Болезнь Альцгеймера (препараты)

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Болезнь Альцгеймера

Клиническая картина

Болезнь Альцгеймера характеризуется нарушениями когнитивных функций, которые возникают исподволь, но неуклонно прогрессируют. Первым симптомом обычно служит нарушение кратковременной памяти, в то же время заболевание почти не отражается на долговременной памяти. По мере прогрессирования возникают и другие когнитивные расстройства: зрительно-пространственная апраксия, идеомоторная апраксия, акалькулия. Уровень бодрствования и сознание меняются только на поздней стадии болезни; тогда же обычно возникают спастические контрактуры, но без развития парезов. Как правило, больные умирают через 6—12 лет от осложнений, связанных с длительной обездвиженностью (пневмонии, ТЭЛА). Диагноз болезни Альцгеймера ставят на основании данных тщательного клинического обследования и лабораторных методов после исключения других, сходных по клинике состояний; прямых методов прижизненной диагностики пока не существует.

Патогенез

Болезнь Альцгеймера характеризуется выраженной атрофией коры головного мозга, гибелью нейронов коры и подкорковых структур. К патологоанатомическим признакам относят амилоидные бляшки (шаровидные скопления бета-амилоидного белка с остатками дегенерирующих нервных волокон) и нейрофибриллярные включения в цитоплазме нейронов (эти включения содержат парные спирально скрученные нейрофиламенты и другие белки) (Arnold et al., 1991; Arriagada et al., 1992; Braak and Braak, 1994). Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные включения в небольшом количестве присутствуют и у людей с сохранным интеллектом, но при болезни Альцгеймера их гораздо больше, причем тяжесть когнитивных расстройств примерно пропорциональна количеству нейрофибриллярных включений. На поздней стадии болезни Альцгеймера содержание амилоидных бляшек и нейрофибрилляторных включений в головном мозге очень велико. Их особенно много в гиппокампе и ассоциативных зонах коры, а в зрительных и моторных зонах — довольно мало. Это полностью соответствует клинике болезни Альцгеймера: выраженные нарушения памяти и абстрактного мышления при неизмененном зрении и сохранной двигательной активности. Причины избирательного поражения зон коры не известны.

Нейрохимические механизмы

В этом направлении проводилось много исследований (Johnston, 1992). По данным прямого измерения, при болезни Альцгеймера содержание многих медиаторов в головном мозге уменьшается параллельно гибели нейронов, причем наиболее заметно снижена концентрация ацетилхолина. Причина — атрофия и дегенерация холинергических нейронов подкорковых структур, особенно базального ядра Мейнерта, которое посылает диффузные холинергические волокна к коре. Выраженный дефицит ацетилхолина, а также тот известный факт, что М-холиноблокаторы с центральным действием (например, атропин) вызывают спутанность сознания, несколько напоминающую деменцию при болезни Альцгеймера, привели к появлению «холинергической гипотезы*. Она заключается в том, что ключевое звено патогенеза — это дефицит ацетилхолина (Perry, 1986). Можно рассматривать болезнь Альцгеймера как «синдром дефицита ацетилхолина» по аналогии с болезнью Паркинсона, которую расценивают как «синдром дефицита дофамина». Важно отметить, однако, что при болезни Альцгеймера снижено содержание и многих других медиаторов (серотонина, глутамата, нейропептидов), а дегенерация затрагивает не только холинергические нейроны, но и иннервируемые ими нейроны коры и гиппокампа.

Роль β-амилоидного белка

Как уже говорилось, характерный признак болезни Альцгеймера — скопления β-амилоидного белка. До недавнего времени было не ясно, образуется ли он в результате гибели нейронов или сам служит ее причиной. Бета-амилоидный белок, выделенный с помощью методов молекулярной генетики из головного мозга больных, представляет собой короткий полипептид из 42—43 аминокислотных остатков. Был клонирован его предшественник, который содержит более 700 аминокислотных остатков и присутствует в разных отделах головного мозга как в норме, так и при болезни Альцгеймера. Функция его не ясна, но, судя по структуре, он может выполнять функцию мембранного рецептора для неизвестного пока лиганда. Белок-предшественник подвергается необычному протеолизу под действием недавно выделенного фермента ВАСЕ (β-site APP-cleaving enzyme) с образованием β-амилоидного белка. Эти открытия могут послужить основой для разработки новых препаратов (Vassar et al., 1999).

В некоторых семьях с аутосомно-доминантным типом болезни Альцгеймера были выявлены мутации гена, кодирующего предшественник β-амилоидного белка, а в других — мутации генов, которые кодируют белки, участвующие в его процессинге (Selkoe, 1998). Таким образом, болезнь Альцгеймера может быть вызвана образованием мутантного предшественника β-амилоидного белка или нарушением его процессинга. Однако гораздо чаще встречаются не семейные, а спорадические случаи болезни Альцгеймера, при которых нет подобных нарушений. Как уже говорилось, риск этого заболевания возрастает при гомозиготности по аллелю е4 (при этом образуется апопротеин Е4, участвующий в метаболизме предшественника β-амилоидного белка). Таким образом, влияние на метаболизм предшественника β-амилоидного белка может быть значимым в возникновении как семейных, так и спорадических случаев болезни Альцгеймера (Whyte et al., 1994), однако пока не существует способов вмешательства в этот процесс.

Лечение

Основной подход к лечению болезни Альцгеймера заключается в попытках усилить холинергическую передачу в головном мозге (Johnston, 1992). Раньше с этой целью назначали предшественники ацетилхолина — холин и лецитин. Обычно они хорошо переносятся, но их эффективность не подтвердилась в рандомизированных клинических исследованиях. Небольшой эффект отмечен при прямом введении М-холиностимуляторов (например, бетанехола) в желудочки мозга, но для этого приходится имплантировать резервуар для сообщения с субарахноидальным пространством; это слишком сложный и инвазивный метод. Несколько более успешно применение ингибиторов АХЭ — фермента, разрушающего ацетилхолин. В экспериментах на животных обратимый ингибитор АХЭ физостигмин вызывал положительный эффект в моделях научения; в нескольких клинических исследованиях было показано небольшое преходящее улучшение памяти после приема физостигмина при болезни Альцгеймера. Однако он имеет слишком короткий Т1/2 и даже в терапевтических дозах может вызывать системные холинергические эффекты.

В настоящее время ФДА разрешены четыре ингибитора АХЭ для лечения болезни Альцгеймера: такрин (1,2,3,4-тетрагидро-9-аминоакридин), донепезил (Мауе-ux and Sano, 1999), ривастигмин и галантамин. Такрин — мощный ингибитор АХЭ центрального действия (Freeman and Dawson, 1991). Изучалось сочетание лецитина и такрина для приема внутрь; установлено, что такрин действительно оказывает некоторое положительное влияние на память, но эффект этой комбинации в лучшем случае можно расценить как умеренный (Chatellier and Lacomblez, 1990). Такрин часто вызывает выраженные дозозависимые побочные эффекты. Так, почти у каждого третьего больного при приеме терапевтических доз возникают кишечная колика, потеря аппетита, тошнота, рвота, понос, а у каждого второго повышается активность аминотрансфераз в сыворотке. Из-за выраженных побочных эффектов такрин не нашел широкого применения. Донепезил ингибирует АХЭ главным образом в ЦНС и гораздо слабее — в периферических тканях. Он несколько улучшает когнитивные функции при болезни Альцгеймера (Rogers and Friedhoff, 1988) и имеет большой Т1/2 (Приложение И), из-за чего его можно назначать 1 раз в сутки. Ривастигмин и галантамин в равной степени улучшают когнитивные функции и назначаются 2 раза в сутки. Побочные эффекты донепезила, ривастигмина и галантамина те же, что при приеме такрина (тошнота, рвота, понос, бессонница), но в целом встречаются реже и менее выражены. Гепатотоксический эффект присущ только такрину.

В настоящее время для лечения болезни Альцгеймера разрабатываются новые ингибиторы АХЭ, а также препараты иных классов. Блокатор глутаматных NMDA-peцепторов мемантин в клинических исследованиях замедлял прогрессирование болезни Альцгеймера умеренной степени тяжести. Эффективность антиоксидантов, противовоспалительных средств и эстрогенов не подтвердилась. Сегодня известно, что представляет собой предшественник β-амилоидного белка и какие ферменты участвуют в его процессинге. Эти знания — основа для создания антител против β-амилоидного белка и средств, которые препятствуют образованию его отложений либо влияют на процессинг его предшественника.