Отравление блокаторами ацетилхолинэстаразы

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Отравление блокаторами ацетилхолинэстаразы

Отравления ингибиторами АХЭ имеют важнейшее кли ническое значение. В США выпускаются более 40 про мышленных инсектицидов, и отравления при их изготов лении и использовании отнюдь не редкость. Кроме тоге ингибиторы АХЭ часто применяют с целью самоубийств или убийства — в значительной мере из-за их доступно

сти. До 80% всех случаев госпитализации по поводу отравления пестицидами приходятся именно на ингибиторы АХЭ. Поданным ВОЗ (Bardin et al., 1994; Landrigan et al., 2000), отравления пестицидами — это важная причина заболеваемости во всем мире (большая часть таких отравлений встречается в развивающихся странах). При производственных отравлениях отравляющее вещество чаще всего проникает через кожу и легкие, при бытовых — через ЖКТ.

На основании повторной оценки риска отравлений и Закона о защите качества пищевых продуктов от 1996 г. Агентство по охране окружающей среды США поместило некоторые бытовые и садовые фосфорорганические инсектициды в список веществ, подлежащих ограниченному использованию или замене на более совершенные аналоги. Особенную тревогу вызывает возможный контакт с подобными средствами детей: развивающаяся нервная система может быть к ним особенно чувствительна. На странице Агентства по охране окружающей среды в интернете (www.epa.gov/pesticides/op/) можно найти постоянно обновляющуюся информацию о том, в какие списки занесены разные вещества из этого класса,о риске отравлений и т. п. Для принятия решений относительно того или иного препарата важно предварительное публичное обсуждение.

Острое отравление

Проявления острого отравления ингибиторами АХЭ обусловлены стимуляцией периферических N- и М-холинорецепторов, а также (за исключением отравления веществами с особо низкой жирорастворимостью) — центральных холинорецепторов. После вдыхания паров или аэрозолей симптоматика развивается через несколько минут, после попадания внутрь или на кожу — гораздо позднее. Длительность проявлений зависит от того, насколько отравляющее вещество жирорастворимо, должно ли оно сначала превратиться в активный метаболит, насколько стабильна его связь с АХЭ, образуется ли стабилизированный конъюгат и т. п.

После попадания паров или аэрозолей на слизистые, в том числе в результате вдыхания, сначала обычно развиваются местные проявления. Глазные симптомы включают резкое сужение зрачков, боль в глазах и в области надбровных дуг, гиперемию конъюнктив, ухудшение зрения, спазм аккомодации. При быстром попадании в кровь сужение зрачков может быть не выраженным из-за повышения симпатического тонуса, вызванного снижением АД. Возникают ринорея, гиперемия слизистых верхних дыхательных путей; больные жалуются на стеснение в груди и экспираторную одышку, обусловленные бронхоспазмом и усиленной секрецией трахеобронхиальных желез. При попадании внутрь первыми развиваются симптомы со стороны ЖКТ — отсутствие аппетита, тошнота, рвота, схваткообразная боль в животе, понос. При попадании на кожу возможны ее покраснение и подергивания мышц в месте контакта. При тяжелом отравлении наблюдаются резко повышенное слюноотделение, непроизвольные мочеиспускание и дефекация, профузный пот, слезотечение, эрекция полового члена, брадикардия и падение АД-

Стимуляция N-холинорецепторов скелетных мышц обычно проявляется утомляемостью и генерализованной мышечной слабостью, подергиваниями и фасцикуляциями, а при тяжелом отравлении — параличами. Самый грозный симптом — это паралич дыхательных мышц.

Влияние на ЦНС многообразно и включает спутанность сознания, атаксию, невнятную речь, утрату рефлексов, дыхание Чейна—Стокса, генерализованные судороги, кому, угнетение дыхательного центра. Влияния на сосудодвигательный и сердечный центры продолговатого мозга приводят к снижению ДЦ.

Смерть после однократного воздействия в одних случаях наступает через несколько минут, в других — через сутки, в зависимости от природы отравляющего вещества, пути попадания в организм, дозы и т. д. Главная причина смерти — дыхательная недостаточность, часто сопровождающаяся вторичными нарушениями гемодинамики. Дыхательные расстройства обусловлены стимуляцией как центральных, так и периферических М-и N-холинорецепторов. Они включают ларингоспазм, бронхоспазм, усиление секреции слюнных и трахеобронхиальных желез, нарушение сокращений дыхательных мышц, угнетение дыхательного центра. Возможны критическое падение АД и нарушения ритма сердца; эти осложнения обусловлены гипоксией и обычно проходят при ИВЛ.

Поздние проявления возникают через 1—4 сут. Характерны постоянно низкая активность псевдохолинэстеразы и стойкая резкая мышечная слабость — «промежуточный синдром» (Marrs, 1993; DeBleecker et al., 1992, 1995). После тяжелого отравления наблюдаются и поздние неврологические осложнения (см. ниже).

Диагностика и лечение

Тяжелые отравления легко диагностируются на основании характерной клинической картины и контакта с ингибиторами АХЭ в анамнезе. При подозрении на более легкое острое или хроническое отравление определяют активность псевдохолинэстеразы в плазме и АХЭ в эритроцитах (Storm et al., 2000). Эти показатели в норме существенно варьируют, но все же при признаках отравления они явно снижены.

Специфическое лечение высокоэффективно. Атропин в достаточных дозах (см. ниже) устраняет мускариновые эффекты — усиленную секрецию трахеобронхиальных и слюнных желез, бронхоспазм, брадикардию и т. п. В меньшей степени он влияет на нарушения передачи возбуждения в вегетативных ганглиях и на центральные расстройства. Для того чтобы создать достаточную концентрацию атропина в ЦНС, дозы его должны быть значительными. На нарушения передачи возбуждения в нерв-но-мышечных синапсах атропин почти не влияет. Эти нарушения, а также все другие периферические проявления, устраняются реактиватором холинэстераз пралидоксимом (см. ниже).

Дозы атропина должны быть достаточными для того, чтобы создать должную концентрацию в ЦНС. Вначале вводят 2—4 мг в/в (предпочтительнее) или в/м, затем по 2 мг каждые 5—10 мин вплоть до исчезновения мускариновых эффектов или появления признаков передозировки атропина. В первые сутки иногда вводят до 200 мг этого препарата. Далее поддерживают умеренную атропинизацию до 48 ч, а если симптомы отравления ингибиторами АХЭ возобновляются — дольше. Многие алкилфос-фаты чрезвычайно жирорастворимы и накапливаются в жировой ткани; в связи с этим через какое-то время после лечения симптоматика может возобновиться. Иногда введение атропина и пралидоксима приходится продолжать неделями.

Наконец, необходимы некоторые общие мероприятия. К ним относится: 1) прекращение воздействия отравляющего вещества (вывод или вынос пострадавшего из зараженной местности, надевание противогаза, удаление и уничтожение зараженной одежды, обильное промывание кожи и слизистых или промывание желудка), 2) поддержание проходимости дыхательных путей, в том числе путем отсасывания мокроты, 3) при необходимости — ИВЛ, 4) ингаляция кислорода, 5) устранение судорог диазепамом в дозе 5—10 мг в/в, 6) лечение шока (Marrs, 1993; Bardin et al., 1994).

Реактиваторы холинэстераз

Спонтанная гидролитическая реактивация фосфорилированной АХЭ протекает крайне медленно. В 1951 г. Вильсон (Wilson, 1951) обнаружил, что некоторые нуклеофильные вещества — гидроксиламин (NH2OH), гидроксамовые кислоты (RCONH— ОН) и оксимы (RCH=NOH) — резко ускоряют этот процесс. Он предположил, что добиться избирательной реактивации АХЭ можно с помощью соединений, в молекуле которых имеются нуклеофильная группа и четвертичная аммониевая группа, удаленные на такое расстояние, что при взаимодействии последней с периферическим анионным участком активного центра (см. выше и рис. 8.2, М) нуклеофильная группа оказывается в непосредственной близости от атома фосфора и происходит реакция замещения. Вильсон и Гинзбург попробовали применить с этой целью пралидоксим, и она была полностью достигнута: реактивация АХЭ происходила в миллион раз быстрее, чем под действием гидроксиламина. Нуклеофильной группой в молекуле пралидоксима служит оксим; его взаимодействие с атомом фосфора приводит к образованию фосфорилоксима, и в результате активный центр фермента освобождается.

В дальнейшем оказалось, что еще большей активностью как реактиваторы холинэстераз обладают некоторые соединения, содержащие две оксимные группы и две четвертичные аммониевые группы. Примером может служить HI-6 — применяемый в Европе мощный антидот фосфорорганических ингибиторов АХЭ. Структурные формулы пралидоксима и HI-6 следующие:

Скорость реактивации фосфорилированной АХЭ оксимами зависит от того, насколько легко нуклеофильная группа достигает Сер активного центра (Wong et al., 2000). При действии некоторых фосфорорганических ингибиторов довольно быстро образуется стабилизированная форма фосфорилированной АХЭ, и через несколько минут или часов после отравления рсактиваторы холинэстераз утрачивают эффективность. Видимо, такая стабилизация обусловлена отщеплением одной атококсильной группы и образованием продукта, в котором у атома фосфора остается лишь один алкильный или алкосильный заместитель (Fleisher and Harris, 1965) (рис. 8.2, Л). Тенденция к образованию такого стабилизированного конъюгата более выражена у фосфорорганических соединений с третичными алкоксильными группами, чем с первичными и вторичными (Aldridge. 1976). Как антидоты карбаматов оксимы неэффективны, а поскольку пралидоксим сам по себе обладает слабой антихолинэстсрпзной активностью, он не показан при отравлениях неостигмином и физостигмином и противопоказан при отравлении карбаматным инсектицидом карбарилом.

Фармакодинамика, побочные эффекты и фармакокинетика

In vivo действие оксимов сильнее всего проявляется в нервно-мышечных синапсах. В/в введение оксима через несколько минут восстанавливает реакцию на раздражение двигательного нерва, подавленную фосфорорганическим ингибитором АХЭ в дозе, вызывающей полную блокаду нервно-мышечного проведения. На вегетативные ганглии и внутренние органы реактиваторы холинэстераз действуют слабее. а из-за наличия четвертичной аммониевой группы плохо проникают через гематоэнцефалический барьер.

В высоких дозах пралидоксим и другие реактиваторы холинэстераз сами по себе могут вызвать блокаду нервно-мышечного проведения и ингибировать АХЭ, но в терапевтнческих дозах эти эффекты минимальны. При введении со скоростью, большей 500 мг/мин, пралидоксим может вызвать умеренную мышечную слабость, нечеткость зрения, диплопию, дурноту, головную боль, тошноту и тахикардию.

Элиминация оксимов осуществляется главным образом путем печеночного метаболизма с последующим вн-ведением продуктов распада почками.

Применение

Взрослым при умеренном или тяжелом отравлении фосфорорганическим ингибитором АХЭ рекомендуют ввести 1—2 г пралидоксима в/в не позже чем через 3 мин лосе контакта. Если мышечная слабость не проходит или рецидивирует спустя 20—60 мин, введение можно повторить. Раннее назначение пралидоксима крайне важно, так как стабилизированный конъюгат реактивируется плохо. В любом случае реактиваторы холинэстераз, при всей их эффективности, должны рассматриваться как дополнение к лечению атропином. Поздние неврологические осложнения при отравлении фосфору, ганическими соединениями. Эти осложнения вызываются некоторыми фторсодержашими алкилсодержащими фосфорорганическими ингибиторами АХЭ (например, диизопропилфгорфосфатом и мипафоксом), а также триарилфосфатами (типичный представитель — триортокрезилфосфат). Они впервые привлекли внимание, когда оказалось, что именно подмешиваемый к ямайскому экстракту имбиря триортокрезилфосфат был причиной нескольких тысяч случаев параличей во времена сухого закона в США.

Поздние неврологические осложнения проявляются тяжелой полинейропатией, возникающей через несколько суток после одиночного воздействия отравляющего вещества. Вначале возникают умеренные чувствительные расстройства, атаксия, слабость и подергивания мышц, снижение сухожильных рефлексов, болезненность при пальпации. В тяжелых случаях развивается полный вялый паралич, через несколько недель или месяцев часто сменяющийся спастическим параличом с гиперрефлексией. Мышцы резко атрофируются. Восстановление порой занимает несколько лет и может быть неполным.

Поскольку эту так называемую позднюю фосфорорганическую полинейропатию вызывают лишь некоторые из триарилфосфатов и фторсодержащих алкилфосфатов, она явно не связана с ингибированием АХЭ или других холинэстераз. Есть данные о том, что эти вещества подавляют другую, так называемую нейротоксическую эстеразу (Johnson, 1993). Этот фермент был выделен, а его ген клонирован. In vitro он расщепляет гидрофобные эфиры, а его субстрат и функция in vivo не известны (Glynn. 2000). У животных после длительного воздействия фосфорорганическими соединениями возникают миопатии, проявляющиеся диффузными некрозами мышц и изменениями структуры постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса (Dettbam, 1984; DeBleeckeret al., 1992).