Редактирование: Эстрогенные препараты - применение

{{Клинфарм4}}
== Эстрогенные препараты - применение ==

[[Эстрогены]] — одни из наиболее часто назначаемых в США препаратов. Два основных показания к эстрогенам — гормональная контрацепция (см. ниже) и заместительная гормональная терапия в постменопаузе; реже эти препараты используют по некоторым другим показаниям. Как говорилось выше, желаемый эффект достигается в большинстве случаев, поэтому прежде всего думают о безопасности лечения.

Подходы к использованию эстрогенов для гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии существенно отличаются, прежде всего из-за различия в дозах. Если раньше для заместительной гормональной терапии в постменопаузе чаще всего применяли конъюгированные эстрогены, обычно в дозе 625 мкг/сут (хотя иногда дозу приходилось удваивать), то в состав современных пероральных контрацептивов, как правило, входит этинилэстрадиол, принимаемый в дозе 20— 35 мкг/сут. По активности эти препараты при приеме внутрь сильно различаются: 625 мкг конъюгированных эстрогенов эквивалентны лишь 5—10 мкг этинилэстрадиола.

Важно понимать, что для заместительной гормональной терапии используют существенно меньшую (с учетом различной активности препаратов) дозу эстрогенов, чем для контрацепции. Поскольку токсичность эстрогенов зависит от дозы, риск и тяжесть побочных эффектов при приеме пероральных контрацептивов существенно выше, чем при проведении заместительной гормональной терапии. Правда, многие эпидемиологические данные о токсичности пероральных контрацептивов относятся к старым препаратам, содержавшим 50—150 мкг местранола или этинилэстрадиола вместо 20—35 мкг, содержащихся в современных препаратах.

== Заместительная гормональная терапия в постменопаузе ==

После прекращения менструаций снижение секреции эстрогенов яичниками происходит медленно, в течение нескольких лет (Eskin, 1978). Отмечено, что при внезапном прекращении секреции, например после овариэктомии, менопауза протекает тяжелее, чем при естественном старении. Основное назначение заместительной гормональной терапии — профилактика остеопороза и устранение вазомоторных нарушений. Эффективность такого лечения доказана.

=== Остеопороз === 

'''Остеопороз''' — это поражение костей, связанное с утратой как минеральных веществ (фосфата кальция — гидроксиапатита), так и органического матрикса (гл. 62). Кости истончаются и теряют прочность, из-за чего растет риск переломов, особенно компрессионных переломов позвонков, а также переломов запястья и шейки бедренной кости при минимальной травме. По мере старения населения эти переломы и сопряженные с ними осложнения становятся одной из основных проблем здравоохранения. После перелома шейки бедренной кости 20% больных умирают в течение года, многие остаются инвалидами. Остеопороз — главное показание к заместительной терапии эстрогенами, и здесь их эффективность неоспорима.

Основной механизм действия эстрогенов — предотвращение резорбции костей, поэтому они лучше подходят для профилактики, чем для лечения остеопороза (Prince et al., 1991; Belchetz, 1994). Наибольший эффект достигается при раннем назначении эстрогенов, причем принимать их нужно постоянно, так как после отмены лечения резорбция возобновляется. Успеху лечения способствуют поступление с пишей достаточного количества кальция и витамина D и упражнения с нагрузкой на скелет. Более высокие дозы эстрогенов могут несколько увеличивать массу костной ткани; с этой целью испытывают их сочетания с солями кальция, фтора и другими веществами. Но все же основным путем профилактики постклимактери-ческого остеопороза остается изменение питания и повышение физической нафузки у девочек и молодых женщин для увеличения массы костной ткани.

=== Вазомоторные нарушения ===

У большинства женщин сопряженный с менопаузой дефицит эстрогенов ведет к сосудистым нарушениям, прежде всего приливам, которые могут чередоваться с ощущением холода, потливостью и парестезией. Лечение эстрогенами в таких случаях специфично и высокоэффективно (Belchetz, 1994), но если эти препараты противопоказаны, прибегают к другим средствам (Young et al., 1990). Может помочь медроксипрогестерон (см. ниже); иногда сосудистые нарушения уменьшает а2-адреностимулятор клонидин, очевидно, за счет блокады центральных импульсов, усиливающих кровоток в сосудах кожи. У многих женщин через несколько лет приливы ослабевают.

=== ИБС ===

Основными достоинствами заместительной гормональной терапии традиционно считали профилактику остеопороза, приливов и других постклимактерических нарушений. Но ведущей причиной смерти женщин старше 65 лет в США являются сердечно-сосудистые заболевания, особенно инфаркт миокарда. У женщин детородного возраста атеросклероз и ИБС возникают редко; в постменопаузе заболеваемость растет, но на фоне эстрогенов она снижается до исходного уровня (Mendelsohn and Karas, 1999). Защитное действие эстрогенов обусловлено как изменением обмена липопротеидов, так и прямым влиянием на сосудистую стенку. Эстрогены способствуют расширению сосудов, блокируют воспалительную реакцию на повреждение эндотелия и препятствуют развитию атеросклероза (Mendelsohn and Karas, 1999), Эстрогены ускоряют рост эндотелия in vitro и in vivo, возможно, за счет стимуляции синтеза в стенках сосудов фактора роста эндотелия. Эстрогены участвуют в защите сосудов, способствуя пролиферации и активации эндотелия и тормозя рост и миграцию гладкомышечных клеток. Многие ретроспективные и проспективные исследования показали, что у здоровых женщин эстрогены снижают риск ИБС на 35—50% (Grodstein et al., 1996; Henderson et al., 1991). Однако в исследовании HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study — ИБСи заместительная терапия эстрогенами и прогестагенами) (Hulleyetal., 1998), в котором участвовали пожилые женщины с ИБС, не выявлено уменьшения риска инфаркта миокарда, несмотря на снижение концентрации ЛПНП на 11%. При этом повышался риск тромбоэмболических заболеваний и желчнокаменной болезни. Таким образом, влияние заместительной гормональной терапии на риск ИБС может зависеть от возраста женщины и состояния сердечно-сосудистой системы.

=== Возрастные изменения ЦНС ===

Согласно ретроспективным исследованиям, эстрогены улучшают когнитивные функции и задерживают начало болезни Альцгеймера (Green and Simpkins, 2000), Эстрогены показали нейропротективную активность in vitro и in vivo, которую связывают с активацией каскада митоген-активируемых протеинкиназ, торможением апоптоза и уменьшением нейротоксичности β-амипоидного белка. Однако проспективные исследования не подтвердили эти данные: эстрогены не помогали при болезни Альцгеймера (Henderson et al., 2000) и не замедляли ее прогрессирование (Mulnard et al., 2000). Для оценки влияния эстрогенов на ЦНС нужны дополнительные крупные исследования.

=== Атрофия слизистых влагалища и мочевого пузыря ===
Это состояние возникает у многих женщин в постменопаузе. Симптомы включают сухость и зуд вульвы, боль при половом акте, отек преддверия влагалища, частое, болезненное мочеиспускание, императивные позывы и недержание мочи. Эти симптомы устраняются эстрогенами, которые назначают внутрь или местно — в виде крема или влагалищных колец, выделяющих эстрадиол. Другие возрастные изменения в постменопаузе включают истончение кожи, изменения мочеиспускательного канала и наружных половых органов, уменьшение роста, сутулость и выпячивание живота из-за постклимактерического остеопороза. Возможны также головная боль, утомляемость и нарушение концентрации внимания, во многом связанные с постоянной бессонницей из-за приливов и других вазомоторных нарушений. Заместительная гормональная терапия способна улучшить общее самочувствие таких женщин, так как эстрогены могут напрямую (в случае остеопороза и приливов) или опосредованно уменьшать указанные симптомы (Belchetz, 1994).

== Схемы заместительной гормональной терапии ==

В 1960— 1970-х гг. женщинам в постменопаузе начали проводить монотерапию эстрогенами, прежде всего для борьбы с приливами, остеопорозом и атрофическим вагинитом. Примерно к 1980 г. с помощью эпидемиологических исследований было установлено, что такое лечение резко увеличивает риск рака тела матки, очевидно, за счет постоянной пролиферации эндометрия под действием эстрогенов. В результате стали использовать заместительную гормональную терапию, включающую эстрогены - из-за их полезных свойств — и прогестагены — для ограничения гиперплазии эндометрия. Действие прогестагенов на эндометрий многогранно. В условиях гиперплазии, вызванной эстрогенами, они могут уменьшать содержание эстрогеновых рецепторов, способствуют превращению эстрадиола в менее активный эстрон (за счет индукции 17β-гидроксистероиддегидрогеназы), а также переходу эндометрия из пролиферативной фазы в секреторную.

Женщинам в постменопаузе, у которых не удалена матка, сейчас обычно рекомендуют заместительную терапию эстрогенами и прогестагенами (Belchetz, 1994). При непереносимости последних или высоком риске ИБС в связи с дислипопротеидемией предпочтительнее монотерапия эстрогенами. В случае экстирпации матки обычно также прибегают к монотерапии эстрогенами из-за возможного нежелательного действия прогестагенов (см. ниже).

Медроксипрогестерон — прогестаген, чаще всего включаемый в схемы заместительной гормональной терапии. Это С21-стероид, производное прогестерона с меньшей андрогенной активностью по сравнению с другими его аналогами, например 19-норпрогестагенами, обычно входящими в состав гормональных контрацептивов (см. ниже). Выбор такого высокоизбирательного прогестагена не случаен, так как 19-норпрогестагены могут нарушать липидный и углеводный обмен, в частности за счет андрогенных свойств. Все же существует опасение, что прогестагены нивелируют благоприятное воздействие эстрогенов на липидный профиль крови и имеют другие побочные эффекты; сейчас этот вопрос изучается

=== Используют несколько схем заместительной гормональной терапии === 

Так, циклическая схема включает: 1) эстрогены в течение 25 дней, 2) медроксипрогестерон в последние 10—13 дней приема эстрогенов, 3) перерыв на 5—6 дней, когда происходит отторжение эндометрия и менструальноподобное кровотечение. Многие врачи назначают прием гормонов без перерывов. Прием прогестагенов на протяжении лишь части каждого курса лечения достаточен для уменьшения гиперплазии эндометрия и снижения риска рака тела матки, в то же время при таком приеме общая доза прогестагенов сводится к минимуму. Широко используется сочетание конъюгированных эстрогенов (ежедневно с 1 -го по 28-й день) с медроксипрогестероном (ежедневно с 1-го по 28-й день или с 15-го по 28-й день). Недавно в США начали применять также сочетания эстрадиола с норэтистеро-ном и норгестиматом. Продолжается разработка схем (таких, как сочетание эстрадиола с норэтистероном), сохраняющих благоприятные эффекты эстрогенов и не вызывающих менструальноподобных кровотечений, которые некоторые женщины плохо переносят.

Другой важный момент — лекарственная форма эстрогенов (таблетки или пластыри). По сравнению с пластырем прием внутрь создает в печени более высокую концентрацию эстрогенов, поступающих туда по венам воротной системы, из-за чего эстрадиол и конъюгаты эстрона быстрее превращаются в эстрон. При любом пути введения эстрогены устраняют приливы и предотвращают остеопороз. В отличие от использования пластыря, прием эстрогенов внутрь повышает концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, и других переносчиков гормонов, а также ангиотензиногена; по-видимому, в большей степени возрастает концентрация холестерина в желчи. Пластыри примерно вдвое меньше снижают концентрацию ЛПНП — очевидно, за счет меньшего поступления эстрогенов в печень (Walsh et al., 1994). Иногда возникают кожные реакции на пластырь.

=== Дисгенезия яичников === 

При некоторых болезнях яичники не развиваются и полового созревания не происходит. В случае синдрома Тернера, когда дисгенезия гонад сочетается с карликовостью, своевременное назначение эстрогенов нормализует половое развитие, не происходит лишь созревания фолликулов и ускорения роста. Половые органы вырастают до нормальных размеров, развиваются молочные железы, появляется лобковое и подмышечное оволосение, формируется женская фигура. Для стимуляции роста применяют андрогены (гл. 59) и соматропин (гл. 56).

Дисгенезия яичников иногда вызвана гипопитуитаризмом в детском возрасте. Дефицит надпочечниковых и тиреоидных гормонов легко устраняется заместительной терапией, для нормализации полового развития назначают эстрогены. Соматропин позволяет достичь почти нормального роста (гл. 56). Лечение эстрогенами в пубертатном возрасте приводит лишь к небольшому ускорению роста, больший эффект достигается при добавлении низких доз андрогенов. Ускоряя рост костей, эстрогены и андрогены способствуют закрытию эпифизарных зон роста, и при их преждевременном назначении нормальный рост в итоге не достигается.

Рак предстательной железы. Эстрогены, прежде всего диэтилстильбэстрол, раньше играли большую роль в лечении гормонально-зависимого рака предстательной железы. Подавляя секрецию ЛГ в гипофизе путем отрицательной обратной связи, они нарушают синтез тестостерона в яичках. Однако в последнее время широкое распространение получили аналоги гонадолиберина, обладающие меньшим побочным действием (гл. 59).