Лечить мигрень сложно. Во-первых, реакции на лекарственные средства различаются не только у разных больных, но даже у одного и того же больного в разное время. Во-вторых, явно недостаточно изучен патогенез мигрени. Эффективность противомигренозных препаратов зависит от наличия или отсутствия ауры, длительности и тяжести приступа, а также неизвестных пока генетических и средовых факторов (Deleu et al., 1998). Особенностью мигрени, хотя и достаточно неопределенной и непостоянной, служит так называемая распространяющаяся депрессия — волна торможения, иррадиирующая по коре головного мозга от первичного очага. Этой волне сопутствует сужение сосудов, сменяющееся их расширением (Olesen et al., 1981). Сомнительно, однако, чтобы только этой сосудистой реакцией можно было объяснить местные отек и болезненность при пальпации, порой наблюдающиеся у больных.

Лечить мигрень сложно. Во-первых, реакции на лекарственные средства различаются не только у разных больных, но даже у одного и того же больного в разное время. Во-вторых, явно недостаточно изучен патогенез мигрени. Эффективность противомигренозных препаратов зависит от наличия или отсутствия ауры, длительности и тяжести приступа, а также неизвестных пока генетических и средовых факторов (Deleu et al., 1998). Особенностью мигрени, хотя и достаточно неопределенной и непостоянной, служит так называемая распространяющаяся депрессия — волна торможения, иррадиирующая по коре головного мозга от первичного очага. Этой волне сопутствует сужение сосудов, сменяющееся их расширением (Olesen et al., 1981). Сомнительно, однако, чтобы только этой сосудистой реакцией можно было объяснить местные отек и болезненность при пальпации, порой наблюдающиеся у больных.

В соответствии с представлениями о ведущей роли [[серотонин]]а в патогенезе мигрени, при лечении ее приступов используют прежде всего стимуляторы серотониновых рецепторов. Представления эти основаны на следующих данных, полученных как на животных, так и на человеке: 1) концентрация серотонина в тромбоцитах и плазме меняется в зависимости от стадии приступа мигрени, 2) в большинстве случаев во время приступа концентрация серотонина и его метаболитов в моче повышена, 3) приступ можно спровоцировать резерпином, фенфлурамином и другими препаратами, вызывающими высвобождение биогенных аминов (в том числе серотонина) из внутриклеточных депо.

В соответствии с представлениями о ведущей роли [[серотонин]]а в патогенезе мигрени, при лечении ее приступов используют прежде всего стимуляторы серотониновых рецепторов. Представления эти основаны на следующих данных, полученных как на животных, так и на человеке: 1) концентрация серотонина в тромбоцитах и плазме меняется в зависимости от стадии приступа мигрени, 2) в большинстве случаев во время приступа концентрация серотонина и его метаболитов в моче повышена, 3) приступ можно спровоцировать резерпином, фенфлурамином и другими препаратами, вызывающими высвобождение биогенных аминов (в том числе серотонина) из внутриклеточных депо.

'''Химические свойства'''. Все триптаны представляют собой производные индола, замещенные в 3-й и 5-й позициях. Их структурные формулы приведены на рис. 11.5.

'''Химические свойства'''. Все триптаны представляют собой производные индола, замещенные в 3-й и 5-й позициях. Их структурные формулы приведены на рис. 11.5.

'''Фармакологические свойства'''. В отличие от алкалоидов спорыньи, триптаны действуют преимущественно на 5-НТ,-рецепторы (что указывает на роль этих рецепторов в патогенезе мигрени). Более того, эти средства избирательно активируют 5-НТ1в- и 5-НТ1D-рецепторы, а их сродство к другим серотониновым рецепторам либо низкое, либо отсутствует вовсе. На а1-, а2- и β-адренорецепторы, М-холинорецепторы, а также дофаминовые и бен-зодиазепиновые рецепторы триптаны не действуют. Эффективность триптанов и алкалоидов спорыньи в терапевтических дозах зависит от их сродства к 5-НТ,в- и 5-НТ1D-рецепторам, но не к 5-НТ1А- и 5-НТ1Е-рецепторам. Таким образом, можно полагать, что главной точкой приложения противомигренозных средств должны быть 5-НТ1в- и 5-НТ1D-рецепторы.

'''Фармакологические свойства'''. В отличие от алкалоидов спорыньи, триптаны действуют преимущественно на 5-НТ,-рецепторы (что указывает на роль этих рецепторов в патогенезе мигрени). Более того, эти средства избирательно активируют 5-НТ1в- и 5-НТ1D-рецепторы, а их сродство к другим серотониновым рецепторам либо низкое, либо отсутствует вовсе. На а1-, а2- и β-адренорецепторы, М-холинорецепторы, а также дофаминовые и бен-зодиазепиновые рецепторы триптаны не действуют. Эффективность триптанов и алкалоидов спорыньи в терапевтических дозах зависит от их сродства к 5-НТ,в- и 5-НТ1D-рецепторам, но не к 5-НТ1А- и 5-НТ1Е-рецепторам. Таким образом, можно полагать, что главной точкой приложения противомигренозных средств должны быть 5-НТ1в- и 5-НТ1D-рецепторы.

'''Фармакокинетика'''. Максимальная сывороточная концентрация суматриптана достигается примерно через 12 мин после п/к введения и через 1—2 ч после приема внутрь. Его биодоступность при п/к введении составляет 97%, но при приеме внутрь или интраназально — лишь 14—17%. Т1/2 суматриптана — 1—2 ч. Его элиминация осуществляется преимущественно за счет ферментативного расщепления под действием МАО с последующим выведением метаболитов с мочой.

'''Фармакокинетика'''. Максимальная сывороточная концентрация суматриптана достигается примерно через 12 мин после п/к введения и через 1—2 ч после приема внутрь. Его биодоступность при п/к введении составляет 97%, но при приеме внутрь или интраназально — лишь 14—17%. Т1/2 суматриптана — 1—2 ч. Его элиминация осуществляется преимущественно за счет ферментативного расщепления под действием МАО с последующим выведением метаболитов с мочой.

Максимальная сывороточная концентрация золмитриптана достигается через 1,5—2 ч после приема внутрь; биодоступность при этом составляет 40%. Золмитриптан превращается в активный N-деметилированный метаболит, сродство которого к 5-НТ1В- и 5-НТ1D-рецепторам в несколько раз выше, чем исходного препарата. Т1/2 и того, и другого — 2—3 ч.

Максимальная сывороточная концентрация золмитриптана достигается через 1,5—2 ч после приема внутрь; биодоступность при этом составляет 40%. Золмитриптан превращается в активный N-деметилированный метаболит, сродство которого к 5-НТ1В- и 5-НТ1D-рецепторам в несколько раз выше, чем исходного препарата. Т1/2 и того, и другого — 2—3 ч.

'''Химические свойства'''. Алкалоиды спорыньи — это производные тетрациклического соединения 6-метилэрголина(табл. 11.6), у которых имеется двойная связь в кольце D и заместитель в β-конфигурации в положении 8. В качестве лекарственных средств из природных алкалоидов применяются амиды лизергиновой кислоты. Первым из алкалоидов спорыньи в чистом виде был выделен эрготамин (в 1920 г.). В 1932 г. был выделен эргометрин. Посредством ферментативной гидрогенизации природных алкалоидов спорыньи были получены многочисленные полусинтетические препараты, например дигидроэрготамин. Синтетическое производное бромокриптин (2-бром-а-эргокриптин) применяют для подавления секреции пролактина (гл. 56); это его действие обусловлено стимуляцией дофаминовых рецепторов. К другим веществам этого ряда относятся, в частности, мощный галлюциноген ЛСД и блокатор серотониновых рецепторов метисергид. Оба обсуждаются ниже.

'''Химические свойства'''. Алкалоиды спорыньи — это производные тетрациклического соединения 6-метилэрголина(табл. 11.6), у которых имеется двойная связь в кольце D и заместитель в β-конфигурации в положении 8. В качестве лекарственных средств из природных алкалоидов применяются амиды лизергиновой кислоты. Первым из алкалоидов спорыньи в чистом виде был выделен эрготамин (в 1920 г.). В 1932 г. был выделен эргометрин. Посредством ферментативной гидрогенизации природных алкалоидов спорыньи были получены многочисленные полусинтетические препараты, например дигидроэрготамин. Синтетическое производное бромокриптин (2-бром-а-эргокриптин) применяют для подавления секреции пролактина (гл. 56); это его действие обусловлено стимуляцией дофаминовых рецепторов. К другим веществам этого ряда относятся, в частности, мощный галлюциноген ЛСД и блокатор серотониновых рецепторов метисергид. Оба обсуждаются ниже.

'''Фармакокинетика'''. Подробно фармакокинетические свойства алкалоидов спорыньи рассмотрены в обзоре Perrin (1985). Эрготамин после приема внутрь в крови почти не обнаруживается из-за элиминации при первом прохождении через печень. При приеме под язык его биодоступность также часто недостаточна да оказания эффекта. Считается, что кофеин повышает степень и скорость всасывания эрготамина, однако даже при этом биодоступность последнего, видимо, не превышает 1%. При использовании эрготамина в свечах его биодоступность выше.

'''Фармакокинетика'''. Подробно фармакокинетические свойства алкалоидов спорыньи рассмотрены в обзоре Perrin (1985). Эрготамин после приема внутрь в крови почти не обнаруживается из-за элиминации при первом прохождении через печень. При приеме под язык его биодоступность также часто недостаточна да оказания эффекта. Считается, что кофеин повышает степень и скорость всасывания эрготамина, однако даже при этом биодоступность последнего, видимо, не превышает 1%. При использовании эрготамина в свечах его биодоступность выше.

ЛСД был впервые получен Альбертом Гоффманом, случайно употребившим этот препарат и обнаружившим в результате его необычные свойства. Предшественник ЛСД — алкалоид спорыньи лизергиновая кислота — галлюциногенными свойствами не обладает. В состав молекулы ЛСД входит индолалкил-аминовый остаток, и поэтому уже в ранних работах было высказано предположение о том, что ЛСД может действовать на серотониновые рецепторы. Вскоре было показано, что ЛСД действительно является стимулятором или частичным агонистом серотониновых рецепторов головного мозга. ЛСД стимулирует 5-НТ1А-ауторецепторы на телах серотонинергических нейронов шва ствола мозга, существенно снижая частоту импульсации этих нейронов. Влияние ЛСД и серотонина на эти нейроны примерно одинаково, но в тех мозговых структурах, где заканчиваются серотонинергические волокна (например, подкорковых зрительных центрах), серотонин гораздо активнее (Aghajanian et al., 1987). Именно таким неодинаковым действием на тела серотонинергических нейронов и на иннервируемые этими нейронами структуры может объясняться необычное влияние ЛСД на зрительное восприятие. Данные опытов с применением метода выбора препарата (этот метод, как полагают, дает возможность судить о субъективном компоненте реакций животных на психотропные средства) позволяют предположить, что стремление к ЛСД и другим галлюциногенам обусловлено активацией 5-НТ2А-рецепторов (Glennon, 1990). Это согласуется и с результатами исследований сопряженной с рецепторами фосфоинози-тидной системы, в которых было показано, что ЛСД и другие галлюциногены являются стимуляторами или частичными агонистами 5-НТ2А- и 5-НТ2с-рецепггоров. Пока нет ответа на важный вопрос о том, в какой степени влияние галлюциногенов на поведение также обусловлено стимуляцией 5-НТ2С-рецепторов. ЛСД взаимодействует и со многими другими серотониновыми рецепторами, включая недавно клонированные рецепторы с невыясненной функцией. С другой стороны, галлюциногенные производные фенилэтиламина, например 1-(4-бром-2,5-диме-токсифенил)-2-аминопропан, — это избирательные стимуляторы 5-НТм- и 5-НТ2С-рецепторов. Данные исследований на добровольцах позволяют утверждать, что наше понимание механизмов действия галлюциногенов существенно продвинулось. В таких исследованиях можно проверять на человеке гипотезы, высказанные на основании опытов на животных. Так, методом по-зитронно-эмиссионной томографии (Vollenweider et al., 1997) было показано, что характер активации мозга после приема галлюциногена псилоцибина во многом такой же, как у галлюцинирующих больных шизофренией. Как и в опытах на животных, этот эффект псилоцибина блокировался предварительным введением блокаторов 5-HT2a- и 5-НТ2С-рецепторов (Vollenweider etal., 1998).

ЛСД был впервые получен Альбертом Гоффманом, случайно употребившим этот препарат и обнаружившим в результате его необычные свойства. Предшественник ЛСД — алкалоид спорыньи лизергиновая кислота — галлюциногенными свойствами не обладает. В состав молекулы ЛСД входит индолалкил-аминовый остаток, и поэтому уже в ранних работах было высказано предположение о том, что ЛСД может действовать на серотониновые рецепторы. Вскоре было показано, что ЛСД действительно является стимулятором или частичным агонистом серотониновых рецепторов головного мозга. ЛСД стимулирует 5-НТ1А-ауторецепторы на телах серотонинергических нейронов шва ствола мозга, существенно снижая частоту импульсации этих нейронов. Влияние ЛСД и серотонина на эти нейроны примерно одинаково, но в тех мозговых структурах, где заканчиваются серотонинергические волокна (например, подкорковых зрительных центрах), серотонин гораздо активнее (Aghajanian et al., 1987). Именно таким неодинаковым действием на тела серотонинергических нейронов и на иннервируемые этими нейронами структуры может объясняться необычное влияние ЛСД на зрительное восприятие. Данные опытов с применением метода выбора препарата (этот метод, как полагают, дает возможность судить о субъективном компоненте реакций животных на психотропные средства) позволяют предположить, что стремление к ЛСД и другим галлюциногенам обусловлено активацией 5-НТ2А-рецепторов (Glennon, 1990). Это согласуется и с результатами исследований сопряженной с рецепторами фосфоинози-тидной системы, в которых было показано, что ЛСД и другие галлюциногены являются стимуляторами или частичными агонистами 5-НТ2А- и 5-НТ2с-рецепггоров. Пока нет ответа на важный вопрос о том, в какой степени влияние галлюциногенов на поведение также обусловлено стимуляцией 5-НТ2С-рецепторов. ЛСД взаимодействует и со многими другими серотониновыми рецепторами, включая недавно клонированные рецепторы с невыясненной функцией. С другой стороны, галлюциногенные производные фенилэтиламина, например 1-(4-бром-2,5-диме-токсифенил)-2-аминопропан, — это избирательные стимуляторы 5-НТм- и 5-НТ2С-рецепторов. Данные исследований на добровольцах позволяют утверждать, что наше понимание механизмов действия галлюциногенов существенно продвинулось. В таких исследованиях можно проверять на человеке гипотезы, высказанные на основании опытов на животных. Так, методом по-зитронно-эмиссионной томографии (Vollenweider et al., 1997) было показано, что характер активации мозга после приема галлюциногена псилоцибина во многом такой же, как у галлюцинирующих больных шизофренией. Как и в опытах на животных, этот эффект псилоцибина блокировался предварительным введением блокаторов 5-HT2a- и 5-НТ2С-рецепторов (Vollenweider etal., 1998).

'''8-гидрокси-(2-N,N-дипропиламин)-тетралин и другие препараты с избирательным действием на 5-НТ1А-рецепторы'''. 8-гидрокси-(2-N,N-дипропиламин)-тетрапин — это избирательный 5-НТ 1А-стимулятор, служащий ценным средством для научных исследований. Его структурная формула следующая:

'''8-гидрокси-(2-N,N-дипропиламин)-тетралин и другие препараты с избирательным действием на 5-НТ1А-рецепторы'''. 8-гидрокси-(2-N,N-дипропиламин)-тетрапин — это избирательный 5-НТ 1А-стимулятор, служащий ценным средством для научных исследований. Его структурная формула следующая:

=== Метахлорфенилпиперазин ===

=== Метахлорфенилпиперазин ===

Эффекты метахлорфенилпиперазина (структурная формула приведена ниже) in vivo обусловлены в основном активацией 5-НТ1В-рецепторов, а возможно, также и 5-НТ2A- и 5-НТ2С-рецепторов (хотя в опытах со связыванием меченых лигандов in vitro такой избирательности не выявлено). Это вещество является активным метаболитом антидепрессанта тразодона.

Эффекты метахлорфенилпиперазина (структурная формула приведена ниже) in vivo обусловлены в основном активацией 5-НТ1В-рецепторов, а возможно, также и 5-НТ2A- и 5-НТ2С-рецепторов (хотя в опытах со связыванием меченых лигандов in vitro такой избирательности не выявлено). Это вещество является активным метаболитом антидепрессанта тразодона.

Метахлорфенилпиперазин широко использовался для изучения роли серотониновых рецепторов головного мозга у человека. Он влияет на многие нейроэндокринные процессы и оказывает выраженные эффекты на психику, главный из которых — тревожность (Murphy, 1990). Метахлорфенилпиперазин усиливает секрецию кортизола и пролактина — возможно, путем активации 5-НТ1-, 5-НТ2A- и 5-НТ2с-рецепторов. Кроме того, он повышает выработку СТГ, но это влияние, видимо, не связано с се-ротониновыми рецепторами. Вызываемая метахлорфе-нилпиперазином тревожность, возможно, частично обусловлена активацией 5-HT2a- и 5-НТ2С-рецепторов, так как их блокаторы эту тревожность уменьшают. Данные опытов на животных позволяют предположить, что в развитии вызываемой метахлорфенилпиперазином тревожности в большей степени играют роль 5-НТ2С-рецепторы.

Метахлорфенилпиперазин широко использовался для изучения роли серотониновых рецепторов головного мозга у человека. Он влияет на многие нейроэндокринные процессы и оказывает выраженные эффекты на психику, главный из которых — тревожность (Murphy, 1990). Метахлорфенилпиперазин усиливает секрецию кортизола и пролактина — возможно, путем активации 5-НТ1-, 5-НТ2A- и 5-НТ2с-рецепторов. Кроме того, он повышает выработку СТГ, но это влияние, видимо, не связано с се-ротониновыми рецепторами. Вызываемая метахлорфе-нилпиперазином тревожность, возможно, частично обусловлена активацией 5-HT2a- и 5-НТ2С-рецепторов, так как их блокаторы эту тревожность уменьшают. Данные опытов на животных позволяют предположить, что в развитии вызываемой метахлорфенилпиперазином тревожности в большей степени играют роль 5-НТ2С-рецепторы.