История фармакологии

История фармакологии

Сочетание магии, медицины и религии

История фармакологии тесно переплетается с накоплением сведений о лечебном применении трав и других веществ, в том числе ядов. Хранителями этих знаний в древнем обществе были священники, жрецы или шаманы, т.к. благотворное влияние «лечения», основанного на заклинаниях и применении ядов, часто приписывали магической силе. Лица, обладающие сведениями о лекарствах и ядах, пользовались всеобщим уважением, а нередко вызывали страх, т.к. преднамеренное отравление в те времена не было чем-то необычным.

Учение о лекарствах и их применении развивалось параллельно накоплению знаний о природе различных заболеваний

Для лечения заболеваний необходимо знание механизма их возникновения, однако эти сведения всегда ограничены. Если считать, что болезнь вызвана божеством, духом или сверхъестественными силами, то для ее лечения необходимо использовать магию, поскольку в случае возникновения болезни по сверхъестественной причине противодействовать ей может только сверхъестественное средство. В связи с этим в прошлом лекарственные вещества часто считали магическими, поэтому им присваивали магические наименования, например «глаз солнца».

Источниками лекарств в те времена были растения, животные и минералы. Так, фрески, найденные в Месопотамии и датированные VIII в. до н.э., изображают жрецов, несущих козу, цветы мандрагоры и головки опийного мака. Такое сочетание иллюстрирует комбинацию религии и вещественных предметов (растения и животные), используемую у древних народов в качестве средства лечения. Кроме того, эта находка показывает, что в древности опийный мак использовали как медицинское растение (рис. 1.4).

Получение лекарственных веществ в древних цивилизациях

Самым ранним письменным документом в истории фармакологии, содержащим упоминания о лекарствах, является египетский медицинский папирус (переведенный Э. Смитом), датированный приблизительно 1600 г. до н.э., хотя в этом документе речь идет в основном о хирургии и других способах лечения. В папирусе Г. Эберса, относящемся примерно к 1550 г. до н.э., перечислено около 700 лекарственных средств, описано их приготовление и применение. Состав этих средств был чрезвычайно разнообразен, начиная от таких необычных для нас ингредиентов, как берцовая кость повешенного, и заканчивая такими известными веществами, как препараты, содержащие опиум или касторовое масло, — эти два вещества применяют уже почти 3500 лет!

Рис. 1.4 Происхождение фармакологии: религия, животные и растения. Фриз из дворца царя Саргона II в Харасабаде, Лувр, Париж (предоставлено отделом фотодокументации Объединения национальных музеев, Версальский дворец).

В Китае (как это описано в Шен Нунг) и Индии (.Аюрведа) медицина и применение лекарств развивались параллельно с их развитием в Древнем Египте, однако связь Запада с Азией в те времена была незначительной. Так, вакцинацию практиковали в Индии еще в 550 г. до н.э., тогда как в западной медицине она появилась лишь через 2000 лет.

Культура Древней Греции внесла существенный вклад в развитие фармации и учения о лекарствах. Гиппократ (460-377 гг. до н.э.) оставил после себя труды по медицинской этике, а также о причинах болезней. Греки рассматривали заболевание как следствие дисбаланса жидкостей (гумора) тела: крови, флегмы, черной желчи и желтой желчи. Эта доктрина была разработана Галеном (130-201 гг.), греческим врачом, практиковавшим в Александрии и Риме. Влияние Галена на медицину сохранялось в течение 1500 лет, и даже сейчас еще применяют травяные микстуры, описанные Галеном. Римляне также внесли свой вклад в организацию практическом медицины, включая применение лекарств, однако мало способствовали накоплению новых знаний в области фармакологии. Теофраст (372-287 гг. до н.э.) перечислил все известные к тому времени медицинские растения, а Диоскорид (57 г.), врач Нерона, принял этот перечень за основу при создании руководства по веществам, используемым в медицине (Materia medico), в котором описал около 500 растений и способы приготовления из них лекарственных средств.

Персы приняли воззрения греков на медицину, а позднее перевели труды греческих авторов на арабский язык. Примерно с 700 по 1000 г. традиции медицины и фармации сохраняли и развивали арабы, которые упорядочили медицинскую практику, создали аптеки, больницы и библиотеки. Арабы использовали опубликованные труды Галена и разработали новые способы приготовления лекарств. Английское слово «алкоголь» произошло от арабского аль-куль (рис. 1.5). Парадоксально, но первоначально это слово означало «все дела идут прекрасно» и относилось к основным сульфидам мышьяка и сурьмы, применяемым в качестве косметических средств для глаз. Арабы были также инициаторами развития алхимии в Европе. Алхимия объединяла идеи египтян, астрономию, астрологию и греческую натурфилософию с христианской метафизикой в попытке выяснить происхождение и значение всех предметов и явлений. Алхимия была прародительницей химии, поэтому ее можно считать предшественницей современной фармакологии.

Рис. 1.5 Арабское слово al-kuhl (аль-куль) — алкоголь. Первоначально оно относилось к одному ив первых способов приготовления лекарств для наружного применения и косметики, и лишь позднее этим словом стали обозначать этанол и другие спирты.

Лекарственное лечение в Средние века

В Европе в Средние века медицинская помощь и применение лекарств часто были уделом монахов. В садах многих монастырей культивировали растения и травы, служившие источником получения лекарственных веществ. До научной эры существовала обширная документация, содержавшая сведения о травах и их применении для лечения болезней. К сожалению, с течением времени многие из этих сведений были искажены и стали, таким образом, бесполезными. Любопытно, что там, где люди использовали яды для добывания пищи, например стрельный яд, основа их знаний о действии этих ядов оставалась неизменной вплоть до нашего времени.

Общепризнанным прародителем фармакологии как науки считают Парацельса, родившегося в Швейцарии в 1493 г. Он был сыном врача, много путешествовал по Европе и получил степень доктора медицины в Ферраре (Италия). Многое из того, о чем писал Парацельс, свидетельствует о его пророческом даре. Так, он выступал против применения сложных лекарственных смесей, что широко практиковалось в те времена, и настаивал на том, чтобы каждое лекарство (или растение) использовали отдельно. Парацельс писал: «Задача химии состоит в том, чтобы создать лекарственные препараты для лечения болезней, ибо жизненно важные функции организма в принципе являются химическими по природе... Все вещества по своей сути яды, и нет ни одного, которое не обладало бы ядовитыми свойствами. Единственное, что делает вещество ядом, — это его доза». Это утверждение и в настоящее время представляет собой краеугольный камень фармакологии. Сейчас хорошо известно, что лекарства являются химическими веществами, изменяющими биологические свойства, и что избирательность их действия есть функция вводимой дозы лекарства.

Эволюция фармакологии определялась развитием химии, патофизиологии и ботаники

Эволюция фармакологии зависела от прогресса в изучении физиологии человека, патогенеза заболеваний (патофизиологии) и совершенствования методов научного исследования. История XVII века богата открытиями в области физиологии и природы заболеваний. Следует упомянуть Уильяма Гарвея (1578-1657), применившего экспериментальный метод для изучения кровообращения, и Томаса Сиденгама (1624-1689), который ввел принцип классификации в изучение болезней, их причин и лечения.

Успехи в изучении химии

Идея использования химических веществ в качестве лечебных средств получила свое дальнейшее развитие в трудах Ван Хельмонта (1515-1564), открывшего угольную кислоту и предложившего ввести термин «газ» в химию.

Теорию, согласно которой причина заболеваний заключается в дисбалансе химических веществ в организме, впервые предложил голландский врач Франциск Сильвиус (1614-1672), а английский физик и химик Роберт Бойль (1627-1691) был первым, кто показал, что лекарственные вещества оказывают свое действие как при внутривенном, так и при пероральном введении. Деятельность и образ мышления врачей и химиков вступали во все более тесную взаимосвязь.

Рис. 1.6 (а) Наперстянка

Рис. 1.6 (б) Белладонна

Успехи в изучении ботаники

В древности и недавнем прошлом источником большинства лекарств служили растения. Так, египтяне с лечебной целью использовали экстракты опийного мака. В 40-х гг. XVII в. священником-иезуитом римской католической церкви в Европу из Южной Америки была завезена кора хинного дерева. Ее использовали для лечения лихорадки, возникающей при малярии (заболевании, при котором хинин применяют и ныне). Одной из проблем, связанных с применением растительного материала в качестве медикаментов, была трудность идентификации растений. Ситуация значительно улучшилась после создания системы классификации растений, разработанной шведским ботаником Карлом Линнеем (1707-1778).

Некоторыми швейцарскими и французскими ботаниками, в частности Иоганном Шредером (1641) и Николя Лемери (1698), была опубликована книга о растительных медикаментах (Materia medico). В средневековых университетах обычно разбивали сады, чтобы культивировать растения с целью более детального изучения их лекарственных свойств. Ботанические труды Альбрехта фон Галлера (1708— 1777), врача, работавшего в Берне и Геттингене и объединившего данные исследований по физиологии и ботанике, были представлены в труде, изданном Викатом в 1776 г. и позднее переведенном на немецкий язык Самуэлем Ганеманном, основателем гомеопатии.

В 1785 г. Уильям Уитеринг опубликовал обширный труд под названием «Трактат о наперстянке и некоторых возможностях ее применения в медицине». В этой книге изложены результаты наблюдений, проводившихся более 10 лет, по терапевтическому использованию экстрактов наперстянки (Digitalis purpurea) (рис. 1.6). Принципы, положенные автором в основу применения экстрактов наперстянки для лечения водянки (отечности лодыжек и вздутия живота вследствие накопления внесосудистой жидкости), во многом сохранили свое значение и сейчас, хотя теперь с той же целью используют дигоксин — чистый экстракт наперстянки.

Выделение химических веществ в чистом виде

Прогрессу в изучении растений и содержащихся в них лекарственных веществ способствовали работы шведского химика Карла Вильгельма Шееле (1742— 1786). Он получил химически чистые вещества, в том числе глицерин и яблочную кислоту, путем кристаллизации. Работа К. Шееле заложила фундамент, давший возможность Фридриху Сертюрнеру (1783-1841) в 1805 г. выделить в чистом виде первое лекарственное вещество — морфин. Это событие привело к тому, что фармакологические эффекты лекарств стали изучать, используя вместо неочищенных экстрактов чистые вещества.

Успехи в изучении физиологии

Для выяснения механизмов и места действия лекарства в организме было необходимо получить детальные сведения о том, как функционирует наш организм. Французские физиологи Франсуа Ма-женди (1783-1855) и его ученик Клод Бернар (1813— 1878) обнаружили определенные участки в организме, где лекарства могут проявлять свое действие. Клод Бернар в 1856 г. показал, что кураре (растительный экстракт южноамериканского растения, используемый в качестве стрельного яда) парализует скелетные мышцы, избирательно действуя на нервно-мышечные соединения.

Развитие концепций фармакологии

Для исследования механизма действия лекарственных веществ фармакология использует методы физической, химической и биологической наук. Однако некоторые принципы являются специфичными для фармакологии, в том числе:

• концепция фармакологии, которую впервые сформулировал Феликс Фонтана (1730-1805): в растениях или другом материале медицинского предназначения содержится активное начало, ответственное за фармакологический эффект;

• концепция определенного соотношения между дозой лекарства и его эффектом (см. рис. 1.1). Ее постулировал в своей докторской диссертации Питер Дариес в 1776 г., опираясь на идеи, высказанные еще в XVI в. Парацельсом. В настоя- g щее время эта концепция воплощена в кривой доза-ответ. Математическое ее обоснование основано на физико-химическом законе действующих масс Ленгмюра, адаптированном для фармакологии Кларком (1885-1941). Соответствующий математический анализ соотношения между дозой и реакцией все еще служит предметом исследований (см. главу 2);

• концепция соотношения между структурой и активностью лекарственного вещества. Изучению влияния химических изменений на активность основного химического фармакофора (минимальной химической структуры, определяющей фармакологический эффект) положил начало Джеймс Блейк (1815-1841). Он последовательно изменял структуру ряда неорганических солей и наблюдал возникающие при этом изменения их фармакологических эффектов. Эта методология была использована Паулем Эрлихом (1854-1915) в своих исследованиях, посвященных поиску «волшебной пули» — вещества, которое могло бы избирательно уничтожать патогенные микроорганизмы;

• концепция, согласно которой лекарственные вещества для осуществления своего эффекта должны сначала связаться с соответствующими рецепторами. Этот постулат впервые был сформулирован Сэмуэлем Лэнгли в 1878 г. и затем в начале XX в. получил свое дальнейшее обоснование и развитие в работах Эрлиха.

Открытие новых лекарств в наше время

Взаимодействие фармакологических теорий, разрабатываемых академической наукой, и фармацевтической индустрии оказалось высокопродуктивным

Открытие современных лекарственных средств тесно связано с развитием индустриального производства красителей в Германии, откуда и берет свое начало современная фармацевтическая промышленность. Многие ученые, работая в лабораториях промышленных фирм, способствовали получению новых лекарственных препаратов, например:

• салициловую кислоту синтезировали из фенола Кольбе и Лаутеманн в 1860 г.;
• ацетилсалициловую кислоту (аспирин) синтезировал из салициловой кислоты Генрих Дрезер в 1899 г.;
• пронтозил, терапевтически неактивный краситель, который превращается в организме в антибактериальный сульфонамид, получил Герхард Домагк в 1935 г.

Вскоре после открытия пронтозила были синтезированы другие сульфонамиды. Это успешное начинание привело к созданию фармацевтическими предприятиями ряда химически родственных веществ, к числу которых относились ацетазоламид (ингибитор ангидразы угольной кислоты), тиазидные диуретики, разработанные Карлом Бейером, и гипогликемические препараты сульфонилмочевины для приема внутрь.

В то же время фармакология достигла крупных успехов в идентификации и классификации рецепторов. Инициаторами этого направления в производстве были Бюргер и Дейл (1910), а в науке — Джон Гаддум (1933). Антагонисты Н1рецепторов открыл Бове (1944), а антагонисты адренорецепторов, такие как пропранолол, получил Джеймс Блэйк (1960). Позднее, около 1970 г., Блэйку удалось получить антагонисты Н2-рецепторов, в частности циметидин, используемый для лечения пептической язвы, — лекарство, получившее широчайшее распространение во всем мире.

В настоящее время для разработки новых лекарственных веществ фармакология использует молекулярную биологию. Однако для определения эффективности и безопасности новых лекарств все еще необходимы исследования на лабораторных животных, пациентах и целых популяциях. Таким образом, одной из наиболее важных характеристик фармакологии является крайне широкий спектр объектов исследования — от молекул до организма человека. Когда обнаруживают, что химическое вещество влияет на определенную клеточную функцию и, вероятно, обладает терапевтическим потенциалом, для его изучения и создания нового лекарственного препарата объединяют усилия представители многих научных дисциплин — химики, биохимики, физиологи, фармакологи и врачи.

Открытие новых лекарственных веществ продолжается

Лекарства спасают жизнь и улучшают ее качество для миллионов людей на Земле. Подсчитано, что применение лекарств увеличило среднюю ожидаемую продолжительность жизни на 3-5 лет и произвело настоящую революцию в лечении многих заболеваний. Однако в настоящее время перед фармакологами стоит труднейшая задача поиска новых лекарственных средств для лечения хронических заболеваний, которые создают серьезные проблемы. Таковы муковисцидоз, болезнь Альцгеймера, инсульт и эмфизема. Сейчас в распоряжении врачей есть эффективные препараты для борьбы с инфекционными заболеваниями, но постоянно возникают устойчивые штаммы микроорганизмов, поэтому всегда существует необходимость получения новых лекарств для лечения инфекций.

Подсчитано, что для создания нового лекарственного препарата (начиная с первой идентификации нового химического соединения и заканчивая успешным применением полученного препарата в клинической практике) требуется от 7 до 10 лет и финансовые затраты в размере $800 млн или более. Поскольку участие фармакологов необходимо практически на всех этапах открытия и разработки нового лекарственного препарата, фармакология представляет собой важную отрасль медицинской науки.