Выбор антибиотика

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Выбор антимикробного средства

Правильный выбор антимикробного средства требует от врача клинического мышления и глубоких знаний в области фармакологии и микробиологии. К сожалению, эти препараты часто назначают необдуманно, без учета их фармакологических свойств и предполагаемого возбудителя. Существует три основных вида антимикробной терапии: эмпирическая, направленная против определенного возбудителя и профилактическая. Эмпирическая терапия должна быть направлена против всех вероятных возбудителей, поэтому обычно используют комбинацию антимикробных средств или монотерапию препаратом широкого спектра действия. После определения возбудителя переходят на препарат с более узким спектром действия и минимальными побочными эффектами. Выбирать следует средства, как можно более избирательно действующие на предполагаемого возбудителя и вызывающие как можно меньше побочных эффектов (табл. 43.1).

Назначая антимикробную терапию, в первую очередь нужно убедиться в том, что она вообще необходима. Многие врачи любую лихорадку считают проявлением инфекции и автоматически, без дальнейшего обследования, назначают антимикробные средства. Такая тактика не только нерациональна, но и опасна. Назначение антимикробных средств до взятия материала для посева затрудняет постановку диагноза. Кроме того, они могут вызывать тяжелые побочные эффекты, а при необдуманном применении способствуют отбору устойчивых штаммов. Безусловно, откладывать антимикробную терапию до получения результатов посева часто невозможно. Если состояние больного тяжелое и промедление с лечением может угрожать жизни, антимикробные средства применяют даже в отсутствие четких показаний.

Эмпирическая антимикробная терапия основывается на знании наиболее вероятных возбудителей и их чувствительности к антимикробным средствам. Предположить того или иного возбудителя можно на основании клинической картины, а также особенностей макроорганизма, определяющих склонность к тем или иным инфекциям. Кроме того, существуют простые и быстрые методы определения возбудителя в тканях и биологических жидкостях. Наиболее ценный и проверенный временем способ — микроскопия мазка, окрашенного по Граму. Подобные методы позволяют сократить список вероятных возбудителей и более рационально выбрать антимикробное средство, но редко дают возможность поставить окончательный диагноз. Поэтому монотерапия препаратом с узким спектром действия может оказаться неприемлемой, особенно при угрожающей жизни инфекции. В таком случае до выявления возбудителя назначают препараты широкого спектра действия. Прежде чем приступать к эмпирической антимикробной терапии, необходимо взять материал для посева (из предполагаемого очага инфекции, а при подозрении на бактериемию — и кровь). После идентификации возбудителя и определения его чувствительности к антимикробным средствам схему лечения меняют, назначая препарат, избирательно активный в отношении выделенного возбудителя.

Определение чувствительности возбудителя к антимикробным средствам

Разные штаммы одного и того же вида микроорганизмов могут сильно различаться по чувствительности к антимикробным средствам. Поэтому для того, чтобы правильно выбрать препарат, необходимо определить чувствительность возбудителя. Существует несколько способов определения чувствительности. Чаще всего используют метод диффузии в агаре и метод последовательных разведений в агаре или жидкой питательной среде. Существует также автоматизированный вариант метода последовательных разведений.

Метод диффузии в агаре позволяет лишь качественно или полуколичественно оценить чувствительность микроорганизма. На поверхность агара, засеянного исследуемым материалом, помещают бумажные диски с определенным количеством антимикробного средства. После инкубации в течение 18—24 ч измеряют диаметры зон задержки роста вокруг дисков. Диаметр зоны задержки роста зависит от активности антимикробного средства в отношении данного штамма. Для каждого вида бактерий определены стандартные величины зон задержки роста, в соответствии с которыми штаммы подразделяют на чувствительные, умеренно устойчивые и устойчивые к данному антимикробному средству.

Метод последовательных разведений заключается в посеве исследуемого материала на жидкие или плотные питательные среды, содержащие убывающие концентрации антимикробного средства. Рост культуры микроорганизмов оценивают после инкубации втечение 18—24 ч. Минимальная концентрация антимикробного средства, при которой рост отсутствует, называется минимальной подавляющей концентрацией (МПК), а минимальная концентрация, при которой число бактерий снижается на 99,9%, называется минимальной бактерицидной концентрацией (МБК). Клиническое значение оценки чувствительности с помощью МБК не установлено.

Автоматизированный вариант метода последовательных раз-ведений в жидкой питательной среде предусматривает автоматическое определение роста культуры микроорганизмов по ее оптической плотности. МПК оценивают по минимальной концентрации антимикробного средства, при которой оптическая плотность культуры не превосходит заданного порогового значения.

Фармакокинетика

Активность антимикробного средства in vitro очень важна, но судить по ней об эффективности лечения можно лишь ориентировочно. Не менее существенную роль играют фармакокинетические свойства препарата и особенности макроорганизма, от которых зависит, достигнет ли лекарственное средство достаточной бактериостатической или бактерицидной концентрации в очаге инфекции, не вызывая при этом тяжелых побочных эффектов.

Локализация инфекции может в значительной степени определять как выбор антимикробного средства, так и выбор способа введения. Уровень препарата в очаге инфекции должен как минимум достигать МПК, а еще лучше — в несколько раз превышать ее. По некоторым данным, антимикробные средства бывают эффективны и в более низких концентрациях, например за счет стимуляции фагоцитоза (Nosanchuk et al., 1999). Тем не менее нужно всегда стремиться поддерживать достаточную бактерицидную или бактериостатическую концентрацию препарата в интервале между введениями. Для этого нужно хорошо знать основные фармакокинетические и фармакодинамические закономерности (гл. 1 и 2) и уметь применять их на практике.

Проникновение антимикробного средства в очаг инфекции зависит от множества факторов. Если возбудитель находится в СМЖ, препарат должен преодолеть ге-матоэнцефалический барьер. Однако многие лекарственные средства при физиологических значениях pH находятся преимущественно в ионизированной форме и плохо проникают в ЦНС. Другие, например бензилпенициллин, активно выводятся из СМЖ системами активного транспорта анионов, присутствующими в сосудистых сплетениях желудочков мозга. В стационарном состоянии концентрация пенициллинов и цефалоспоринов в СМЖ обычно составляет лишь 0,5—5% сывороточной концентрации этих препаратов. Однако при бактериальных инфекциях проницаемость гематоэнцефа-лического барьера резко возрастает: плотные контакты между эндотелиальными клетками капилляров головного мозга открываются, и в ЦНС легко проникают даже полярные соединения (Quagliarello and Scheld, 1997). Когда воспаление стихает, проницаемость гематоэнцефа-лического барьера возвращается к исходному уровню. В СМЖ при этом могут оставаться жизнеспособные микроорганизмы, поэтому, несмотря на улучшение состояния больного, дозы антимикробных средств не снижают до тех пор, пока СМЖ не станет стерильной.

Большинство антимикробных средств проникают в очаг инфекции путем простой диффузии, и их концентрация там пропорциональна концентрации свободного препарата в плазме или во внеклеточной жидкости. Связывание с белками снижает концентрацию лекарственного средства в очаге инфекции и препятствует взаимодействию с мишенью.

Дозу и частоту введения обычно подбирают так, чтобы поддерживать достаточную концентрацию антимикробного средства в инфекционном очаге в интервале между введениями. Впрочем, существует и другая точка зрения, согласно которой терапевтический эффект достигается за счет обеспечения высокой максимальной сывороточной концентрации, снижающейся затем до уровня ниже МПК. Преимущества того или иного способа отчасти определяются характером активности препарата — дозо-или времязависимым (Craig, 1998). Так, активность βлак-тамных антибиотиков зависит от времени их воздействия, а активность аминогликозидов — от концентрации в очаге инфекции. В экспериментах на животных показано, что прерывистое лечение менингита β-лактамными антибиотиками более эффективно (Tauber et al., 1989). При других экспериментальных инфекциях, по-видимому, предпочтительнее поддерживать постоянную концентрацию препарата. Аминогликозиды оказались более эффективными при введении всей суточной дозы за один раз, а не в несколько приемов. Более того, при таком режиме лечения реже возникали побочные эффекты (Gilbert, 1991; Barclay et al., 1999).

Пути введения. Все, что говорилось в гл. 1 о выборе способа введения препарата, справедливо и в отношении антимикробных средств. По возможности следует отдавать предпочтение приему внутрь. Однако больным в тяжелом состоянии, у которых нужно более точно регулировать сывороточную концентрацию препарата, рекомендуется парентеральное введение. Выбор пути введения отдельных антимикробных средств обсуждается в следующих главах.

Особенности макроорганизма

Индивидуальные особенности больного во многом определяют не только выбор антимикробного средства, дозу и путь введения препарата, но и эффективность терапии, а также вероятность и характер побочных эффектов.

Состояние иммунитета

Важнейший фактор, от которого зависит успех лечения, — состояние клеточного и гуморального иммунитета. При иммунодефиците даже самая грамотная антимикробная терапия может оказаться безрезультатной. Если защитные механизмы не нарушены, для излечения часто бывает достаточно бактериостатического действия. Если же по тем или иным причинам они не срабатывают, необходимы бактерицидные препараты. Это происходит, например, при инфекционном эндокардите, когда фагоциты не могут проникнуть в вегетации; при менингите, когда фагоцитоз затруднен из-за недостатка опсонинов; при диссеминированных бактериальных инфекциях у больных с нейтропенией, когда снижено число фагоцитов. Из-за недостаточности клеточного иммунитета у больных СПИДом антимикробная терапия обычно лишь подавляет оппортунистические инфекции, но не излечивает их. Так, вызванная сальмонеллами бактериемия часто рецидивирует даже после длительной терапии (Jacobson et al., 1989), а при диссеминированной инфекции, вызванной атипичными микобактериями, лечение должно быть пожизненным.

Особенности инфекционного очага

Эффективность антимикробной терапии зависит и от местных факторов, действующих в очаге инфекции. Так, при гнойной инфекции активность препаратов существенно снижается, поскольку содержащиеся в гное фагоциты, остатки клеток и белки связывают антимикробные средства или создают неблагоприятные для их действия условия (Bamberger et al., 1993; Konig et al., 1998). Свободный гемоглобин в reматомах связывает пенициллины и тетрациклины (Craig \ and Kunin, 1976). При низком pH, характерном для отграниченных очагов инфекции (абсцессы, плевральная полость, СМЖ, мочевые пути), уменьшается активность аминогликозидов, эритромицина и клиндамицина (Stra-usbaugh and Sande, 1978). Другие препараты, например хлортетрациклин, нитрофурантоин и метенамин, напротив, в кислой среде более активны. В анаэробных условиях (например, в абсцессах) ослабляется активность аминогликозидов (Verklin and Mandell, 1977). При плохом кровоснабжении затрудняется проникновение антимикробных средств в очаг инфекции. В подобных случаях одной антимикробной терапии бывает недостаточно. Например, абсцессы обязательно дренируют.

Сильно осложняет антимикробную терапию инородное тело в инфекционном очаге. Такие инфекции плохо поддаются лечению и часто рецидивируют даже при длительном применении антимикробных средств в высоких дозах. Излечение обычно наступает только после удаления инородного тела. Тому есть несколько причин. Имплантируемые устройства (например, протезы клапанов, сосудов и суставов, электрокардиостимуляторы, сосудистые и ликворотводящие шунты) воспринимаются фагоцитами как чужеродные. При попытке фагоцитоза этих устройств происходит дегрануляция фагоцитов, истощающая запасы бактерицидных веществ. В результате бактерицидная активность фагоцитов снижается (Zimmerli et al., 1984). По некоторым данным, бактерии, прикрепленные к инородному телу, теряют чувствительность к бактерицидным антибиотикам (Chuard et al., 1991).

В некоторых случаях бактерии могут выживать внутри фагоцитов, где они защищены от действия антимикробных средств, плохо проникающих в клетки. Внутри фагоцитов могут выживать не только внутриклеточные паразиты (Salmonella spp.. Brucella spp.. Toxoplasma gondii, Listeria spp., Mycobacterium tuberculosis), но и, например, Staphylococcus aureus. В таких случаях применяют препараты. которые хорошо проникают внутрь клетки и достигают там бактериостатической или бактерицидной концентрации (фторхинолоны, изониазид, триметопим/сульфаметоксазол, рифампицин).

Особенности элиминации антимикробных средств

При назначении антимикробных средств необходимо учитывать и особенности их элиминации у данного больного. В первую очередь это касается препаратов, которые в высокой концентрации вызывают тяжелые побочные эффекты. Многие антимикробные средства или их метаболиты выводятся преимущественно почками. При почечной недостаточности дозы таких препаратов корректируют в соответствии со специальными номограммами (см. главы, посвященные отдельным группам антимикробных средств, а также Приложение 11). Особую осторожность нужно соблюдать в отношении аминогликозидов, ванкомицина и фторцитозина. Эти препараты выводятся только с мочой, а их побочные эффекты зависят от концентрации в сыворотке и тканях. При развитии нефротоксического действия почечная недостаточность усугубляется, и замыкается порочный круг. При печеночной недостаточности снижают дозы антимикробных средств, выводящихся с желчью или метаболизируюшихся в печени (таких, как эритромицин, хлорамфеникол, метронидазол, клиндамицин).

Возраст. Эго один из важных факторов, от которых зависят фармакологические свойства антимикробных средств (гл. 1). Например, у новорожденных, особенно недоношенных, значительно снижены почечная экскреция и печеночный метаболизм лекарственных средств. Невнимание к возрастным особенностям фармакокинетики может привести к пагубным последствиям. Ярким примером тому служит серый синдром, возникающий у новорожденных при назначении хлорамфе н и кола (гл. 47). У пожилых почечная экскреция лекарственных средств снижена из-за возрастного уменьшения СКФ. С возрастом замедляется и метаболизм препаратов в печени. Поэтому у пожилых сывороточная концентрация препарата оказывается выше, чем у молодых, иногда достигая токсического уровня. К тому же у пожилых побочные эффекты (например, ототоксический эффект аминогликозидов) могут возникать и при терапевтических концентрациях лекарственных средств.

От возраста зависит не только выраженность, но и характер побочного действия. Тетрациклинам свойственно высокое сродство к формирующимся зубам и растущим костям, поэтому у детей эти препараты вызывают задержку роста костей, стойкое пожелтение зубов и гипоплазию эмали. Фторхинолоны тоже нарушают рост костей, накапливаясь в растущих хрящах. Сульфаниламиды конкурируют с билирубином за связывание с альбумином и могут вызвать билирубиновую энцефалопатию у новорожденных. Свойственная пожилым и детям младшего возраста низкая кислотность желудочного содержимого влияет на всасывание антимикробных средств (например, всасывание бензилпенициллина усиливается, а кетоконазола — снижается); то же касается и больных, принимающих антациды.

Генетические факторы. Назначая антимикробные средства, нужно учитывать врожденные особенности метаболизма. Так, многие препараты (например, сульфаниламиды, нитрофурантоин, хлорамфеникол и налидиксовая кислота) могут вызвать острый гемолиз у больных с недостаточностью Г-6-ФД. У лиц с высокой активностью ацетил ируюших ферментов сывороточная концентрация изониазида может быть ниже терапевтической.

Беременность и лактация. Антимикробные средства могут оказывать неблагоприятное воздействие как на мать, так и на плод. Применение стрептомицина во время беременности приводит к нарушению слуха у ребенка. Тетрациклины нарушают формирование костей и зубов у плода, а у матери могут вызвать острую жировую дистрофию печени со смертельным исходом и панкреатит, сопровождающиеся нарушением функции почек. Кроме того, беременность влияет на фармакокинетические свойства антимикробных средств.

Антимикробные средства могут проникать в молоко. Так, налидиксовая кислота и сульфаниламиды вызывают гемолизу детей с недостаточностью Г-6-ФД, а сульфаниламиды даже в небольших дозах могут спровоцировать билирубиновую энцефалопатию у новорожденных и грудных детей (Vorherr, 1974).

Аллергические реакции. Антимикробные средства, в первую очередь β-лактамные антибиотики, часто вызывают аллергические реакции, особенно у больных с атопическими заболеваниями в анамнезе. Нередки случаи аллергии (чаще всего в виде сыпи) к сульфаниламидам, триметоприму, нитрофурантоину и эритромицину. Если препарат вызвал анафилактическую реакцию, повторно его применяют только по жизненным показаниям. Оценить риск угрожающих жизни аллергических реакций (в частности, при аллергии к пенициллинам) можно по результатам кожных проб, хотя мнения о ценности этих исследований противоречивы. Антимикробные средства, как и препараты других групп, иногда вызывают лекарственную лихорадку, которая может быть ошибочно отнесена на счет продолжающейся инфекции.

Неврологические нарушения. У больных со сниженным порогом судорожной готовности пенициллины (в частности, бензилпенициллин) и другие β-лактамные антибиотики в высоких дозах могут спровоцировать парциальные моторные припадки и большие эпилептические припадки. Эпилептические припадки возникают при высокой концентрации препарата в СМЖ, чаще всего — у больных с почечной недостаточностью, получающих высокие дозы этих препаратов. Увеличение концентрации пенициллинов в СМЖ при почечной недостаточности обусловлено двумя механизмами. Во-первых, из-за снижения почечной экскреции возрастает сывороточная концентрация препарата и, соответственно, увеличивается скорость его диффузии через гематоэнцефалический барьер. Во-вторых, накапливающиеся при уремии органические кислоты конкурентно ингибируют активный транспорт пенициллинов из СМЖ в сосудистых сплетениях желудочков мозга. При миастении, других нервно-мышечных нарушениях, а также при использовании блокаторов нервно-мышечной передачи (например, во время общей анестезии) аминогликозиды усиливают блокаду нервно-мышечного проведения.