Гормональные контрацептивы

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Гормональные контрацептивы

Пероральные контрацептивы относятся к наиболее часто применяемым препаратам. Со времени своего появления в 1960-х гг. они повлияли на жизнь многих миллионов людей и изменили общество в целом: впервые в истории человечества появился удобный, доступный и абсолютно надежный способ контрацепции, позволяющий планировать семью и избегать нежелательных беременностей.

Прежде чем перейти к фармакологии гормональных контрацептивов, отметим ряд ключевых положений:

• гормональные контрацептивы — одни из наиболее эффективных препаратов,
• они существенно отличаются по составу, дозам и побочным эффектам, но сопоставимы по эффективности,
• эти препараты оказывают дополнительные благоприятные эффекты,
• из-за различия препаратов и доз, применяемых для гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии, побочные эффекты в обоих случаях также неодинаковы. В большинстве случаев пероральные контрацептивы абсолютно надежны и хорошо переносятся.

Историческая справка

На рубеже XIX—XX веков ряд европейских ученых (в том числе Бирд, Пренан и Лёб) предположили, что желтое тело выделяет вещество, подавляющее овуляцию во время беременности. Поначалу эта концепция имела в основном теоретическое значение, но австрийский физиолог Габерландт развил ее, предложив использовать гормоны для контрацепции (Регопе, 1994). В своей работе «О гормональной стерилизации самок животных» он описал временное бесплодие у самок грызунов, в корм которым добавляли экстракты яичников и плаценты, — наглядный пример использования пероральных контрацептивов (Haberlandt, 1927). Вскоре после выделения прогестерона из желтого тела было показано, что очищенный гормон препятствует овуляции у кроликов (Makepeace et al., 1937) и у крыс (Astwood and Fevold, 1939).

В 1950-х гг. было установлено, что прогестерон и 19-норпрогестагены нарушают овуляцию у женщин (Rocketal., 1957). Любопытно, что эти данные получены при попытках лечения бесплодия с помощью прогестагенов или сочетания прогестагенов с эстрогенами. В обоих случаях овуляция предотвращалась у большинства женшин, но из-за риска канцерогенного действия и других побочных эффектов эстрогенов (применяли диэтилстильбэстрол) в дальнейшем использовали только прогестагены.

Среди прогестагенов одним из первых был испытан норэтинодрел, но поначалу он содержал примесь местранола. После очистки от местранола оказалось, что норэтинодрел чаще вызывает маточные кровотечения и не всегда подавляет овуляцию. Препараты вновь объединили, и с этой комбинацией было проведено первое крупное клиническое испытание комбинированных пероральных контрацептивов.

Исследования, проведенные во второй половине 1950-х гг. в Пуэрто-Рико и на Гаити, показали почти 100% эффективность комбинированного препарата местранола/норэтинодрела (Pin-, с us et al., 1959). В конце 1959 г. препарат был одобрен ФДА и стал первым гормональным контрацептивом, разрешенным для применения в США; в 1962 г. появился второй препарат — ме-странол/норэтистерон. К 1966 г. применялся уже десяток подобных препаратов (1-го поколения), включавших местранол или этинилэстрадиол в сочетании с одним из 19-норпрогестаге-нов. В 1960-х гг. были также разработаны мини-пили и имплантационные контрацептивы, содержащие только прогестагены. Эти препараты быстро получили широкое распространение во многих странах, но в США были разрешены лишь в 1990-х гг.

Миллионы женщин начали принимать пероральные контрацептивы, но в 1970-х гт. появились многочисленные сообщения об их побочных эффектах (Kols et al., 1982). Когда выяснилось, что эти эффекты зависят от дозы и что эстрогены и прогестагены при подавлении овуляции проявляют синергизм, дозы гормонов были снижены. Так появились пероральные контрацептивы 2-го поколения. Распространение двух- и трехфазных комбинированных препаратов в 1980-х гг. позволило еще больше снизить дозы гормонов; пожалуй, современные препараты содержат минимальные дозы эстрогенов и прогестагенов, достаточные для надежной контрацепции. В 1990-х гг. в Европе и затем в США появились препараты 3-го поколения, содержащие прогестагены со сниженной андрогенной активностью (норге-стимат и дезогестрел, в Европе используется также гестоден). Наконец, в 1980-х гг. стало понятно, что пероральные контрацептивы обладают и дополнительными полезными свойствами (Kolset al., 1982).

Виды гормональных контрацептивов

Комбинированные пероральные контрацептивы

Эти препараты содержат эстрогены и прогестагены. В США как средства для контрацепции они применяются наиболее часто. Их теоретическая эффективность оценивается в 99,9%, фактическая же составляет 97—98%. В состав этих препаратов входят этинилэстрадиол (изредка — местранол) и какой-либо 19-норпрогестаген из группы эстра-нов или гонанов. Все прогестагены в той или иной степени обладают андрогенной, эстрогенной и антиэстрогенной активностью, что объясняет их некоторые побочные эффекты. По сравнению с другими 19-норпрогестагена-ми меньшее андрогенное действие оказывают новейшие препараты этой группы — дезогестрел и норгестимат (Sho-upe, 1994; Archer, 1994; Rebar and Zeserson, 1991). Фармакокинетика эстрогенов и прогестагенов описана выше.

Существуют моно-, двух- и трехфазные комбинированные пероральные контрацептивы. Первые содержат постоянное соотношение эстрогенов и прогестагенов, их принимают в течение 21 дня по одной таблетке в день с перерывом на 7 дней (обычно упаковка содержит 28 таблеток, последние 7 таблеток — плацебо). Двух- и трехфазные препараты включают 2 или 3 вида таблеток с разным соотношением эстрогенов и прогестагенов, таблетки последовательно принимают в течение 21 дня. Это уменьшает общую дозу гормонов и лучше отражает нормальное соотношение эстрогенов и прогестагенов в течение менструального цикла, включая их более высокие концентрации в лютеиновой фазе. Двух- и трехфазные комбинированные пероральные контрацептивы были разработаны в 1980-х гг., прежде всего для снижения дозы прогестагенов, когда появились данные об их неблагоприятном влиянии на сердечно-сосудистую систему. В 2000 г. ФДА одобрен эстрадиол/медроксипрогестерон — парентеральный контрацептив, вводимый 1 раз в месяц.

Содержание этинилэстрадиола в современных пероральных контрацептивах составляет 20—50 мкг, обычно 30—35 мкг. При дозе 35 мкг и менее говорят о современных, или низкодозных, препаратах. Ввиду различной активности прогестагенов их дозы колеблются в более широких пределах. Так, применяемые в США монофазные препараты' содержат 0,4— 1 мг норэтистерона, 0,1—0,15 мг левоноргестрела, 0,3—0,5 мг норгестрела, 1 мг этинодиола, 0,25 мг норгестимата или 0,15 мг дезогестрела; в двух- и трехфазных препаратах дозы несколько другие. Первый пероральный контрацептив (Эновид) содержал 10 мг норэти-нодрела и 150 мкг местранола. В 1966 г. большинство препаратов содержали 50— 150 мкг эстрогенов и 2— 10 мг прогестагенов. Столь существенные различия в дозах не позволяют переносить данные о побочных эффектах препаратов 1-го поколения на современные пероральные контрацептивы.

Прогестагеновые контрацептивы

По надежности эти средства несколько уступают комбинированным препаратам: их теоретическая эффективность составляет 99%, фактическая — 96—97,5%. К ним относятся: 1) мини-пили (капсулы с низкими дозами прогестагенов — 350 мкг норэтистерона или 75 мкг норгестрела), их принимают внутрь непрерывно по 1 капсуле в сутки, 2) имплантационные контрацептивы (например, содержащие 216 мг левоноргестрела), медленно высвобождающие препарат и обеспечивающие контрацепцию в течение 5 лет, 3) суспензия кристаллического медроксипрогестерона для в/м введения (разовая доза составляет 150 мг), обеспечивающая контрацепцию в течение 3 мес.

Разработаны внутриматочные контрацептивы, медленно высвобождающие прогестерон; их меняют 1 раз в год. Эффективность препарата составляет 97—98%, контрацептивный эффект связывают с местным действием гормона на эндометрий.

Посткоитальные контрацептивы

Раньше для посткоита-. льной контрацепции применяли высокие дозы диэтил-стильбэстрола и других эстрогенов (таблетки «следующего утра»), но этот метод так и не был одобрен ФДА. На основании клинических испытаний (Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulations, 1998) для постко-итальной контрацепции были разрешены левоноргест-рел (таблетки, содержащие 0,75 мг препарата, принимают внутрь 2 раза с интервалом 12 ч) и этинилэстради-ол/левоноргестрел (таблетки, содержащие соответственно 0,05 мг и 0,25 мг препаратов, принимают 2 раза по 2 таблетки с интервалом 12 ч). По сути, речь идет об использовании пероральных контрацептивов в высоких дозах, и, по мнению ФДА, для посткоитальной контрацепции безопасно и эффективно применение и других препаратов сходного состава.

Первый раз препарат следует принять не позднее чем через 72 ч после полового акта и повторно — через 12 ч. Вероятность беременности при этом снижается в 4 раза: в отсутствие контрацепции она составляет 8% (при половом акте на 2—3-й неделе менструального цикла), а при использовании посткоитальных контрацептивов снижается до 2%.

Механизм действия

Комбинированные пероральные контрацептивы

Эти средства действуют за счет подавления овуляции (Lobo and Stanczyk, 1994). На их фоне снижаются сывороточные концентрации Л Г и ФСГ, исчезает подъем Л Г в середине цикла, снижается синтез эндогенных эстрогенов и прогестерона; в результате овуляции не происходит. В определенных случаях тот же эффект дают прогестагены и эстрогены по отдельности, но их сочетание снижает сывороточную концентрацию гонадотропных гормонов и подавляет овуляцию более надежно.

Ввиду сложной системы обратных связей в гипоталамо-ги-пофизарно-гонадной системе подавление овуляции перораль-ными контрацептивами, по-видимому, имеет несколько причин. Кроме того, длительный прием этих средств может включать дополнительные механизмы, не свойственные нормальному менструальному циклу. Очевидно, исключительно высокая эффективность этих препаратов обусловлена многочисленностью механизмов действия.

Главную роль в действии пероральных контрацептивов играет их влияние на гипоталамус. Прогестерон резко снижает частоту импульсной секреции гонадолиберина, а так как для овуляции требуется определенная ее частота, данный эффект, по-видимому, играет основную роль в контрацептивном действии. Эстрогены не влияют на частоту импульсной секреции гонадолиберина у обезьян и у женщин с нормальным менструальным циклом, но при его длительном отсутствии (у обезьян с удаленными яичниками и у женщин в постменопаузе) эстрогены заметно снижают частоту ритмической активации нейронов гипоталамуса, а прогестерон усиливает этот эффект (Hotchkiss and Knobil, 1994). Теоретически это действие эстрогенов на гипоталамус может иметь значение при длительном приеме пероральных контрацептивов.

Очевидно, имеет значение и действие на гипофиз. На фоне приема пероральных контрацептивов введение гонадолиберина повышает сывороточную концентрацию ЛГ. Однако это повышение много меньше, чем в отсутствие пероральных контрацептивов; следовательно, последние снижают чувствительность гипофиза к гонадолиберину (Mishell etal., 1977). В норме эстрогены в фолликулярной фазе угнетают гипофизарную секрецию ФСГ, что может вносить вклад в подавление роста фолликула, наблюдаемое при приеме пероральных контрацептивов. Длительное повышение сывороточной концентрации эстрогенов вызывает также необходимый для овуляции выброс Л Г в середине менструального цикла. Прогестерон при естественном менструальном цикле не влияет на этот процесс, но прием прогестагенов подавляет вызванный эстрогенами выброс Л Г. Таким образом, разнообразное влияние эстрогенов и прогестагенов на гипофиз вносит вклад в действие пероральных контрацептивов.

Возможно, подавление овуляции — не единственный механизм действия пероральных контрацептивов. Они, по-видимому, нарушают столь важное для наступления беременности движение сперматозоидов, яйцеклетки и эмбриона по маточной трубе. Кроме того, под действием прогестагенов железы шейки матки выделяют плотную вязкую слизь, затрудняющую проникновение сперматозоидов, и происходит перестройка эндометрия, препятствующая имплантации эмбриона. Впрочем, на фоне подавления овуляции количественно оценить вклад этих механизмов сложно.

Прогестагеновые контрацептивы

Дозы прогестагенов, содержащиеся в мини-пилях и имплантационных контрацептивах, позволяют подавить овуляцию лишь в60—80% случаев, и действие этих препаратов связывают в основном с увеличением вязкости шеечной слизи, затрудняющим проникновение сперматозоидов, и изменениями эндометрия, препятствующими имплантации эмбриона. Инъекции суспензии медроксипрогестерона также оказывают подобное действие, но еще и обеспечивают сывороточную концентрацию препарата, достаточную для практически полного подавления овуляции. Последний эффект связывают со снижением частоты импульсной секреции гонадолиберина, что предотвращает необходимый для овуляции выброс Л Г.

Посткоитальные контрацептивы

Действие этих препаратов связывают с различными механизмами. По некоторым данным, при использовании в 1-й половине менструального цикла они задерживают или подавляют овуляцию, но одного этого, вероятно, недостаточно для объяснения их высокой эффективности. Другие, отчасти спорные механизмы включают действие на эндометрий с нарушением имплантации эмбриона, угнетение функции желтого тела, необходимого для под держания беременности, увеличение вязкости шеечной слизи, нарушение движения сперматозоидов, яйцеклетки и эмбриона по маточной трубе и нарушение оплодотворения. Так или иначе, после имплантации эмбриона посткоитальные контрацептивы не действуют.

Побочные эффекты

Комбинированные пероральные контрацептивы

Вскоре после появления этих препаратов начали накапливаться данные об их побочных эффектах (Kols etal., 1982). Многие эффекты зависели от дозы, что привело к разработке современных препаратов с низкими дозами гормонов. Препараты 1-го поколения вызывали нарушения функции сердечно-сосудистой системы (включая повышение АД, инфаркт миокарда, геморрагический и ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен и ТЭЛА), рак молочной железы, печени и шейки матки, а также ряд эндокринных и обменных расстройств. Современные пероральные контрацептивы достаточно безопасны (в отсутствие противопоказаний) и, кроме того, оказывают дополнительное благотворное действие (Baird and Glasi-er, 1993).

Сердечно-сосудистая система

Снижение доз гормонов в современных препаратах заметно повысило их безопасность (Baird and Glasier, 1993; Mischell, 1999; Castelli, 1999; Sherif, 1999). В отсутствие факторов риска атеросклероза (прежде всего курения) эти препараты не влияют на риск инфаркта миокарда и инсульта. Повышается рискТЭЛА, но абсолютный прирост числа таких случаев невелик (примерно 50% такового при беременности), так как в отсутствие дополнительных факторов риска ТЭЛА возникает крайне редко. Однако на фоне курения и других предрасполагающих факторов этот прирост увеличивается (Castelli, 1999). Пероральные контрацептивы 1-го поколения повышали АД у 4—5% здоровых женщин и у 10—15% женщин, страдавших артериальной гипертонией. При использовании современных препаратов эти показатели намного ниже, и большинство работ не выявили существенного изменения АД. После отмены пероральных контрацептивов риск сердечно-сосудистых осложнений, по-видимому, возвращается к исходному.

В 1995 г. в Европе появились сообщения, что пероральные контрацептивы 3-го поколения, содержащие гестоден и дезогестрел, существенно повышают риск ТЭЛА по сравнению с препаратами, содержащими левоноргестрел и норэтистерон, однако последующий анализ объяснил выявленные различия факторами, не связанными с составом препаратов (Barbieri et al., 1999). В целом различные прогестагены, входящие в современные пероральные контрацептивы, примерно одинаково действуют на сердечно-сосудистую систему.

Как говорилось выше, эстрогены повышают концентрацию ЛПВП и снижают концентрацию ЛПНП, прогестагены же действуют наоборот. По последним данным, современные пероральные контрацептивы существенно не влияют на концентрации общего холестерина, ЛПВП и ЛПНП, но несколько повышают концентрацию триглицеридов.

Злокачественные новообразования

Считалось, что из-за митогенного эффекта эстрогенов пероральные контрацептивы могут повышать риск рака тела матки, яичников, молочной железы и других органов. Более того, в конце 1960-х гг. появились данные о дисплазии эндометрия на фоне последовательных контрацептивов, и эти препараты были запрещены в США. Но сейчас показано, что пероральные контрацептивы существенно не влияют на риск злокачественных новообразований (Baird and Glasier, 1993; Sherif, 1999; Westhoff, 1999).

Комбинированные пероральные контрацептивы даже снижают на 50% риск рака тела матки, и этот эффект сохраняется в течение 5 лет после их отмены. Такое действие связывают с прогестагенами, которые блокируют ми-тогенный эффект эстрогенов на протяжении всего цикла (21 сут) их приема. Подобным же образом снижается риск рака яичников, что можно объяснить меньшей стимуляцией яичников гонадотропными гормонами.

Сообщалось о повышении риска аденомы и рака печени, но это достаточно редкие болезни, и определение их риска на фоне пероральных контрацептивов осложняется многими факторами. Есть данные и о повышении риска рака шейки матки, но выявить четкую связь между этой болезнью и приемом пероральных контрацептивов затруднительно.

Основные опасения по поводу канцерогенного действия пероральных контрацептивов относятся к раку молочной железы. У женщин детородного возраста риск этой опухоли невелик и, согласно многочисленным исследованиям, на фоне приема современных препаратов повышается лишь на 10—20%, в зависимости от дополнительных факторов. Прирост заболеваемости мало зависит от длительности приема препарата, его состава, возраста, когда начат прием, и числа родов. Важно, что через 10 лет после отмены пероральных контрацептивов риск рака молочной железы оказывается таким же, как и у женщин, никогда их не получавших. Кроме того, рак молочной железы у женщин, принимавших эти препараты, чаще выявляется на ранних стадиях, без лимфо- и гематогенных метастазов, и лучше поддается лечению (Westhoff, 1999). В целом на риск заболеть раком молочной железы в течение жизни пероральные контрацептивы почти не влияют.

Обмен веществ

Эстрогены и прогестагены оказывают неоднозначное влияние на обмен глюкозы и чувствительность к инсулину; оно может отличаться у препаратов одной группы, например среди 19-HopnporecTareHOB(Godsland, 1996). Контрацептивы 1-го поколения обычно нарушали толерантность к глюкозе, повышая концентрацию глюкозы и инсулина как натощак, так и после перорального теста на толерантность к глюкозе. С уменьшением доз гормонов эти эффекты ослабевали, и современные препараты могут даже повышать чувствительность к инсулину. Кроме того, высокие дозы прогестагенов в препаратах 1-го поколения повышали концентрацию ЛПНП и снижали концентрацию ЛПВП, но современные препараты не оказывают такого действия (Sherif, 1999). Появлялись сообщения о возрастании риска желчнокаменной болезни; очевидно, он повышается незначительно и лишь в период приема пероральных контрацептивов и при длительном их приеме (Grodstein et al.,1994).

Эстрогены способствуют синтезу в печени ряда белков плазмы, включая тироксинсвязывающий глобулин, транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны. По механизмам обратной связи это приводит к увеличению синтеза соответствующих гормонов, что нормализует концентрации свободных гормонов. Однако общая концентрация гормонов растет, что может осложнить интерпретацию диагностических проб, измеряющих общую концентрацию гормонов в плазме.

Этинилэстрадиол, входящий в состав некоторых пероральных контрацептивов, вызывает дозозависимое повышение концентрации ряда факторов свертывания. У здоровых некурящих женщин одновременно растет фибринолитическая активность, поэтому в целом свертываемость крови почти не меняется. Однако у курильщиц этот компенсаторный эффект уменьшается, из-за чего возможен сдвиг баланса в сторону повышения свертываемости (Fruzzetti, 1999).

Другие побочные эффекты

Возможны тошнота, отеки, легкая головная боль; изредка возникает тяжелая мигрень. Иногда наблюдаются кровотечения в первые 21 день цикла, когда принимаются препараты. В отдельных случаях за время 7-дневного приема плацебо не происходит менструальноподобного кровотечения, и женщина может подумать, что она беременна. Возникающие иногда увеличение веса, угри и гирсутизм связывают с андрогенной активностью 19-норпрогестагенов. Прогестагеновые контрацептивы. Нерегулярные мажущие выделения и кровотечения из половых органов — наиболее частое побочное действие и основная причина отказа от всех трех типов этих препаратов. Со временем риск кровотечения снижается, особенно при использовании препаратов длительного действия; после года использования часто возникает аменорея.

Мини-пили не увеличивают риск тромбоэмболических осложнений (такое действие комбинированных пероральных контрацептивов связывают с эстрогенами), не влияют на АД и не вызывают болезненность в молочных железах и тошноту. За счет андрогенной активности прогестагенов (например, норэтистерона) возможно появление угрей. Прогестагеновые контрацептивы предпочтительны для кормящих матерей, так как в отличие комбинированных препаратов, содержащих эстрогены, они не подавляют лактацию.

Головная боль — второе по распространенности (после кровотечений) побочное действие, возникающее после инъекции суспензии медроксипрогестерона. Сообщалось также о раэдра-жительности и об увеличении веса, но данных клинических испытаний об этом нет. Опаснее другое — в ряде работ обнаружены уменьшение концентрации ЛПВП и рост концентрации ЛПНП; есть данные и о снижении плотности костной ткани. Возможно, это связано с подавлением синтеза эстрогенов, так как медроксипрогестерон особенно сильно снижает концентрацию гонадотропных гормонов. В одном раннем исследовании медроксипрогестерон вызывал рак молочной железы у собак, но затем выяснилось, что это обусловлено видоспецифическим метаболизмом препарата с образованием эстрогенов.

В многочисленных клинических испытаниях не выявлено повышения риска рака мешочной железы, яичников, тела и шейки матки у женщин, получавших медроксипрогестерон. Полная элиминация препарата требует большого времени, и контрацептивное действие может сохраняться в течение 6—12 мес после инъекции.

Имплантационные контрацептивы могут вызвать инфекцию, раздражение и боль в месте введения под кожу, изредка имплантат отторгается. Иногда наблюдаются головная боль, раздражительность, увеличение веса; большие неудобства некоторым больным доставляют угри. Исследования обмена веществ на фоне имплантатов с левоноргестрелом в большинстве случаев выявляли лишь минимальные изменения липидного, углеводного и белкового обмена и биохимических показателей крови. После удаления имплантата овуляция быстро восстанавливается: у половины женщин — в течение 3 мес, в 90% случаев — в течение года.

Посткоитальные контрацептивы. Эти препараты чаще всего вызывают тошноту и рвоту: этинилэстрадиол/левоноргестрел — соответственно у 50 и 20% женщин, левоноргестрел — у 23 и 6% (Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation, гаш Хотя нет данных о повышении свертываемости крови на фоне этинилэстрадиола/левоноргестрела, такое действие присуще комбинированным контрацептивам, поэтому при факторах риска ТЭЛА (курение, тромбоз в анамнезе) предпочтительнее назначать только левоноргестрел. При подтвержденной беременности посткоитальные контрацептивы противопоказаны.

Противопоказания

Современные пероральные контрацептивы достаточно безопасны для большинства здоровых женщин, но при определенных предрасполагающих факторах могут повышать риск и тяжесть ряда заболеваний. Абсолютные противопоказания Я тромбоэмболические заболевания (в настоящее время или в анамнезе), ИБС, инфаркт миокарда, атеросклероз церебральных артерий, первичные дислипопротеидемии, рак молочной железы или подозрение на него, злокачественные новообразования половых органов и другие гормонально-зависимые опухоли, кровотечение из половых органов неясной этиологии, подтвержденная или возможная беременность, опухоли печени (даже удаленные) и печеночная недостаточность. Риск инфаркта миокарда и инсульта особенно высок у женщин старше 35 лет, которые курят более 15 сигарет в день; им противопоказаны даже препараты с низкими дозами гормонов.

Относительные противопоказания — мигрень, артериальная гипертония, сахарный диабет, холестаз беременных, холестаз во время предыдущего приема пероральных контрацептивов и желчнокаменная болезнь. Многие рекомендуют отменять эти препараты за 3—4 нед до плановых операций, чтобы снизить риск тромбоэмболических осложнений. При миоме матки и диабете беременных в анамнезе пероральные контрацептивы назначают с осторожностью, допустимы лишь препараты с низким содержанием гормонов.

Мини-пили противопоказаны при кровотечении из половых органов неясной этиологии, опухолях и других болезнях печени, при раке молочной железы или подозрении на него. Инъекции суспензии медроксипрогестерона и имплантаты с левоноргестрелом противопоказаны, кроме того, при тромбофлебитах и других тромбоэмболических заболеваниях, а также при наличии факторов риска этих состояний.

Выбор препарата

Большое разнообразие препаратов и дозировок дает возможность индивидуального подбора гормональных контрацептивов. По общему мнению, начинать следует с минимальных доз гормонов, обеспечивающих надежную контрацепцию. Обычно препарат должен содержать 30—35 мкг этинил эстрадиола, но для худощавых женщин и женщин в возрасте старше 40 лет иногда достаточно 20 мкг (недавно такую же дозу начали использовать для лечения нарушений менструального цикла в пре-менопаузе). Для полных женщин может потребоваться препарат, содержащий 50 мкгэтинилэстрадиола. Низкое отношение содержания эстрогенов и прогестагенов иногда ведет к маточным кровотечениям из-за неравномерной пролиферации эндометрия, в таких случаях показан препарат с большей дозой эстрогенов.

В случае противопоказаний к эстрогенам можно прибегнуть к прогестагеновым контрацептивам. Эффективность мини-пилей особенно высока у некоторых категорий женщин, например при кормлении грудью или в возрасте старше 40 лет. когда фертильность снижена. В отличие от эстрогенов, прогестагены не угнетают лактацию.

Необходимо учитывать действие других препаратов, которые ускоряют метаболизм эстрогенов (рифампицин, барбитураты, фенитоин) или нарушают их кишечно-печеночный кругооборот (тетрациклины, ампициллин). Антимикробные средства могут подавлять микрофлору кишечника, образующую ферменты, необходимые для гидролиза выводимых с желчью конъюгатов и повторного всасывания эстрогенов. В таких случаях сывороточные концентрации эстрогенов снижаются и эффективность препаратов с низким содержанием гормонов оказывается меньше теоретических 99,9%.

Выбор препарата может зависеть и от содержащегося в нем прогестагена — это связано с различиями антиандрогенных и других свойств 19-норпрогестагенов. Андрогенная активность прогестагенов может способствовать увеличению веса, появлению угрей (из-за усиления секреции сальных желез) и дислипопротеидемии. Современные препараты с низким содержанием гормонов во многом лишены этого побочного действия, но если оно все же возникло, может помочь переход на препарат, содержащий прогестаген с меньшей андрогенной активностью. Среди прогестагенов, входящих в состав пероральных контрацептивов, андрогенные свойства сильнее всего выражены у норгестрела, у норэтистерона и этинодиола они умеренные, а у дезогестрела и норгестимата — минимальные.

Трехфазный пероральный контрацептив с низким содержанием этинилэстрадиола и норгестимата одобрен ФДА для лечения умеренно выраженных угрей у девушек старше 15 лет, желающих избежать беременности. Помогают и аналогичные препараты, содержащие этинодиол и дезогестрел. Их действие связывают с усилением синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, из-за чего в плазме снижается концентрация свободного тестостерона при неизменной концентрации общего тестостерона (Redmond et al., 1997).

Таким образом, эффективность и переносимость различных гормональных контрацептивов у разных женщин неодинаковы. Выбор весьма широк, и смена препарата может помочь уменьшить побочное действие, не повлияв на надежность контрацепции.

Дополнительные достоинства пероральных контрацептивов

Уже в 1980-х гг. были обнаружены дополнительные полезные свойства комбинированных пероральных контрацептивов (Kols et al., 1982; Goldzieher, 1994; Baird and Glasier, 1993), включая снижение риска рака яичников и тела матки, профилактику нарушений менструального цикла и некоторых других болезней.

Риск рака яичников и тела матки снижается уже через 6 мес после начала приема пероральных контрацептивов; через 2 года он уменьшается вдвое. Более того, защитное действие сохраняется почти в течение 15 лет после отмены препарата. Кроме того, пероральные контрацептивы препятствуют развитию кист яичников и фиброзно-кистозной мастопатии.

Пероральные контрацептивы благоприятно влияют на менструальный цикл. У многих женщин он становится более регулярным, уменьшается кровопотеря, реже возникают железодефицитная анемия, боль внизу живота перед менструацией и альгоменорея. Снижается риск внематочной беременности, воспалительных заболеваний матки и придатков; возможна ремиссия эндометриоза. В некоторых случаях эти эффекты дают препараты, содержащие только прогестаген; есть указания, что медроксипрогестерон улучшает гематологические показатели при серповидноклеточной анемии (Cullins, 1996).

Общепризнано, что пероральные контрацептивы ежегодно предотвращают тысячи смертей, снижают заболеваемость и число госпитализаций. Примерно 20% женщин требуется госпитализация перед родами из-за осложнений беременности, достаточно высока материнская смертность (в развитых странах около 20:100 000 родов для женщин моложе 35 лет). Соответственно, гормональная контрацепция в большинстве случаев намного безопаснее, чем беременность и роды (Grimes, 1994), даже если учесть только приведенные данные и не рассматривать дополнительную пользу от пероральных контрацептивов.

Перспективы

Сегодня эстрогены и прогестагены относятся к числу наиболее широко назначаемых препаратов. Вероятно, и в будущем их популярность не только не снизится, а даже возрастет, поскольку по мере старения населения увеличится число женщин, получающих заместительную гормональную терапию. Такое лечение останется основным показанием к применению эстрогенов и прогестагенов. Будут предприниматься значительные усилия по поиску идеального избирательного модулятора эстрогеновых рецепторов для той же цели. Такой препарат должен на молочную железу действовать как антиэстроген, не обладать стимулирующим действием на эндометрий и в то же время, подобно эстрогенам, должен уменьшать приливы, резорбцию костей, атрофию слизистых влагалища и мочевого пузыря, а также благоприятно влиять на обмен липопротеидов и гемостаз. Не известно, удастся ли создать препарат, обладающий всеми этими свойствами; возможно, потребуется прибегнуть к сочетанию препаратов. Созданию таких избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов будет способствовать развитие структурной биологии и молекулярной фармакологии, которое позволит подробно изучить рецепторы стероидных гормонов, особенно пространственную структуру их I рецепторных доменов. Прогресс в области молекулярной генетики позволит понять, в какой мере полиморфизм генов, кодирующих различные рецепторы, ферменты, коактиваторы и корепрессоры, влияет на действие эстрогенов и прогестагенов.

Большое внимание будет уделено различным способам введения препаратов для заместительной гормональной терапии (например, в виде пластыря или интрава-гинально), позволяющим снизить сывороточные концентрации гормонов и усилить их действие на отдельные ткани. Очевидно, будут пересмотрены дозы прогестагенов в составе комбинированных препаратов ввиду их неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему и новых данных о повышении риска рака молочной железы при лечении эстрогенами и прогестагенами по сравнению с монотерапией эстрогенами. Проходят клинические испытания, призванные дать более полную информацию о риске рака молочной железы и других болезней на фоне заместительной гормональной терапии и о ее эффективности в качестве средства первичной профилактики ИБС, а также профилактики и лечения болезни Альцгеймера и других дегенеративных заболеваний ЦНС. В ближайшие годы будут проведены клинические испытания по сравнению эффективности тамоксифена, ралоксифена и, возможно, других избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов.

Значение эстрогенов у мужчин (включая влияние на рост длинных трубчатых костей, поведение, половые органы и патогенез рака предстательной железы) будет исследовано более подробно, так как опыты с выключением генов эстрогеновых рецепторов у животных указали на важную роль этих гормонов не только у самок, но и у самцов.

Будет развиваться фармакология антиэстрогенов и антипрогестагенов. Хотя тамоксифен способен предотвратить рак молочной железы, он повышает риск рака тела матки и ТЭЛА, поэтому продолжится поиск избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов, имеющих достоинства тамоксифена, но лишенных его недостатков. Возрастет внимание к антипрогестагенам как возможным средствам для лечения рака молочной железы, а также для родовозбуждения и контрацепции. Новыми показаниями к антиэстрогенам и антипрогестагенам могут стать эндометриоз и миома матки. Будут изучены свойства прогестерона в сравнении с синтетическими прогестагенами, включая 19-норпрогестагены из группы гонанов, и различные способы парентерального применения этих препаратов.

В свете данных о важности местного синтеза эстрогенов для патогенеза гормонально-зависимого рака молочной железы повысится внимание к избирательным ингибиторам ароматазы.

Новые направления в гормональной контрацепции — 2-е поколение подкожных имплантатов (с норэтистероном), рассасывающиеся имплантаты, препараты для инъекций длительного действия (например, микросферы с эстрогенами и прогестагенами) и пластыри с этими гормонами.