Антиэстрогенные препараты

Принципы действия антиэстрогенов и антигестагенов

А. Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР)

Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР, или англ. SERM) (А). Эстрогенные рецепторы относятся к группе рецепторов, регулирующих транскрипцию. Женский половой гормон эстрадиол является агонистом этих рецепторов. Вещества данной группы могут действовать как антагонисты, хотя во многих тканях ведут себя как агонисты. Такое поведение объясняется тем, что для присоединения к эстрогенному рецептору лиганд должен принять специфическую конформацию. Комплексы лиганда и эстрогенного рецептора, связывающиеся с определенными участками генома, выступают в роли коактиваторов или корепрессоров. Структура корегуляторов в разных тканях различна, так что эффекты от различных препаратов группы СМЭР органоспецифичны. С медицинской точки зрения важно, что препараты эстрогенного и антиэстрогенного действия из этой группы лекарств различаются по специфичности.

Б. Антагонисты гестагенных рецепторов

Имеет смысл дать характеристику этой группе лекарств и обратить внимание на их активность в период постменопаузы. Постоянный прием эстрадиола повышает риск развития рака эндометрия. Если дополнительно назначены гестагены, то риск заболевания снижается. Выявляется больше случаев заболевания раком молочной железы, что однако может объясняться усилением врачебного контроля. Эстрадиол повышает риск тромбоэмболии. Он облегчает протекание климакса, ослабляя приливы жара и потоотделение, а при длительном употреблении уменьшает риск развития остеопороза, так как препятствует потере эстрогензависимых составляющих костных тканей. Однако применять эстрогены для этой цели все-таки не рекомендуется из-за неблагоприятного соотношения действия и возможного риска.

Кломифен — производное стильбена— применяется для лечения бесплодия у женщин. Вследствие антагонистического действия на эстрогенные рецепторы передней доли гипофиза отрицательная обратная связь от действия эстрадиола нарушается, и продукция гонадотропина увеличивается. Рост уровня ФСГ приводит к ускорению созревания фолликула. Кломифен назначают при недостаточности функции желтого тела вследствие нарушения созревания фолликула, а также при поликистозе яичников. По принимают только в определенные дни цикла, он не оказывает постоянного действия.

Тамоксифен — производное стильбена — применяется при метастазирующей опухоли молочной железы с целью блокирования эстрогенных стимулов к пролиферации. Препарат облегчает протекание климакса благодаря антиэстрогенному действию. Наряду с этим он обладает агонистическим эффектом, который должен учитываться как фактор риска.

Ралоксифен применяют для профилактики остеопороза в постклимактерический период. О преимуществах и недостатках препарата см. таблицу.

Антагонисты гестагенных рецепторов. Через неделю после оплодотворения эмбрион (в форме бластоциты) внедряется в эндометрий. Зародыш продуцирует хориогонадотропин (ЧХГ), действующий аналогично ЛГ и способствующий сохранению желтого тела, продукции прогестерона и препятствует возникновению менструации. Мифепристон как антагонист гестагенных рецепторов препятствует сохранению слизистой матки в ранние сроки беременности, т. е. действует как абортивное средство. Возможность его применения широко дискутируется (в плане сравнения побочных эффектов препарата и хирургического вмешательства), а также обсуждается этическая сторона его назначения. В Германии он изъят из продажи.

Антиэстрогенные препараты и спорт

К третьему классу антиэстрогенных препаратов относятся прочие вещества, способные тем или иным способом снижать уровень эстрогенов в крови. К ним прежде всего принадлежат тамоксифеноподобный препарат кломифен и его аналоги, а также препараты разных фармакологических групп циклофенил и провирон.

Кломифен в форме цитрата (кломид, клостильбегит, ардомон, гравозан, серофен, серпафар, фертилин, фертомид и др.) близок к нестероидному эстрогену диэтистильбэстролу, однако, эстрогенной активности не проявляет. По химической структуре кломифен схож с основным представителем антиэстрогенных препаратов из класса ИМРЭ — тамоксифеном и представляет собой 1-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-фенил]-1,2-дифенил-2-хлорэтилена цитрат.

Кломифен относится к антиэстрогенным препаратам, поскольку специфически связывается с эстрогензависимыми рецепторами в гипоталамусе и яичниках. В небольших дозах, благодаря механизму отрицательной обратной связи, кломифен и его аналоги усиливают секрецию гонадотропинов (пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов) и стимулируют овуляцию. При малом содержании в организме эндогенных эстрогенов кломифен проявляет умеренный эстрогенный эффект, однако, при высокой концентрации собственных эстрогенов оказывает антиэстрогенное действие. Уменьшая содержание циркулирующих эстрогенов, индуцирует преходящее усиление выброса гонадотропинов; в больших дозах может тормозить его.

Еще одной отличительной чертой кломифена является то, что при определенных условиях он выступает не как блокатор, а как активатор эстрогеновых рецепторов. Все зависит от того, присоединился ли одновременно с препаратом, к рецептору определенный кофактор. Тип кофактора является тканеспецифичным, т. е. в одних тканях (гипоталамус, грудные железы) кломифен является блокатором эстрогеновых рецептором, а в других (костная ткань) — активатором тех же рецепторов. Последнее действие кломифена на организм является позитивным, поскольку помогает избежать развития остеопороза.

Такие антиэстрогенные препараты как кломифен в соответствующих дозах используются для стимулирования овуляции при ановуляторной дисфункции яичников, бесплодии, маточных кровотечениях дисфункционального генеза, некоторых формах аменореи и др. Благодаря гонадотропному влиянию, этот препарат применяют при андрогенной недстаточности, олигоспермии у мужчин и при задержке полового и физического развития у подростков.

Форма выпуска: таблетки по 50 мг. При приеме внутрь хорошо всасывается. Метаболизируется в печени, экскретируется с желчью, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения составляет 5—7 дней.

Прием препарата у женщин в течение шести циклов даже в терапевтических дозах (по 50 мг в течение 5 дней) может приводить к нарушениям зрения, меноррагиям и синдрому гиперстимуляции яичников (при отмене); сопровождается приливами, дискомфортом в области желудка и кишечника, тошнотой, рвотой, депрессией, судорогами, а также расстройствами зрения. Кроме того, кломифен достаточно нейротоксичен, что выражается в появлении бессонницы, головной боли, головокружений. Противопоказаниями для приема препарата являются выраженные нарушения функции систем природной детоксикации (печень, почки), маточные кровотечения неясной этиологии, в том числе, в анамнезе, киста яичника, опухоль гипофиза или гипофизарная недостаточность, беременность.

Учитывая, что в гипоталамусе генотипически полноценного мужчины рецепторов, обладающих сродством к эстрогенам, совсем немного, применение кломифена в силовом спорте теоретически возможно для стимуляции продукции гонадотропинов и усиления выработки эндогенного тестостерона. Применение же этого препарата у женщин, в связи с многогранным влиянием на гормональный гомеостаз, будет приводить к перепродукции эстрогена и прогестерона, что крайне негативно повлияет на спортивную форму атлетки. Поэтому даже в бодибилдинге прием кломифена женщинами в терапевтических дозах ограничен двухнедельным сроком с последующим перерывом такой же продолжительности.

Циклофенил (Fertodur, Neoclym, Rehibin, Sexo-vid) является неанаболическим андрогенным стероидом, не зарегистрированным в Украине. Препарат в основном применяется для усиления естественной выработки тестостерона при его недостаточности. Популярная литература для культуристов часто неверно описывает его как нестероидный препарат. Циклофенил имеет антиэстрогенные свойства, обусловленные частичной блокадой эстрогеновых рецепторов, и одновременно увеличивает собственную выработку тестостерона организмом. Циклофенил обладает также очень слабо выраженным эстрогенным действием.

Некоторые атлеты принимают циклофенил вместе со стероидами, чтобы поддержать низкий уровень эстрогена. Результатом этого, как и приема провирона, является замедление процессов задержки жидкости в тканях вследствие приема анаболических стероидов и уменьшение проявлений гинекомастии. Мускулатура атлета приобретает при этом более упругий вид. Циклофенил может быть приемлем в период подготовки к соревнованиям. Культуристы используют его менее часто, так как они предпочитают доступные тамоксифен и провирон.

Циклофенил неэффективен у женщин, так как он имеет положительное влияние только на мужскую гормональную систему. Эффект от приема препарата в бодибилдинге наступает не ранее чем через неделю.

Форма выпуска: таблетки по 100 и 200 мг. При приеме препарата в больших дозах встречаются случаи появления акне, увеличения либидо и ощущения приливов. Первые два вторичных симптома особенно показательны. После прекращения приема препарата некоторые атлеты сообщают об угнетенном настроении и уменьшении физической силы. По выраженности анаболического действия других распространенных в бодибилдинге анаболиков циклофенил по сравнению с ними является одним из самых слабых.

Провирон (местеролон) является андрогенным препаратом для перорального применения, который достаточно медленно метаболизируется и не подвергается процессу ароматизации. К антиэстрогенным препаратам провирон относят в связи с тем, что он имеет перекрестное сродство с рецепторами эстрогенов. Следует заметить, что существует препарат под сходным названием провирон-депо (Proviron-depot), который является комбинацией тестостерона пропионата и тестостерона энантата и не обладает какой-либо антиэстрогенной активностью.

Форма выпуска: таблетки по 25 мг. В состав провирона как основное действующее вещество входит местеролон, имеющий андрогенную и незначительную анаболическую активность. Является синтетическим аналогом тестостерона. В клинических условиях его применяют у мужчин сублингвально или внутрь по 25 мг 3—4 раза в день в течение нескольких месяцев при недостаточности функции половых желез, нарушении потенции, бесплодии, связанном с олигоспермией и недостаточностью клеток Лейдига, а также при апластической анемии. Курс лечения 1—2 мес.

Противопоказан при раке предстательной железы, опухолях печени.

Вопреки неоправданным суждениям, которые часто встречаются в популярной литературе для бодибилдеров, провирон не в состоянии предотвращать ароматизацию эфиров тестостерона в эстрогены. В дозировке до 250 мг в сутки прием препарата практически не сопровождается появлением побочных эффектов. Преимуществом данного препарата является практически полное отсутствие подавления активности гонадотропинов и процесса сперматогенеза.

Перечисленные выше препараты — кломид, циклофенил и провирон — условно относятся к классу блокаторов эстрогенных рецепторов; при этом уровень эстрадиола в крови они не снижают. Условно — поскольку дополнительно обладают влиянием на различные стороны метаболизма. Поэтому в данной главе они целиком обоснованно отнесены к третьему классу антиэстрогенов.

Антиэстрогенные препараты третьего класса также включают агонисты рилизинг-факторов гонадотропных гормонов (бусерелин и его аналоги), впервые использованные в 1982 г. для овариальной супрессии как альтернатива овариоэктомии у больных раком молочной железы, и частично мегестрола ацетат (мегейс), обладающий антилютеинизирующим, а также антиэстрогенным эффектом. Для торможения секреции, но не синтеза пролактина, могут быть использованы парлодел и досгинекс. Их самостоятельное использование в клинических условиях как антиэстрогенов намного менее эффективно, чем прием препаратов класса ИМРЭ.

При введении в организм рилизинг-факторы естественного происхождения (из гипоталамусов овец, свиней), а в последнее время — преимущественно их синтетические аналоги, вызывают сначала некоторое повышение содержания в крови тестостерона у мужчин (что и определяет их использование культуристами) и эстрогенов у женщин. Впоследствии, через 3 нед непрерывного введения, происходит снижение содержания половых гормонов, вплоть до полного их исчезновения, продолжающееся весь период применения препаратов. Этот эффект носит обратимый характер: после отмены приема рилизинг-факторов содержание в крови тестостерона и эстрогенов постепенно восстанавливается.

Под влиянием этих антиэстрогенных препаратов происходит не только высвобождение гонадотропинов, но также ингибирование их синтеза и ослабление связывания с андрогенными и эстрогенными рецепторами. Именно повышение содержания в крови тестостерона и связывание с рецепторами эстрогена и определяет использование рилизинг-факторов культуристами.

Основное применение антиэстрогенные препараты этой группы находят при лечении злокачественных новообразований и предопухолевых заболеваний: у мужчин рака предстательной железы, у женщин — рака молочной железы и эндометрия, а также фибромиомы матки при условии чувствительности этих новообразований к изменениям гормонального статуса. К препаратам группы гонадотропин-рилизинг-факторов, точнее гипоталамических факторов, высвобождающих гормоны гипофиза, относятся аналоги гонадорелина — бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин. Это агонисты рилизинг-факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Все они близки по структуре и являются пептидными веществами, содержащими по 8—10 аминокислотных остатков.

Выпускаются в различных лекарственных формах — для подкожного, внутримышечного, интраназального введения. Некоторые препараты производятся в пролонгированной форме (депо).

Бусерелин (супрефакт) — синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-фактора. Выпускается; виде ацетата (C60H86N16O13- С2Н402). Конкурентно связывается с рецепторами клеток передней доли гипофиза и блокирует их гонадотропную функцию, ингибируя секрецию Л Г и ФСГ, что приводит к подавлению синтеза половых гормонов в яичниках и семенных пузырьках.

Форма выпуска: 0,3 %-й раствор для инъекций, 0,2 %-й аэрозоль, имплантант в виде двух дозированных стержней по 6,6 мг для подкожного введения ("Hoechst AG", Германия). Применяют препарат интраназально и подкожно.

Бусерелин имеет широкий спектр побочных эффектов и может вызывать диспептические явления, импотенцию, гинекомастию, аллергические реакции (сыпь), психические расстройства (немотивированная тревога, бессонница, нарушение памяти и расстройство внимания, депрессия), головокружение, гипертензивные реакции, сухость слизистых оболочек и кожи, нарушение функций печени, лейко- и тромбоцитопению, нарушения слуха. Противопоказан при беременности и в период лактации, а также при сдавлении спинного мозга, гиперчувствительности, нарушении проходимости мочеточников.

Гозерелин (золадекс, "AstraZeneca") является синтетическим декапептидом — аналогом гонадотропин-рилизинг-фактора (C59H84N lgOI4). По действию близок к бусерелину. Выпускается в виде специального депо-препарата — стержня (капсулы), содержащего 3,6 или 10,8 мг гозерели-на ацетата. Вводится подкожно по 3,6 мг гозере-лина (депо-форма) один раз в 28 дней. Длительность применения может составлять до 6 мес.

Побочные эффекты: у мужчин — нарушение проходимости мочеточников, у женщин — приливы, колебания артериального давления, нарушение менструального цикла, аллергические реакции и другие кожные проявления. Противопоказан при беременности и в период лактации.

Лейпрорелин (люкрин-депо, простап) является 6-0-лейцином-9-(N-этил-L-пролинамид) -10-деглицинамидом лютеинизирующего гормона рилизинг-фактором (свиным). Аналог гонадотропин-рилизинг-фактора. По действию близок к бусерелину. Биодоступность препарата составляет 75—98 %, время полувыведения 3 ч.

При внутримышечном введении лейпрорелин освобождается из сополимера в течение 1 мес, при этом в течение первых 7 дней содержание половых гормонов повышается, а к 21—28 дню снижается и сохраняется на этом уровне при последующем введении препарата. Выпускается в виде лиофилизированных микросфер во флаконах по 3,75 и 7>5 мг. Курс лечения не должен превышать 6 мес.

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, нарушение сна, диспепсия, отечность лица и нижних конечностей, нарушения зрения и слуха, депрессия, снижение либидо. У мужчин, кроме того, может появиться гинекомастия, уменьшение яичек, а у женщин — вагинит, акне, гирсутизм, снижение плотности костной ткани.

Трипторелин (диферелин, декапептил) также является синтетическим аналогом гонадотропин-рилизинг-фактора, который от естественного отличается меньшей скоростью биотранформации и более медленной элиминацией из организма.

Выпускается в виде ацетата (C64H82N18O13 хС2Н402). При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет соответственно около 39 и 69 %, время полувыведения 7,6 ч. Форма выпуска: 0,01 и 0,55 %-й растворы для инъекций в одноразовых шприц-ампулах, порошок для суспензии для подкожного введения во флаконах по 0,1 мг, а также в виде депо по 3,75 мг.

Назначают "фипторелин подкожно или внутримышечно. Подкожно применяется при лечении бесплодия. Также с успехом используется в пре- и перименопаузальный период у женщин с позитивным эстроген-рецепторным статусом при лечении рака молочной железы. Клинические исследования показали, что прямого цитотоксического действия на злокачественные клетки этот препарат не оказывает.

Побочные эффекты при применении трипторелина сходны с таковыми при использовании бусерелина.

Медроксипрогестерон (депо-провера и провера производства "Upjohn" (Бельгия), вераплекс, фарлутал, циклотал и др.), представитель гестагенов (прогестинов), относится к третьему классу антиэстрогенных препаратов. По химической структуре близок к производным прогестерона, по основному действию является прогестином, однако обладает и антиэстрогенной активностью. В связи с этим в основном используется как противоопухолевый препарат при гормоно-чувствительных (эстроген-рецептор-позитивных) опухолях молочной железы и тела матки. При раке молочной железы отмечена корреляция между эффективностью медроксипрогестерона и концентрацией рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевой ткани. В онкологической клинике в основном используется как препарат дополнительной (паллиативной) терапии.

По структуре это стероид, 17-окси-6ос-метил-прегн-4-ен-3,20-диона ацетат. Форма выпуска: таблетки, содержащие от 5 до 500 мг активного вещества; гранулы от 2 до 1000 мг; 15 и 20 %-я суспензия во флаконах и одноразовых шприц-тюбиках; дозируемый аэрозоль. Применяется преимущественно внутримышечно по 0,5—1,0 г в неделю длительно или по 500 мг в сутки в течение 28 дней; внутрь и интраназально в виде аэрозоля (только циклотал, "Lemery", Мексика).

При применении медроксипрогестерона ацетата возможно появление тошноты и рвоты, отеков, артериальной гипертензии, тромбоэмболических осложнений (тромбофлебитов и тромбоэмболий); отмечаются нарушения функции печени, увеличение массы тела, аллергические реакции. Следует подчеркнуть, что все эти реакции являются характерными для антиэстрогенных препаратов, независимо от принадлежности их к тому или иному классу. С осторожностью следует назначать при сахарном диабете и лицам с гемореоло-гическими нарушениями (с преобладанием процессов тромбогенеза).

Аналогичное опосредованное действие на рецепторы эстрогена имеет мегестрол в виде ацетата (мегейс, "Bristol-Myers Squibb", США), синтетический прогестин, подавляющий выработку гипофизарных гонадотропинов и обладающий анти-лютеинизирующим эффектом. Он супрессирует продуцирование андрогенов надпочечниками и яичниками, одновременно на 80 % снижая и уровень эстрогенов в крови. Применяется преимущественно для лечения больных раком молочной железы в постменопаузе как вторая линия гормонотерапии, раком эндометрия; при анорексии и кахексии у больных СПИДом.

Форма выпуска: таблетки по 40 и 160 мг; суспензия для приема внутрь во флаконах по 120, 240 и 480 мл с содержанием активного вещества 40 мг-мл"1. Применяется преимущественно в суточной дозе 160 мг (40 мг 4 раза в день); при кахексии у больных СПИДом суточная доза может быть увеличена вдвое и более — до 800 мг.

Нужно отметить, что медроксипрогестерон и мегестрол — одни из наиболее ранних препаратов, для которых было показано антиароматазное действие. Однако в связи с химической структурой (гестагены/прогестины стероидного характера), мы считаем обоснованным относить их именно к данному, а не ко второму классу ("Блокаторы ароматазы") антиэстрогенных веществ.

Весьма условно к антиэстроген ным препаратам могут быть отнесены допаминергетики бромокриптин (парлодел, "Sandoz", Швейцария) и каберголин (достинекс, "Upjohn", США), Используемые преимущественно для подавления секреции пролактина. Назначаются в клинических условиях при галакторее, доброкачественных опухолях молочных желез, акромегалии, паркинсонизме. Прием этих препаратов часто сопровождается тошнотой, рвотой, головной болью, головокружением, сонливостью, а также появлением периферического вазоспазма. Каберголин, кроме того, может провоцировать гипотензивные реакции, анорексию, диарею, бессонницу, отеки, появление приливов, чувство заложенности носа.

Бромокриптин выпускается в таблетках и капсулах по 2,5 мг, каберголин — в таблетках по 500 мкг.

И, наконец, в связи со способностью блокировать специфические рецепторы клеток половых желез (гонад), в том числе эстроген-рецепторы, к антиэстрогенным веществам частично можно отнести хорионический гоналотропин человека (ХГЧ), оказывающий также и лютеинизирующее действие (синонимы: гонафор, гонакор, прегнил, профази, хорагон, антелабин и др.). В клинической практике применяется у мужчин и женщин; для стимуляции деятельности гонад в случае нарушения функции гипоталамуса и гипофиза.

Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах и ампулах (по 500—5000 мг) в комплекте с растворителем для инъекций. При использовании ХГЧ возможны аллергические реакции, гипертрофия яичек: при передозировке препарата — гиперстимуляция яичников. Длительное применение препарата в связи с возможным образованием антител и подавлением гонадотропной активности гипофиза не рекомендуется.

ХГЧ может использоваться некоторыми спортсменами для подавления активности рецепторов эстрогена, поэтому он относится к препаратам из Списка запрещенных веществ и методов (для мужчин).

Таким образом, можно сделать следующие выводы. Во-первых, к антиэстрогенным препаратам относятся различные по структуре и основному механизму действия лекарственные препараты. Большинство из них используется в медицинской практике для лечения злокачественных новообразований, когда речь идет о спасении или продлении жизни пациента или, в меньшей степени, для коррекции гормонального статуса в случае серьезных функциональных нарушений. Во-вторых, применение антиэстрогенных веществ любого класса имеет широкий спектр достаточно серьезных побочных явлений разной степени выраженности. Некоторые из них могут потребовать в дальнейшем хирургического вмешательства (гинекомастия), а другие напрямую угрожают жизни спортсмена в связи с развитием сердечнососудистой патологии или тромбоэмболии легочной артерии. Вряд ли теоретическая "польза" от приема таких достаточно токсичных препаратов сопоставима с риском от их необоснованного применения. Поэтому следует четко представлять, к чему может привести использование этих препаратов, особенно при превышении рекомендуемой терапевтической дозы. Именно высокая токсичность препаратов с антиэстрогенной направленностью и послужила одной из причин включения их в Список запрещенных веществ и методов. В случае же крайней необходимости приема антиэстрогенных препаратов в связи с лечением различных заболеваний, при которых они патогенетически обоснованно применяются, необходим строгий контроль со стороны спортивного врача и специалиста соответствующего профиля для обеспечения безопасности и сохранения здоровья и жизни спортсмена.

Источник:

Читайте также

• PCT
• Антиэстрогены
• Нолвадекс или Кломид
• Побочные эффекты стероидов и как снизить вред стероидов

Предупреждение

Анаболические препараты могут применяться только по назначению врача и противопоказаны детям. Представленная информация не призывает к применению или распространению сильнодействующих веществ и нацелена исключительно на снижение риска осложнений и побочных эффектов.