и их производные относятся к наиболее мощным противоопухолевым препаратам. Даунорубицин и доксорубицин выделяют из культур Streptomyces peucetius caesius, идарубицин получают синтетическим путем. Эти препараты мало различаются построению, но даунорубицин и идарубицин используют главным образом при острых лейкозах, тогда как спектр активности доксорубицина шире и включает многие солидные опухоли. Существенным недостатком антрациклинов является их кардиотоксичность, приводящая к развитию дилатационной кардиомиопатии, часто необратимой. Это нетипичное для противоопухолевых препаратов побочное действие зависит от общей дозы препарата. В поисках более активных и менее кардиотоксичных препаратов были синтезированы сотни антрациклинов и близких построению веществ. Некоторые из них нашли клиническое применение: идарубицин — при лейкозах, эпирубицин — при солидных опухолях, митоксантрон (антрацендион, значительно менее кардиотоксичный, чем антрациклины) — при раке предстательной железы, лейкозах и для высокодозной химиотерапии (Arlin et al., 1990; Feldman etal., 1993; Berman etal., 1991; Wiemik etal., 1992; Launchbury and Habboubi, 1993). |
'''Структурно-функциональная зависимость'''. Антрациклины содержат тетрациклическое ядро и моносахарид даунозамин, соединенный с ядром гликозидной связью. Благодаря сопряженным хиноновому и гидрохиноновому кольцам он легко окисляется и восстанавливается. Доксорубицин и даунорубицин сильно разнятся по спектру активности, но их формулы отличаются лишь одной гидроксигруппой у атома С-14. Идарубицин — синтетический аналог даунорубицина без метоксигрулпы у атома С-4 (в 1-м кольце). Структурные формулы доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина и идарубицина следующие:[[Image:Gm1100.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина и идарубицина]] | '''Структурно-функциональная зависимость'''. Антрациклины содержат тетрациклическое ядро и моносахарид даунозамин, соединенный с ядром гликозидной связью. Благодаря сопряженным хиноновому и гидрохиноновому кольцам он легко окисляется и восстанавливается. Доксорубицин и даунорубицин сильно разнятся по спектру активности, но их формулы отличаются лишь одной гидроксигруппой у атома С-14. Идарубицин — синтетический аналог даунорубицина без метоксигрулпы у атома С-4 (в 1-м кольце). Структурные формулы доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина и идарубицина следующие:[[Image:Gm1100.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина и идарубицина]] | ||
Строка 68: | Строка 68: | ||
'''Строение'''. Блеомицины (рис. 52.14) — водорастворимые основные гликопептиды, содержащие пиримидиновое ядро, соединенное с пропионамидом, р-аминоаланинамидом, L-глюкозой и З-О-карбамоил-О-маннозой. Эта структура связывает в экви-малярном отношении ионы металлов, включая Си2+ и Fe +. К ядру последовательно присоединены трипептидная цепь, два тиа-зольных кольца и замещенный карбоксамид — фрагмент, связывающий ДНК. | '''Строение'''. Блеомицины (рис. 52.14) — водорастворимые основные гликопептиды, содержащие пиримидиновое ядро, соединенное с пропионамидом, р-аминоаланинамидом, L-глюкозой и З-О-карбамоил-О-маннозой. Эта структура связывает в экви-малярном отношении ионы металлов, включая Си2+ и Fe +. К ядру последовательно присоединены трипептидная цепь, два тиа-зольных кольца и замещенный карбоксамид — фрагмент, связывающий ДНК. | ||
− | '''Механизм действия'''. Блеомицин имеет ряд любопытных биохимических свойств, но его цитотоксическое действие связано с окислением дезоксирибозы | + | '''Механизм действия'''. Блеомицин имеет ряд любопытных биохимических свойств, но его цитотоксическое действие связано с окислением дезоксирибозы дТМФ и других нуклеотидов с образованием одно- и двухцепочечных разрывов ДНК. In vitro блеомицин вызывает задержку клеток в периоде G2, во многих из них возникают хромосомные аберрации, включая разрывы, делеции, фрагментацию, а также транслокации (Twentyman, 1983). |
Блеомицин вызывает разрывы ДНК в присутствии ионов Fe‘+ и кислорода. In vitro комплекс препарата с железом активируется при наличии кислорода и восстановителя (например, дитиотреитола) и, действуя аналогично церулоплазмину (фер-рооксидазе), переносит электроны с Fe на кислород, образуя свободные радикалы (Burger et al., 1986; Burger, 1998). Активация блеомицина может происходить и при участии флавопро-теида НАДФН-оксидазы. Другая часть молекулы блеомицина связывается с ДНК; таким образом, возникающие свободные радикалы окисляют дезоксирибозу, разрушая цепи ДНК (Grol-lmanetal., 1985). | Блеомицин вызывает разрывы ДНК в присутствии ионов Fe‘+ и кислорода. In vitro комплекс препарата с железом активируется при наличии кислорода и восстановителя (например, дитиотреитола) и, действуя аналогично церулоплазмину (фер-рооксидазе), переносит электроны с Fe на кислород, образуя свободные радикалы (Burger et al., 1986; Burger, 1998). Активация блеомицина может происходить и при участии флавопро-теида НАДФН-оксидазы. Другая часть молекулы блеомицина связывается с ДНК; таким образом, возникающие свободные радикалы окисляют дезоксирибозу, разрушая цепи ДНК (Grol-lmanetal., 1985). | ||
Строка 90: | Строка 90: | ||
=== Митомицин === | === Митомицин === | ||
− | В 1958 г. Вакаки и сотр. выделили митомицин (митомицин С) из культуры Streptomyces caespitosus. Основу митомицина составляет митозановое ядро; он включает хиноновое и этилени-миновое кольца, каждое из которых участвует в алкилирован и и ДНК. Структурная формула митомицина следующая: | + | В 1958 г. Вакаки и сотр. выделили митомицин (митомицин С) из культуры Streptomyces caespitosus. Основу митомицина составляет митозановое ядро; он включает хиноновое и этилени-миновое кольца, каждое из которых участвует в алкилирован и и ДНК. Структурная формула митомицина следующая: |
− | '''Механизм действия'''. Митомицин активируется в клетке путем ферментативного или спонтанного восстановления хинонового кольца и отщепления метоксигруппы и становится моно-или бифункциональным алкилирующим средством (Verweij et al., 2001). In vitro восстановление наблюдалось преимущественно в условиях гипоксии. Митомицин образует сшивки | + | '''Механизм действия'''. Митомицин активируется в клетке путем ферментативного или спонтанного восстановления хинонового кольца и отщепления метоксигруппы и становится моно-или бифункциональным алкилирующим средством (Verweij et al., 2001). In vitro восстановление наблюдалось преимущественно в условиях гипоксии. Митомицин образует сшивки ДН К между атомом N-6 аденина и атомами 0-6 или N-7 гуанина, нарушает репликацию, вызывает одно- и двухцепочечные разрывы ДНК. Он обладает сильным радиосенсибилизирующим действием, а у грызунов оказывает тератогенное и канцерогенное действие. Механизмы устойчивости включают нарушение активации, инактивацию восстановленного хинонового кольца и выведение из клетки под действием Р-гликопротеида (Dorr, 1988; Crooke and Bradner, 1976). |
'''Фармакокинетика'''. При приеме внутрь митомицин не всегда хорошо всасывается, поэтому его назначают в/в. Введение в дозе 20 мг/м2 создает максимальную сывороточную концентрацию 0,4 мкг/мл; Т|/2составляет 25—90 мин (Dorr, 1988). Митомицин распределяется по всему организму, кроме ЦНС. Его инактивация происходит путем разрушения или конъюгации, менее 10% активного препарата выводится с мочой и желчью в неизмененном виде. | '''Фармакокинетика'''. При приеме внутрь митомицин не всегда хорошо всасывается, поэтому его назначают в/в. Введение в дозе 20 мг/м2 создает максимальную сывороточную концентрацию 0,4 мкг/мл; Т|/2составляет 25—90 мин (Dorr, 1988). Митомицин распределяется по всему организму, кроме ЦНС. Его инактивация происходит путем разрушения или конъюгации, менее 10% активного препарата выводится с мочой и желчью в неизмененном виде. | ||
− | '''Применение'''. Митомицин вводят по 6—10 мг/м2 в/в струйно с интервалами в 6 нед, обычно в сочетании с другими | + | '''Применение'''. Митомицин вводят по 6—10 мг/м2 в/в струйно с интервалами в 6 нед, обычно в сочетании с другими цитостати-ками. В дальнейшем дозу корректируют в зависимости от картины крови. Попадание препарата в подкожную клетчатку вызывает тяжелые местные реакции. Кроме того, митомицин применяется внутрипузырно при поверхностных опухолях мочевого пузыря (Boccardo et al., 1994). |
Различные сочетания митомицина с фторурацилом, цисплатином и доксорубицином используют при раке шейки матки, желудка, толстой кишки, молочной железы, мочевого пузыря, легкого и опухолях головы и шеи. Митомицин обладает радиосенсибилизирующим действием, поэтому сочетания химиотерапии митомицином с лучевой терапией продолжают привлекать внимание исследователей. | Различные сочетания митомицина с фторурацилом, цисплатином и доксорубицином используют при раке шейки матки, желудка, толстой кишки, молочной железы, мочевого пузыря, легкого и опухолях головы и шеи. Митомицин обладает радиосенсибилизирующим действием, поэтому сочетания химиотерапии митомицином с лучевой терапией продолжают привлекать внимание исследователей. | ||
'''Побочные эффекты'''. Основное значение имеет угнетение кроветворения с выраженными лейкопенией и тромбоцитопенией; на фоне высоких доз иногда наблюдается отсроченная кумулятивная панцитопения с восстановлением числа форменных элементов крови лишь через 6—8 нед. Наблюдаются также тошнота, рвота, понос, стоматит, дерматит, лихорадка и недомогание. Наиболее опасное побочное действие — гемолитико-уре-мический синдром, связанный с повреждением эндотелия: при общей дозе более 50 мг/м могут внезапно развиться гемолиз, неврологическая симптоматика, интерстициальная пневмония и повреждение почечных клубочков с ОПН. При общей дозе 70 мг/м2 и более риск ОПН достигает 28% (Valavaara and Nordman, 1985). Лечение гемолитико-уремического синдрома не разработано, переливание крови чревато отеком легких. Митомицин вызывает пневмосклероз; при общей дозе более 30 мг/м2 изредка возникает сердечная недостаточность (Verweij et al., 1988). Наконец, митомицин усиливает кардиотоксичность доксорубицина (Bachuret al., 1978). | '''Побочные эффекты'''. Основное значение имеет угнетение кроветворения с выраженными лейкопенией и тромбоцитопенией; на фоне высоких доз иногда наблюдается отсроченная кумулятивная панцитопения с восстановлением числа форменных элементов крови лишь через 6—8 нед. Наблюдаются также тошнота, рвота, понос, стоматит, дерматит, лихорадка и недомогание. Наиболее опасное побочное действие — гемолитико-уре-мический синдром, связанный с повреждением эндотелия: при общей дозе более 50 мг/м могут внезапно развиться гемолиз, неврологическая симптоматика, интерстициальная пневмония и повреждение почечных клубочков с ОПН. При общей дозе 70 мг/м2 и более риск ОПН достигает 28% (Valavaara and Nordman, 1985). Лечение гемолитико-уремического синдрома не разработано, переливание крови чревато отеком легких. Митомицин вызывает пневмосклероз; при общей дозе более 30 мг/м2 изредка возникает сердечная недостаточность (Verweij et al., 1988). Наконец, митомицин усиливает кардиотоксичность доксорубицина (Bachuret al., 1978). | ||
− | |||
== Читайте также == | == Читайте также == | ||