Антитиреоидные средства

Антитиреоидные средства

При гиперфункции щитовидной железы применяют вещества тиреостатического действия. Эти препараты угнетают различные звенья биосинтеза гормонов щитовидной железы. Их назначают для консервативного лечения тиреотоксикоза.

Тиамазол (мерказолил)

Фармакокинетика: начало действия через 20— 30 мин, период полувыведения составляет 6 ч.

Фармакодинамика: снижает синтез тироксина в щитовидной железе; выводит из нее йодиды, снижает ферментативную активность энзимов, способствующих переходу йодидов в йод; задерживает превращение монойодтирозина в дийод-тирозин; угнетает активность цитохромоксидазы и пероксидазы; в состав препарата входит сера, блокирующая ферментные системы. Показания к применению: различные формы токсического зоба. Препарат назначают внутрь после еды 3—4 раза в день.

Йод

В малых дозах оказывает антитиреоидное действие благодаря угнетающему влиянию на образование тиреотропного гормона в передней доле гипофиза, что приводит к уменьшению синтеза тироксина; нарушает обратную связь в системе аденогипофиз — щитовидная железа. Обладает отхаркивающим и незначительным антиатеросклеротическим действием (повышает лецитин/ холестероловый коэффициент крови).

Фармакокинетика: начало действия — через 12—24 ч.

Показания к применению: гипертиреоз, однако в некоторых случаях может использоваться и при гипотиреозе.

Побочные эффекты: при передозировке — явления йодизма.

Калия йодид

Калия йодид - антитиреоидный препарат, тормозящий активность ферментов железы, нарушает синтез трийодтиронина (ТЗ) и тетрайодти-ронина (Т4), предупреждает накопление радиоактивного йода в щитовидной железе. После приема внутрь действие развивается через 12—24 ч.

Показания к применению, противопоказания и побочные эффекты аналогичны таковым для йода. Учитывая раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт, таблетки калия йодида следует запивать молоком или киселем.

Антитиреоидные средства

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Применяемые сегодня антитиреоидные средства по химической структуре представляют собой тиоуреилены. относящиеся к более широкой группе тионамидов. Основной препарат этой группы — пропилтиоурацил.

Историческая справка

Изучение струмогенных веществ началось с наблюдения, что у кроликов, питающихся в основном капустой. часто развивается зоб. Вероятно, это происходило из-за того, что в капустных листьях содержатся предшественники тиоцианата (см. ниже). Позже было обнаружено, что зоб вызывают два вещества — сульфагуанидин и фенилтиомочевина.

Введение производных тиомочевины крысам приводит к гипотиреозу и одновременно — к гиперплазии щитовидной железы, характерной для увеличения секреции ТТГ. Синтез тиреоидных гормонов при этом прекращается. Если же производные тиомочевины вводить одновременно с тиреоидными гормонами либо после удаления гипофиза, то никаких изменений в щитовидной железе не происходит. На основании этих наблюдений был сделан вывод, что струмогенные вещества нарушают синтез тиреоидных гормонов, а образование зоба — это компенсаторная реакция на вызванный этими веществами гипотиреоз (Astwood, 1945). Подобные вещества были названы антитиреоиднъши, и их стали применять для лечения тиреотоксикоза.

Структурно-функциональная зависимость

Первые струмогенные вещества были получены в 1940-х гг. Вдальнейшем антитиреоидные свойства были обнаружены у многих веществ. Современные антитиреоидные средства относятся к тиоуреиленам (рис. 57.8)

Рисунок 57.8. Тионамидные антитиреоидные средства.

. Кроме того, несколько веществ с антитиреоидными свойствами были обнаружены среди производных анилина, большая часть которых — это сульфаниламиды. Многоатомные фенолы, в том числе резорцин (1,3-дигидроксибенэол), могут вызывать развитие зоба при попадании на поврежденную кожу. Антитиреоидными свойствами обладают и некоторые другие вещества (см. ниже). Большинство антитиреоидных средств, действующих на человека, — это алифатические и гетероциклические производные тиомочевины. Обычно они содержат тиоуреиленовую группу, но в некоторых из них один атом азота замещен кислородом или серой, так что общей для всех этих средств является только гионамидная группа. Среди гетероциклических производит антитиреоидной активностью обладают серосодержащие производные имидазола, оксазола, гидантоина, тиазола, тиадиазола, урацила и барбитуровой кислоты.

Таблица 57.4. антитиреоидные средства и препараты, препятствующие действию тиреоидных гормонов.

При употреблении репы, а также семян и зеленых частей крестоцветных может развиваться зоб, вызываемый L-5-винил-2-тиооксазолидоном (гоитрином), содержащимся в этих растениях. Коровы также едят эти растения, и в районах Финляндии, где встречается эндемический зоб, гоитрин обнаружен в коровьем молоке. У человека гоитрин обладает примерно такой же активностью, как пропилтиоурацил.

Антитиреоидные свойства многих веществ были обнаружены в токсикологических исследованиях, клинических испытаниях, а также при изучении соединений, применяющихся в промышленности (De Rosa et al., 1998). Тиопентал и производные сульфанилмочевины обладают слабым антитиреоидным действием в экспериментах на животных, однако у человека при обычных дозах оно не проявляется. У человека такое действие оказывают димеркапрол, аминоглутетимид и литий. Поли-хлордифенилы имеют структурное сходство с тиреоидными гормонами и могут действовать как стимуляторы или блокаторы рецепторов тиреоидных гормонов (De Rosa etal., 1998). Есть данные, что полихлордифенилы могут изменять концентрации тиреоидных гормонов и ТТГ в плазме, а также нарушать развитие ЦНС (Porterfield and Hendry, 1998; Sher et al., 1998). Анти-аритмический препарат амиодарон, богатый йодом, по-разному влияет на функцию щитовидной железы (Haijai and Licata, 1997). В районах с достаточным содержанием йода в воде и пище амиодарон часто вызывает гипотиреоз за счет избыточного поступления йода в организм, тогда как в районах с недостатком йода амиодарон в основном вызывает тиреотоксикоз, причиной которого может быть как избыточное поступление йода, так и вызванный амиодароном тиреоидит. Кроме того, амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон — мощные ингибиторы дейодирования йодтиронинов, подавляющие превращение Т4 в Т3. Дезэтиламиодарон к тому же уменьшает связывание Т3 с внутриклеточными рецепторами. Недавно были выпущены рекомендации по выявлению веществ, нарушающих работу щитовидной железы или изменяющих активность тиреоидных гормонов (DeVito etal., 1999).

Механизм действия

Этот вопрос обсуждается в недавно опубликованном обзоре (Taurog, 2000). Тионамиды нарушают синтез тиреоидных гормонов, блокируя йодирование тирозиновых остатков тиреоглобулина; кроме того, они препятствуют конденсации йодтирозинов с образованием йодтиронинов. Предполагается, что антитиреоидные средства ингибируют йодидпероксидазу, тем самым препятствуя окислению йодида и йодгирозина до соответствующих активных форм. Эти средства связываются с йодид-пероксидазой и инактивируют ее только тогда, когда гем фермента находится в окисленной форме. Подавление синтеза тиреоидных гормонов приводит к тому, что запасы йодированного тиреоглобулина по мере его расщепления и высвобождения тиреоидных гормонов постепенно истощаются. Только после истощения запаса йодированного тиреоглобулина концентрация тиреоидных гормонов в крови снижается, и действие антитиреоидных средств проявляется клинически.

Согласно некоторым данным, такие антитиреоидные средства, как пропилтиоурацил, сильнее подавляют конденсацию йодтирозинов, чем йодирование тирозина (Taurog, 2000). Возможно, именно поэтому тиреотоксикоз часто поддается лечению дозами, при которых йодирование тирозиновых остатков тиреоглобулина подавляется лишь частично.

При лечении токсического зоба антитиреоидными средствами концентрация тиреостимулирующих антител в плазме часто уменьшается. Возможно, эти средства обладают иммуносупрессивными свойствами. Впрочем, уровень тиреостимулирующих антител снижается и под действием перхлората, механизм действия которого совершенно иной (Burman and Baker, 1985). Это позволяет предположить, что лечение тиреотоксикоза само по себе способствует устранению иммунных нарушений.

Помимо действия на синтез тиреоидных гормонов про-пилтиоурацил подавляет дейодирование Т4 до Т3 в периферических тканях. Тиамазол таким свойством не обладает и даже может препятствовать действию пропилтиоу-рацила на дейодирование. Хотя количественно степень подавления дейодирования пока не оценена, теоретически этот эффект дает основание считать пропилтиоурацил препаратом выбора при тяжелом тиреотоксикозе и тиреотоксических кризах, когда подавление превращения Т4 в Т3 в крови весьма желательно.

Фармакокинетика

В США применяют только два антитиреоидных средства — пропилтиоурацил (6-и-пропил-тиоурацил) и тиамазол (1-метил-2-меркаптоимидазол).

В Европе применяют также производное тиамазола — карбимазол (карбэтокситиамазол), который после всасывания превращается в тиамазол. Некоторые фармакокинетические свойства тиамазола и пропилтиоурацила приведены в табл. 57.5.

Таблица 57.5. Фармакокинетика антитиреоидных средств

Включение радиоактивного йода в тиреоглобулин снижается уже через 20—30 мин после приема пропилтиоурацила внутрь. Исследования с радиоактивным йодом показали также, что продолжительность действия применяемых сегодня антитиреоидных средства мала. Действие пропилтиоурацила после приема в дозе 100 мг начинает снижается уже через 2—3 ч, а после приема в дозе 500 мг полное подавление синтеза тиреоидных гормонов наблюдается только в течение 6— 8 ч. Доза тиамазола, в той же степени подавляющая включение радиоактивного йода в тиреоглобулин, составляет всего 0,5 мг, однако для того чтобы действие продолжа-лось24ч, необходима разовая доза в 10—25 мг препарата.

Т1/2 пропилтиоурацила составляет приблизительно 75 мин, а тиамазола — 4—6 ч. Оба препарата (включая тиамазол, образовавшийся из карбимазола) накапливаются в щитовидной железе. Пропилтиоурацил и тиамазол выводятся в основном почками, как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов.

Оба препарата, но в большей степени тиамазол, проникают через плаценту и в молоко. Применение этих средств при беременности обсуждается ниже.

Побочные эффекты

По имеющимся данным, пропилтиоурацил и тиамазол в настоящее время достаточно редко оказывают побочные эффекты. Общий риск этих эффектов, согласно ранее опубликованным данным, составляет 3% для пропилтиоурацила и 7% для тиамазола; наиболее тяжелая реакция — агранулоцитоз — развивается соответственно в 0,44 и 0,12% случаев (Meyer-Ges-sner et al., 1994). Риск агранулоцитоза при приеме тиама-зола зависит от дозы, тогда как для пропилтиоурацила такой зависимости не выявлено. Дальнейшие исследования показали, что эти средства вызывают почти одинаковые побочные эффекты, причем риск агранулоцитоза не превышает 1:500. Обычно агранулоцитоз наблюдается в течение первых недель или месяцев лечения, но может возникать и позже. Поскольку иногда он развивается быстро, периодический подсчет лейкоцитов для ранней диагностики бесполезен. Первыми признаками агранулоцитоза часто оказываются боль в горле и лихорадка, поэтому больные должны немедленно сообщать врачу о появлении этих симптомов. После отмены препарата агранулоцитоз обычно проходит самостоятельно, однако этот процесс можно ускорить назначением рекомбинантных препаратов Г-КСФ (Magneret al., 1994). Легкая нейтро-пения может быть как симптомом тиреотоксикоза, так и признаком начинающегося агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательно наблюдать за больным и часто подсчитывать число лейкоцитов.

Наиболее распространенное побочное действие — легкая уртикарная (изредка геморрагическая) сыпь. Часто она исчезает без отмены лечения, однако иногда приходится назначать Н,-блокаторы, глюкокортикоиды или менять антитиреоидное средство, поскольку перекрестная чувствительность наблюдается редко. Менее распространенные побочные эффекты — боль и скованность в суставах, парестезия, головная боль, тошнота, пигментация кожи и алопеция. Лекарственная лихорадка, поражение печени и почек наблюдаются редко, хотя на фоне приема пропилтиоурацила нередко повышается активность печеночных ферментов.

Применение

Антитиреоидные средства при тиреотоксикозе применяют следующим образом: 1) в качестве основного метода лечения, в ожидании спонтанной ремиссии при диффузном токсическом зобе, 2) в сочетании с радиоактивным 1311, для ускорения выздоровления в ожидании эффекта от облучения, 3) при подготовке к операции. Единого мнения об оптимальном методе лечения нет (Toning et al., 19%), поэтому при выборе того или иного метода учитывают множество обстоятельств (см. ниже).

Прием пропилтиоурацила обычно начинают с дозы 100 мг 3 раза в сутки или 150 мг 2 раза в сутки. Если доза превышает 300 мг/сут, целесообразно разбить ее на 4—6 приемов. Тиамазол можно принимать 1 раз в сутки, поскольку его Т)/2 и продолжительность действия достаточно велики. Неэффективность пропилтиоурацила в дозах 300—400 мг/сут и тиамазола в дозах 30— 40 мг/сут обычно связана с несоблюдением режима лечения. Кроме того, замедленная реакция на эти препараты иногда наблюдается при очень крупном зобе или при предшествующем приеме йода в любой форме. После достижения эутиреоза, что обычно происходит в течение 12 нед, дозу антитиреоидного средства уменьшают.

Эффективность лечения

Причиной тиреотоксикоза может быть диффузный токсический зоб, многоузловой токсический зоб или токсическая аденома щитовидной железы. Антитиреоидные средства одинаково эффективны во всех этих случаях. Улучшение обычно наступает через 3—6 нед после начала лечения. Успех лечения зависит от дозы препарата, размера зоба и уровня Т3 в сыворотке до начала лечения (Benker et al., 1995), Быстрота наступления эффекта определяется запасами тиреоидных гормонов в щитовидной железе, скоростью высвобождения гормонов, их Т| п в плазме и степенью угнетения их синтеза под действием назначенной дозы антитиреоидных средств. При продолжительном приеме больших, а иногда и обычных доз антитиреоидных средств может развиться гипотиреоз. При первых же признаках гипотиреоза дозу следует уменьшить; если же гипотиреоз достиг такой степени, что вызывает плохое самочувствие, можно временно назначить тиреоидные гормоны (например, левотироксин в обычных дозах). После достижения эутиреоза дозу антитиреоидных средств снижают до поддерживающей. По данным исследования, проведенного в Японии, одновременное назначение антитиреоидного средства и левоти-роксина увеличивает частоту ремиссий при диффузном токсическом зобе (Hashizume et al., 1991). Однако в более поздних исследованиях комбинированная терапия левотироксином и тиа-мазолом не увеличивала вероятность ремиссий (Mclver, 19%; Rittmasteret al., 1998) и не снижала уровень тиреостимулирующих антител в сыворотке (Rittmaster et al., 1996).

Во время лечения каждые 2—4 мес нужно определять расчетный свободный Т4 и общий Т3. После того как достигнут эутиреоз, это можно делать каждые 4—6 мес.

Устранение тиреотоксикоза обычно сопровождается уменьшением размеров зоба. Если же зоб увеличивается, то, возможно, возник гипотиреоз, вызванный передозировкой антитиреоидного средства. В этом случае дозы этих средств значительно снижают, а если гипотиреоз подтвержден, то назначают левотироксин.

Ремиссии

Антитиреоидные средства широко применяют при диффузном токсическом зобе для устранения проявлений тиреотоксикоза до наступления ремиссии. В первых исследованиях сообщалось, что у 50% больных после годового курса лечения наступала длительная ремиссия, возможно даже полное излечение. Однако в более поздних работах вероятность ремиссии после такого лечения была существенно ниже (Maugendre et al., 1999; Benker et al., 1998). Предполагается, что снижение вероятности ремиссии может быть связано с увеличением потребления йода с пищей.

К сожалению, нельзя заранее предсказать, у каких больных будет достигнута продолжительная ремиссия, а у каких возникнут рецидивы. Ясно только, что длительное течение заболевания, большие размеры зоба и безуспешность других методов лечения говорят о низкой вероятности ремиссии. Ситуация усложняется еще и тем, что кажущаяся ремиссия с исходом в гипотиреоз может отражать естественное течение заболевания.

Признаком возможного наступления ремиссии во время лечения служит уменьшение размеров зоба. Если же зоб не уменьшается и исключен гипотиреоз, ремиссия, скорее всего, не наступила. Другой благоприятный признак — отсутствие всех симптомов тиреотоксикоза на фоне низкой поддерживающей дозы антитиреоидных средств. Наконец, о наступлении ремиссии можно думать при снижении уровня тиреостимулирующих антител, уменьшении поглощения радиоактивного йода щитовидной железой при супрессивной пробе с Т3 и нормальных результатах пробы с тиролиберином; однако эти исследования проводят далеко не всем больным.

Выбор метода лечения

При диффузном токсическом зобе лечение антитиреоидными средствами, радиоактивным йодом и суб-тотальная резекция щитовидной железы одинаково успешны, поэтому среди эндокринологов нет единого мнения о предпочтительном методе лечения (Franklyn, 1994; Klein et al., 1994; Toning etal., 19%). Продолжительное лечение антитиреоидными средствами в ожидании ремиссии наиболее оправдано при небольших размерах зоба и легком тиреотоксикозе. При большом зобе и тяжелом тиреотоксикозе обычно требуется лечение или операция. В США многие эндокринологи отдают предпочтение 131I(Soloman et al., 1990). Некоторые авторы считают офтальмопатию Грейвса относительным противопоказанием для лечения т1, поскольку сообщалось об усугублении офтальмопатии при таком лечении (Bartalena et al., 1998). Однако существует мнение, что основным фактором риска прогрессирования офтальмопатии, вне зависимости от метода лечения, служит развивающийся после лечения гипотиреоз (Manso et al., 1998). Пожилым больным перед лечением 131 назначают антитиреоидные средства для истощения запасов тиреоидных гормонов в щитовидной железе, поскольку в противном случае лучевой тиреоидит может привести к резкому усилению тиреотоксикоза. Субтотальную резекцию щитовидной железы производят молодым больным с крупным зобом, детям и беременным (обычно во 11 триместре) с аллергией к антитиреоидным средствам, а также больным, предпочитающим хирургическое лечение (Zimmerman, 1999; Mestman, 1997). При токсическом многоузловом зобе показано хирургическое лечение или 1311, поскольку на фоне лечения антитиреоидными средствами ремиссий у этих больных не бывает.

Тиреотоксикоз у беременных

Тиреотоксикоз возникает примерно у 0,2% беременных, его причиной обычно служит диффузный токсический зоб. Лучший метод лечения — антитиреоидные средства;1311 противопоказан. Раньше предпочтение отдавалось пропилтиоурацилу, поскольку он хуже проникает через плаценту по сравнению с тиамазолом. Однако, по последним данным, оба препарата при беременности одинаково безопасны (Momotani et al., 1997; Mortimer etal., 1997; Mestman, 1997).

Дозы антитиреоидных средств должны быть минимальными; достаточно поддерживать уровень расчетного свободного Т4 ближе к верхней границе нормы или даже слегка выше ее. С течением беременности тиреотоксикоз может становиться менее выраженным. В связи с этим к концу беременности дозы антитиреоидных средств часто значительно снижают вплоть до полной отмены. Низкие дозы антитиреоидных средств и частая оценка функции щитовидной железы у матери позволяют снизить риск гипотиреоза у плода. После родов тиреотоксикоз нередко возобновляется или усиливается, поэтому за женщиной тщательно наблюдают. Кормящим матерям лучше назначать пропилтиоурацил, поскольку он почти не проникает в молоко и, по имеющимся данным, не влияет на функцию щитовидной железы ребенка. Впрочем, было показано, что назначение кормящим матерям тиамазола в дозе до 20 мг/сут не влияет на функцию щитовидной железы у детей (Azizi, 1996).

Вспомогательные средства

Некоторые препараты, не обладающие собственно антитиреоидными свойствами, используются для симптоматического лечения тиреотоксикоза. Так, β-адреноблокаторы (гл. 10) помогают справиться с такими проявлениями тиреотоксикоза, как тахикардия, тремор, расширение глазных щелей, сердцебиение, тревожность и нервное напряжение. Обычно назначают пропранолол, 20—40 мг 4 раза в сутки, или атенолол, 50—100 мг 1 раз в сутки. Пропранолол и эсмолол при необходимости вводят в/в. Пропранолол помимо своего основного действия слегка подавляет превращение Т4 в Т3 в периферических тканях. При тахикардии и наджелудочковых тахиаритмиях можно использовать антагонисты кальция, например дилтиазем, 60—120 мг 4 раза в сутки (гл. 35). По достижении эутиреоза эти препараты отменяют.

При тяжелом тиреотоксикозе для быстрого достижения эффекта используют средства, нарушающие превращение Т4 в Т3 в периферических тканях. Во время предоперационной подготовки назначают дексаметазон (по 0,5—1 мг 2—4 раза в сутки) и йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, такие, как ио-пановая кислота (500—1000 мг 1 раз в сутки) или натриевая соль иоподовой кислоты (500—1000 мг 1 раз в сутки); эти препараты не должны применяться длительно. Недавно продажа натриевой соли иоподовой кислоты в США была прекращена. Есть данные о применении холестирамина при тяжелом тиреотоксикозе для подавления кишечно-печеночного кругооборота тиреоидных гормонов (Mercardo et al., 1996).

Предоперационная подготовка

Для снижения операционного риска перед субтотальной резекцией щитовидной железы стараются достичь эутиреоза. Этого можно добиться почти всегда; операционная летальность у таких больных при выполнении операции опытным хирургом ничтожна. Обычно эутиреоза удается достичь с помощью антитиреоидных средств. Для снижения васкуляризации щитовидной железы за 7—10 сут до операции назначают йодид. Это делает железу менее хрупкой, облегчая задачу хирурга. При аллергии к антитиреоидным средствам или несоблюдении режима лечения эутиреоза можно достичь назначением иопановой кислоты, дексаметазона и пропрано-лола за 5—7 сут до операции. После операции все эти препараты отменяют.

Тиреотоксический криз

Это редкое, но очень опасное состояние, представляющее собой резкое нарастание тиреотоксикоза, обычно вызванное сопутствующими заболеваниями (Abend and Braverman, 1999). Тиреотоксический криз возникает при неле-ченном или плохо леченном тиреотоксикозе. Провоцирующим фактором могут стать инфекция, стресс, травма, операция на щитовидной железе или других органах, диабетический кетоаци-доз, роды, заболевания сердца и, в редких случаях, лечение 1311.

При тиреотоксическом кризе усиливаются все проявления тиреотоксикоза. Основные симптомы гипертермия (обычно температура выше 38,5°С) и выраженная тахикардия, не соответствующая температуре тела. Часто возникают тошнота, рвота, понос, возбуждение и спутанность сознания. В 20% случаев тиреотоксический криз заканчивается комой и смертью. Функция щитовидной железы при тиреотоксическом кризе изменена так же, как и при неосложненном тиреотоксикозе, поэтому тиреотоксический криз — диагноз в первую очередь клинический.

Поддерживающие меры включают инфузионную терапию, жаропонижающие и успокоительные средства, холодные обертывания. Назначают большие дозы антитиреоидных средств. Предпочтение отдают пропилтиоурацилу, поскольку он не только нарушает синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе, но и блокирует превращение Т4 в Т3 в периферических тканях. Начальная доза пропилтиоурацила составляет 200— 400 мг каждые 4 ч. При необходимости пропилтиоурацил или тиамазол можно вводить через назогастральный зонд или рек-тально; форм для парентерального введения в США нет.

Йодиды назначают в/в или внутрь после введения первой дозы антитиреоидных средств. Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества за счет выделения йодида нарушают высвобождение тиреоидных гормонов и подавляют превращение Т4 в Т3. Для борьбы с тахиаритмиями применяют β-адреноблокаторы (пропранолол или эсмолол) и антагонисты кальция. Дексаметазон, 0,5—1 мг в/в каждые 6 ч, используют для профилактики относительной надпочечниковой недостаточности; кроме того, он нарушает превращение Т4 в Т3. Наконец, следует устранить фактор, спровоцировавший тиреотоксический криз.

Читайте также

• Тиреоидные гормоны
• Щитовидная железа
• Синтез и транспорт тиреоидных гормонов
• Действие тироксина и тиреоидных гормонов
• Препараты тиреоидных гормонов
• Радиоактивный йод