Остеопороз

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Остеопороз

Для остеопороза характерно снижение плотности и нарушение структуры костной ткани, что приводит к переломам уже при незначительных травмах. Чаще всего наблюдаются переломы тел позвонков, дистальной части лучевой и шейки бедренной костей, хотя из-за общей хрупкости скелета нередки переломы других длинных трубчатых костей и ребер.

В развитых странах остеопороз у пожилых становится все более актуальной медицинской проблемой. Принято различать первичный и вторичный остеопороз. Вторичный остеопороз развивается при системных заболеваниях или вследствие приема таких лекарственных средств, как глюкокортикоиды и фенитоин. Самый успешный способ борьбы со вторичным остеопорозом — устранение его причины. Однако в основе его развития лежат те же нарушения процессов обновления костной ткани, что и при первичном остеопорозе; поэтому лечение в обоих случаях может быть одинаковым.

В 1948 г. Олбрайт и Рейфенштейн пришли к выводу, что первичный остеопороз может быть следствием двух независимых причин: снижения уровня эстрогенов в постменопаузе и старения. Эта точка зрения была поддержана Риггсом и сотр. (Riggs et al., 1982), которые предложили различать остеопороз типа I, или постклимактерический, — потерю губчатого вещества костей у женщин из-за дефицита эстрогенов в постменопаузе — и остеопороз типа II, или старческий, характеризующийся потерей как компактного, так и губчатого костного вещества у мужчин и женщин из-за недостаточной эффективности обновления костной ткани на протяжении жизни, неполноценного питания и возрастной активации паращитовидных желез. Однако пока не доказано, что эти состояния действительно различаются. Кроме того, предложенная схема не учитывает того, что дефицит массы костной ткани может быть связан с нарушением формирования скелета в период роста. Хотя у многих женщин потеря массы костной ткани после менопаузы несомненно ускоряется, постклимактерический остеопороз, возможно, правильнее считать результатом влияния множества физических и гормональных факторов, а также особенностей питания.

Строение костей

Кости обновляются с неодинаковой скоростью, и поэтому имеет смысл рассмотреть отдельно кости добавочного скелета и осевого скелета. На долю костей добавочного скелета приходится до 80% всей массы костной ткани; они состоят преимущественно из компактного вещества. Кости осевого скелета, например позвонки, под тонким слоем компактного вещества содержат много губчатого вещества. Губчатое вещество состоит из тесно переплетенных костных пластинок (трабекул), напоминающих пчелиные соты. Между трабекулами находятся костный мозг и жир. По ряду причин изменения обновления костной ткани в первую очередь и наиболее глубоко затрагивают именно кости осевого скелета. Дело в том, что процессы обновления протекают на поверхности костей, а площадь поверхности губчатого вещества больше, чем компактного. Кроме того, костномозговые клетки-предшественники, участвующие в обновлении кости, в губчатом веществе располагаются очень близко к поверхности трабекул.

Масса костной ткани

Плотность костной ткани и риск переломов в пожилом возрасте зависят от содержания минеральных веществ в костной ткани к моменту прекращения роста (то есть при максимальной массе костной ткани) и от скорости снижения этой массы в дальнейшем. Наибольший прирост массы костной ткани (примерно на 60% максимальной) происходит в подростковом возрасте, то есть в годы наибольшей скорости роста. У девушек этот прирост почти заканчивается к 17, а у юношей — к 20 годам. Масса костной ткани зависит главным образом от наследственных факторов, хотя имеют значение также уровень эстрогенов и андрогенов в крови, содержание кальция в пище и физическая активность.

У взрослых происходит снижение массы костной ткани. Рентгенологические исследования пястных костей (Gam et al., 1966) выявили характерную динамику этого показателя на протяжении жизни: на третьем десятилетии жизни прирост массы костной ткани прекращается, до 50 лет она остается постоянной, а затем постепенно уменьшается. Такая динамика не зависит от пола и этнической принадлежности. Она довольно точно отражает изменение массы компактного вещества, но потеря губчатого вещества некоторых костей начинается, вероятно, еще до 50-летнего возраста. У женщин в течение нескольких лет после менопаузы потеря массы костной ткани ускоряется в связи со снижением уровня эстрогенов.

Масса костной ткани у взрослых зависит главным образом от физической активности, уровня половых гормонов и потребления кальция. Для ее сохранения важны все три этих фактора, и недостаточность одного из них нельзя компенсировать избыточностью других. Например, у спортсменок с аменореей масса костной ткани снижается, несмотря на интенсивные физические нагрузки (Marcus et al., 1985).

Профилактика и лечение остеопороза

Из вышеизложенного ясно, в чем должна состоять профилактика остеопороза. Регулярные физические нагрузки умеренной интенсивности показаны в любом возрасте. Дети и подростки должны получать достаточное количество кальция с пищей, чтобы в полной мере реализовать свой генетический потенциал накопления массы костной ткани. Людям старше 60 лет особое внимание следует уделять питанию: рацион должен содержать повышенное количество кальция, показаны также препараты кальция и витамина D. В постменопаузе наиболее эффективным средством сохранения массы костной ткани и профилактики переломов служит заместительная терапия эстрогенами. Больше того, профилактика или лечение гипогонадизма — важнейшее условие сохранения костной массы в любом возрасте. При соблюдении перечисленных рекомендаций в течение всей жизни можно добиться существенного снижения риска переломов.

Применяемые при остеопорозе лекарственные средства должны либо подавлять резорбцию костной ткани, либо ускорять остеогенез. В США в настоящее время применяют только препараты, подавляющие резорбцию. Однако резорбция костей и остеогенез—две стороны одного процесса, и поэтому средства, подавляющие резорбцию, в конечном счете приводят к снижению и скорости остеогенеза. Поэтому такие средства не могут обеспечить существенного увеличения плотности костной ткани. Прирост плотности, обычно наблюдаемый в первые годы лечения, происходит за счет уменьшения количева единиц костного обновления; вскоре устанавливав новое равновесие и плотность костной ткани более не меняется. Выяснить, существуют ли какие-либо механизмы увеличения этого показателя, можно ли процессе длительных клинических испытаний (не менее 2 лет).

Средства, подавляющие резорбцию костей

Кальций

Физиологическая роль кальция и его применение при гипокальциемических состояниях рассматривались выше. Что же касается его значения как средства профилактики остеопороза, то оно в разных возрастных периодах различно. В детском и подростковом возрасте потребление кальция — необходимое условие прироста массы костной ткани. В контролируемых исследованиях установлено, что дополнительный прием кальция способствует увеличению массы костной ткани у подростков (Johnston et al., 1992; Lloid et al., 1993), хотя не известно, изменяет ли это максимальную величину массы костной ткани. Повышенное потребление кальция на третьем десятилетии жизни увеличивает прирост массы костной ткани в этот период (Recker et al., 1992). Данные о целесообразности дополнительного приема кальция в начале постклимактерического периода, когда потеря массы костной ткани связана в основном со снижением уровня эстрогенов, противоречивы. Сообщалось о слабом влиянии кальция на состояние губчатого вещества, однако прием препаратов кальция, даже на фоне высокого содержания кальция в пище, замедляет потерю компактного вещества (Riis et al., 1987). У пожилых увеличенное потребление кальция замедляет обновление костной ткани, увеличивает плотность костной ткани и снижает риск переломов (Chapuy etal., 1992; Recker etal., 1996; Dawson-Hughes et al., 1997).

При невозможности или нежелании обогатить рацион пищевыми продуктами с высоким содержанием кальция больной может выбрать один из многих приятных на вкус и недорогих препаратов кальция. Существует огромное количество препаратов, содержащих соли кальция: обычно назначают кальция карбонат, но имеются также лактат, глюконат, фосфат и цитрат кальция, а также гвдроксиапатит. Загрязнение свинцом некоторых партий костной муки ограничивает ее применение в качестве источника кальция. Кальция цитрат, по-видимому, всасывается лучше, чем другие его соли. Однако все соли кальция всасываются достаточно хорошо, и для многих людей цена и вкус препарата имеют большее значение, чем незначительные различия в эффективности. Обычно препараты кальция назначают из расчета 1000 мг кальция в сутки (такое количество содержится, например, в 1 л молока). Поскольку обычный рацион пожилых людей содержит кальций в количестве 500—600 мг/сут, общее потребление кальция у них при этом возрастает примерно до 1500 мг/сут. Для компенсации потерь эндогенного кальция с калом могут потребоваться более высокие дозы, но при потреблении кальция свыше 2000 мг/сут часто возникает запор. Препараты кальция, как правило, принимают во время еды.

Витамин D и его аналоги

Физиологическая роль витамина D и его метаболитов, а также их применение при гипокальциемии, рахите и остеомаляции обсуждались выше. При пограничном или недостаточном содержании витамина D в организме дополнительный прием его умеренных доз (400—800 МЕ/сут) улучшает всасывание кальция в кишечнике, подавляет процесс обновления костной ткани и увеличивает плотность костной ткани. Результаты двух европейских исследований показали, что дополнительный прием витамина D снижает риск переломов (Chapuy etal., 1992; Heikinheimoetal., 1992). Цель назначения кальцитриола при остеопорозе — не профилактика авитаминоза D, а подавление функции паращитовидных желез и обновления костной ткани. Кальцитриол и другое полярное производное витамина D — альфакальцидол — часто назначают в Японии и других странах (Fujita, 1992; Tilyard et al., 1992), однако в США опыт применения этих средств неоднозначен. Высокие дозы кальцитриола, по-видимому, в большей степени увеличивают плотность костной ткани, но при этом возрастает также риск гиперкальциурии и гиперкальциемии. Это требует тщательного наблюдения за больным и подбора доз. Токсическое действие кальцитриола можно ослабить, уменьшая потребление кальция (Gallagner and Goldgar, 1990). Низкая распространенность гиперкальциурии и гиперкальциемии при применении кальцитриола в Японии может быть связана с относительно малым потреблением кальция в этой стране. Целесообразность использования полярных производных витамина D заслуживает дальнейшего изучения, но их токсичность пока не позволяет рекомендовать эти средства для широкого применения. Эстрогены. Значение заместительной терапии эстрогенами в постменопаузе для сохранения массы костной ткани и профилактики переломов подтверждено многочисленными данными (Lindsay etal., 1976; Horsmanetal., 1977; Reckeretal., 1977; Hutchinson et al., 1979; Weiss et al., 1980). Исследования показывают, что эстрадиол, действуя на остеобласты, снижает выработку ИЛ-6 и увеличивает выработку остеопротегерина, тем самым препятствуя мобилизации предшественников остеокластов (Gi-rasole et al., 1992).

Минимально эффективная профилактическая доза эстрогенов составляет 0,625 мг/сут конъюгированных эстрогенов (или эквивалентная доза другого препарата). Подавление обновления и сохранение массы костной ткани наблюдаются как при приеме эстрогенов внутрь, так и при их чрескожном применении. После отмены эстрогенов снижение массы костной ткани вновь ускоряется, поэтому лечение должно быть длительным. Женщинам, которым операция по удалению матки не проводилась, обычно рекомендуют одновременно с заместительной терапией эстрогенами принимать прогестагены (циклически или постоянно). Прогестагены, относящиеся к C21-стероидам (например, медроксипрогестерон), не препятствуют действию эстрогенов на костную ткань. Прогестагены с андрогенной активностью, например норэтистерон, при совместном применении с эстрогенами увеличивают плотность костной ткани и оказывают дополнительное благоприятное действие на скелет (Christiansen and Riis, 1990). Женщины с удаленной маткой могут принимать эстрогены постоянно и без добавления прогестагенов.

Заместительную терапию эстрогенами лучше начинать сразу после наступления менопаузы, когда ускоряется обновление костной ткани. Однако положительный эффект эстрогенов наблюдается даже у женщин старше 65 лет. Многие пожилые женщины отказываются от заместительной терапии из-за ее побочных эффектов (в частности, циклических кровотечений). Поэтому назначение такой терапии требует индивидуального подхода. Подробнее об эстрогенах и о прогестагенах см. гл. 58. Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Проведена большая работа по получению эстрогенов, избирательно действующих на ткани. Один из таких препаратов — ралоксифен — действует как эстроген на костную ткань и печень, но не влияет на матку, а на молочные железы действует как антиэстроген (гл. 58). У женщин в постменопаузе ралоксифен стабилизирует и до некоторой степени увеличивает плотность костной ткани снижая риск компрессионных переломов позвонков (Delmas et al., 1997; Ettingeret al., 1999). Ралоксифен применяется как для профилактики, так и для лечения остеопороза.

Кальцитонин

Физиологическая роль кальцитонина и его применение для лечения гиперкальциемии и болезни Педжета рассматривались выше. Он значительно подавляет резорбцию костной ткани остеокластами и тем самым несколько увеличивает массу костной ткани при остеопорозе (Gruber et al., 1984; Civi-tellietal., 1988; Mazzuolietal., 1986). Его эффект наиболее выражен у больных с высокой скоростью обновления костной ткани (Civitelli et al., 1988): масса костной ткани может увеличиться на 10—05%, а затем стабилизируется. Причина такого эффекта — уменьшение числа единиц костного обновления. Недавно показано, что применение кальцитонина интраназально в дозе 200 МЕ/сут примерно на 40% снижает риск компрессионных переломов позвонков у женщин с остеопорозом. Дифосфонаты. Применение этих препаратов при гиперкальци-емии и болезни Педжета также обсуждалось выше. Дифосфонаты оказались наиболее эффективным современным средством профилактики и лечения остеопороза. Если этидронат натрия может вызывать остеомаляцию, то новые дифосфонаты подавляют резорбцию костной ткани в дозах, не угнетающих минерализацию костей. Первым из дифосфонатов для лечения остеопороза был алендронат натрия. Трехлетнее клиническое испытание показало, что назначение алендроната натрия женщинам в постменопаузе с низкой плотностью костной ткани и переломами позвонков повышает плотность костной ткани и уменьшает риск повторных переломов (Black et al., 1996). У женщин, получавших алендронат натрия, частота переломов позвонков и других костей (включая переломы шейки бедренной кости) была примерно на 50% меньше, чем у тех, кто получал плацебо. В сопутствующем исследовании аналогичный эффект алендроната натрия выявлен и у женщин с низкой плотностью костной ткани, но без переломов позвонков (Cummings et al., 1998). Алендронат натрия способствует сохранению плотности костной ткани не только у женщин в первые годы после менопаузы (Hosking et al., 1998), но и у мужчин, а также у больных, получающих глюкокортикоиды (Saag et al., 1998). Сейчас алендронат натрия применяют для профилактики и лечения остеопороза, вызванного избытком глюкокортикоидов, и постклимактери-ческого остеопороза. Рекомендуемая профилактическая доза составляет 5 мг/сут, а лечебная — 10 мг/сут.

Хотя в клинических испытаниях алендронат натрия в целом переносился хорошо, иногда он все же вызывает симптомы эзофагита. Их часто удается ослабить, если запивать таблетку водой в положении стоя. Если это не помогает, то перед сном принимают ингибиторы Н\К'-АТФазы (гл. 37). Меньше побочных эффектов при той же эффективности наблюдается при приеме алендроната натрия по 40 мг один раз в неделю. Если, несмотря на это, все же возникают выраженные признаки эзофагита, следует перейти на введение памидроната натрия, 30 мг путем в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 мес. Памидронат натрия хорошо переносится. При первом введении могут возникать боли и небольшая лихорадка, но эти явления быстро исчезают и при последующих инфузиях, как правило, не возобновляются. Ризедронат натрия в дозе 5 мг/сут также повышает плотность костной ткани и снижает риск переломов позвонков в постменопаузе (Harris et al., 1999); вскоре, по-видимому, его применение при постклимактерическом остеопорозе будет официально утверждено. Сейчас испытывается еще один активный дифосфонат — ибандронат натрия.

Тиазидные диуретики

Эти препараты не подавляют резорбцию костной ткани непосредственно, но снижают экскрецию кальция с мочой и уменьшают потерю костной ткани у больных с ги-перкальциурией. Способны ли тиазидные диуретики оказывать аналогичное действие в отсутствие гиперкальциурии — не ясно, хотя имеются данные, что эти препараты снижают риск переломов шейки бедренной кости. Гидрохлортиазид в дозе 25 мг 1—2 раза в сутки существенно уменьшает экскрецию кальция с мочой. Дозы тиазидных диуретиков, вызывающие этот эффект, как правило, меньше гипотензивных доз. Подробно тиазидные диуретики описаны в гл. 29.

Средства, способствующие остеогенезу. Фтор. Влияние избытка фтора на скелет и значение фторирования воды для профилактики кариеса обсуждались выше. Фторид натрия, стимулируя остеобласты, увеличивает объем костной ткани (Baylink et al., 1970; Brianconand Meunier, 1981). Прием фторида натрия в дозе 30—60 мг/сут приводит к повышению плотности губчатого вещества у многих, хотя и не у всех, больных. По данным контролируемого испытания (Riggs et al., 1990), фторид натрия не препятствует возникновению компрессионных переломов позвонков, хотя и увеличивает плотность костной ткани позвонков поясничного отдела. В то же время при приеме фторида натрия значительно возрастает риск переломов других костей. Было отмечено, однако, что в данном испытании применялись слишком высокие дозы (75 мг/сут); в других работах было показано, что в дозах 30—50 мг/сут фторид натрия снижает риск любых переломов (Mamelle et al., 1988). В более позднем исследовании с применением препарата длительного действия, который относительно слабо повышал концентрацию ионов фтора в крови, также было обнаружено снижение риска переломов (Рак et al., 1994). Однако другие данные (Riggs etal., 1990) ясно свидетельствуют, что прирост массы костной ткани не гарантирует увеличения прочности костей и что в любом случае терапевтический диапазон препаратов фтора весьма узок.

Андрогены

Заместительная терапия тестостероном увеличивает плотность костной ткани у мужчин с гипогонадизмом. Андрогены способствуют сохранению плотности костной ткани и у женщин с остеопорозом, но применению этих средств препятствует их вирилизирующее действие. Введение нандролона (в виде деканоата) по 50 мг в/м каждые 3 нед увеличивает плотность костной ткани дополнительного и осевого скелета у женщин с остеопорозом, не приводя к вирилизации. Обладающий андрогенными свойствами прогестаген норэтистерон действует синергично с эстрогенами, способствуя увеличению плотности костной ткани у женщин с остеопорозом (Christiansen and Riis,1990). Однако отсутствие убедительных данных о риске переломов пока не позволяет сделать вывод о целесообразности такого лечения у женщин. Подробно андрогены описаны в гл. 59.

ПТГ

Поражения костей при выраженном гиперпаратиреозе описаны выше. Показано, однако, что прерывистое введение ПТГ оказывает анаболическое действие на губчатое вещество, и поэтому в ряде исследований изучалось влияние ПТГ на плотность костной ткани при остеопорозе. Согласно результатам этих исследований, ПТГ (1—34) (синтетический аналог человеческого ПТГ) увеличивает плотность костной ткани осевого скелета (в основном состоящего из губчатого вещества), но его действие на компактное вещество оказалось скорее отрицательным. В то же время введение ПТГ (1—34) одновременно с эстрогенами или синтетическими андрогенами существенно повышало плотность костной ткани осевого скелета без снижения плотности компактного вещества (Lindsay etal., 1997). ПТГ значительно увеличивает плотность костной ткани при остеопорозе,вызванном избытком глюкокортикоидов (Lane etal., 1998). В настоящее время ПТГ и его аналоги проходят 3-ю фазу клинических испытаний.