Повышенный пролактин (лечение)

Пролактин

Пролактин, а также структурно сходные с ним СТГ и плацентарный лактоген, относят к одному семейству гормонов. У человека ген пролактина, расположенный на 6-й хромосоме, кодирует полипептид с молекулярной массой 23 000, состоящий из 199 аминокислотных остатков. Пролактин содержит три дисульфидных связи; кроме того, часть молекул пролактина гликозилирована по одному остатку аспарагина. Помимо мономеров в крови присутствуют димеры и полимеры пролактина, а также продукты его расщепления с молекулярной массой 16 000 и 18 000. Физиологическая роль этих форм пролактина не известна.

Секреция пролактина

Пролактин синтезируется лактотропными клетками аденогипофиза. Гипофиз эмбриона начинает вырабатывать пролактин уже в первые недели внутриутробного развития. После рождения уровень пролактина в сыворотке быстро снижается. У мужчин он так и остается низким, тогда как у женщин в детородном возрасте уровень пролактина слегка повышается. Во время беременности секреция пролактина значительно возрастает, достигая максимума к родам. Если женщина не кормит новорожденного грудью, то уровень пролактина быстро возвращается к исходному уровню. Наоборот, при грудном вскармливании секреция пролактина стимулируется сосанием и раздражением сосков; при этом уровень пролактина в сыворотке за 30 мин может увеличиться в 10—100 раз. В течение нескольких месяцев эта реакция постепенно угасает, и уровень пролактина постепенно становится таким же, как и до беременности.

В кровь матери и плода пролактин попадает из гипофиза как матери, так и плода. Кроме того, в конце лютеиновой фазы и в начале беременности пролактин синтезируется децидуальными клетками, благодаря чему в I триместре беременности концентрация пролактина в околоплодных водах очень велика.

На секрецию пролактина оказывают влияние те же физиологические факторы, что и на секрецию СТГ. Сон, стресс, гипогликемия, физическая нагрузка и высокие концентрации эстрогенов увеличивают секрецию обоих гормонов.

Секреция пролактина, как и других гормонов аденогипофиза, происходит импульсно. Однако пролактин отличает то, что гипоталамус подавляет его секрецию. Основной регулятор секреции пролактина — дофамин, который образуется в нейронах тубероинфундибулярной области гипоталамуса и связывается с D2-рецепторами на лактотропных клетках, подавляя секрецию пролактина (рис. 56.3). Множество веществ, в том числе тиролиберин, ВИП, пролактолиберин и гипофизарный полипептид, активирующий аденилатциклазу, способны усиливать секрецию пролактина, однако их физиологическая роль остается неясной. При некоторых заболеваниях, например при тяжелом первичном гипотиреозе, постоянный высокий уровень тиролиберина может приводить к гиперпролактинемии и галакторее.

Рисунок 56.3. Регуляция секреции пролактина. Пролактин — единственный гормон аденогипофиза, для которого не было найдено специфического гипоталамического либерина. Однако тиролиберин способен стимулировать секрецию пролактина, а дофамин, наоборот, подавляет ее. Пролактин участвует в регуляции лактации и репродуктивных функций, но оказывает влияние и на другие органы и ткани. Секреция пролактина не регулируется путем обратной связи какими-либо периферическими факторами.

Механизм действия пролактина Рецепторы пролактина присутствуют во многих тканях на клетках самых разных типов (Bole-Feysot et al., 1998). Рецепторы пролактина относятся к тому же семейству цитокиновых рецепторов, что и рецепторы СТГ (см. выше). Однако если СТГ и плацентарный лактоген взаимодействуют с рецепторами пролактина и способны стимулировать лактацию, то пролактин связывается только со своими рецепторами и его действие более специфично.

Рецепторы пролактина кодируются одним геном, расположенным на 5-й хромосоме. Благодаря альтернативному сплайсингу образуется несколько типов рецепторов, в том числе короткая, длинная и промежуточная формы, состоящие соответственно из 310, 610 и 412 аминокислотных остатков. Помимо мембранных рецепто-| ров в крови имеются растворимые формы рецепторов, лишенные трансмембранного и внутриклеточного доменов. Как и рецептор СТГ, рецептор пролактина не обладает собственной тирол I н киназной активностью, но при его димеризации происходит активация Янус-киназ. Фосфорилирование киназы JAK2 ведет к фосфорилиро-ванию, димеризации и переносу в ядро фактора транскрипции STAT5.

Физиологические эффекты пролактина

В развитии молочных желез и подготовке их к лактации помимо пролактина принимают участие и другие гормоны, в том числе эстрогены, прогестерон, плацентарный лактоген и СТГ. Пролактин, действуя через соответствующий рецептор, стимулирует рост и дифференцировку эпителия протоков и долек молочной железы; в отсутствие пролактина лактация невозможна. Во время беременности лактация подавляется высоким уровнем эстрогенов и прогестерона. После родов их секреция снижается, что позволяет пролактину индуцировать лактацию.

Рецепторы пролактина присутствуют также во многих других тканях и органах, в том числе в гипоталамусе, печени, яичках, яичниках, предстательной железе и клетках иммунной системы. Однако влияние пролактина на эти ткани не изучено. Гиперпролактинемия подавляет гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему, вероятно, за счет тормозящего влияния пролактина на гипоталамус и половые железы. Высокий уровень пролактина у матери во время грудного вскармливания часто ведет к аменорее, а патологическая гиперпролактинемия — нередкая причина бесплодия у женщин (см. ниже).

Избыток пролактина

Пролактин в клинике не применяется, но гиперпролактинемия встречается относительно часто. Причиной ее могут быть поражение гипоталамуса или гипофиза (за счет ослабления тормозящего влияния дофамина на лактотропные клетки), почечная недостаточность, первичный гипотиреоз (поскольку при нем повышается секреция тиролиберина) и лечение блокаторами дофаминовых рецепторов. Однако самая частая причина гиперпролактинемии — пролактиномы, которые делят на микропролактиномы (диаметром менее 1 см) и макропролактиномы (диаметром 1 см и более). Клинически гиперпролактинемия у женщин проявляется галактореей, аменореей и бесплодием, а у мужчин — снижением полового влечения, импотенцией и бесплодием. Мужчины значительно позже обращаются за медицинской помощью, поэтому у них чаще встречаются макропролактиномы. При крупных опухолях гипофиза иногда появляется неврологическая симптоматика — нарушение зрения и головные боли.

При пролактиномах применяют хирургическое лечение (транссфеноидальная аденомэктомия), лучевую терапию или медикаментозное лечение. В последнем случае назначают стимуляторы D2-рецепторов (Molitch, 1999). Поскольку хирургическое лечение эффективно в 70% случаев при микроаденомах и лишь в 30% случаев при макроаденомах, большинству больных все равно требуется медикаментозное лечение. Поэтому во многих случаях начинают с назначения стимуляторов D2-рецепто-ров. Эти средства не только подавляют секрецию пролактина, но и уменьшают размер пролактином, что улучшает эндокринологический статус, а также снимает неврологические симптомы (в том числе дефекты полей зрения), непосредственно вызванные опухолями. Бромокриптин. Стимулятор дофаминовых рецепторов бромокриптин — основной препарат для лечения гиперпролактинемии. Он стал тем стандартом, с которым сравнивают все новые средства. Бромокриптин представляет собой полусинтетическое производное алкалоида спорыньи; связываясь с D2-peцeпторами, он подавляет спонтанную и стимулированную тиролиберином секрецию пролактина. В меньшей степени бромокриптин связывается с Df-рецепторами. В 70—80% случаев бромокриптин нормализует уровень пролактина и более чем в половине случаев уменьшает размер пролактином, в том числе и макропролакгином. Важно отметить, что при лечении бро-мокриптином пролактинома не исчезает и после отмены препарата вновь развивается гиперпролактинемия и возобновляется рост опухоли.

Бромокриптин часто вызывает тошноту, рвоту, головные боли и ортостатическую гипотонию, особенно в начале лечения. Реже наблюдаются заложенность носа, синдром Рейно, а также симптомы поражения ЦНС: психозы, галлюцинации, ночные кошмары и бессонница. При длительном лечении эти реакции обычно исчезают, однако, чтобы их избежать, рекомендуют начинать с низких доз: 1,25 мг внутрь на ночь во время еды. Через неделю можно добавить еще 1,25 мг утром. Если не наступает улучшения или уровень пролактина остается высоким, дозу постепенно наращивают каждые 3—7 сут, до 5 мг 2 раза в сутки или 2,5 мг 3 раза в сутки (если препарат хорошо переносится). При неэффективности лечения или выраженном побочном действии назначают другой стимулятор дофаминовых рецепторов. Хотя бромокриптин хорошо всасывается при приеме внутрь, системного кровотока достигает всего около 7% препарата, остальное захватывается печенью при первом прохождении и метаболизируется. К тому же Т 1/2 бромокриптина относительно невелик (2—8 ч). Чтобы избежать частых инъекций, был разработан бромокриптин длительного действия для в/м введения, в котором активное вещество содержится внутри распадающихся в организме микросфер. Как показали клинические испытания, этот препарат сравним по эффективности с обычным бромокриптином, однако в США бромокриптин длительного действия не применяется. Бромокриптин можно вводить интравагинально в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, что снижает риск поражения ЖКТ.

Перголид. Производное алкалоида спорыньи перголид, одобренное ФДА в качестве антипаркинсонического средства, используют и при гиперпролактинемии. Это самый дешевый стимулятор дофаминовых рецепторов. Он оказывает те же побочные эффекты, что и бромокриптин. Начальная доза перголида составляет 0,025 мг 1 раз в сутки на ночь. Дозу постепенно увеличивают до максимальной — 0,25 мг/сут.

Каберголин. Производное алкалоида спорыньи каберголин имеет длительный Т1/2 (около 65 ч), а также более высокое сродство и избирательность к D2-рецепторам, чем бромокриптин (Ver-helst et al., 1999). Каберголин намного реже вызывает тошноту, но при его приеме тоже иногда возникает ортостатическая гипотония и головокружение. В некоторых клинических испытаниях каберголин оказался эффективнее бромокриптина при гиперпролактинемии. Его применение для лечения гиперпролактинемии одобрено ФДА. Каберголин, видимо, будет все шире применяться для лечения этого синдрома. Согласно рекомендациям ФДА, начальная'доза каберголина должна составлять 0,25 мг 2 раза в неделю, однако иногда назначают по 0,5 мг 1 раз в неделю. Если уровень пролактина в сыворотке остается высоким, дозу постепенно увеличивают, но не чаще чем раз в 4 нед. При хорошей переносимости максимальная доза составляет 1,5 мг 2—3 раза в неделю.

Хинаголид. Стимулятор D2-рецепторов хинаголид не относится к производным алкалоидов спорыньи. Его Т1/2, составляющий 22 ч, лежит между Ту2 бромокриптина и каберголина. Хинаголид принимают по 0,1 —0,5 мг 1 раз в сутки. Хинаголид не одобрен ФДА, но активно применяется в Европе.

Особого внимания требует лечение гиперпролактинемии у женщин, желающих забеременеть, поскольку в этой ситуации очень важна безопасность препаратов. И бромокриптин, и каберголин, и хинаголид индуцируют овуляцию и позволяют забеременеть большинству женщин с пролактиномами. При этом вредного влияния на течение беременности или на плод не наблюдалось. Наибольший опыт накоплен в отношении бромокриптина, поэтому именно этот препарат считается средством выбора. Однако со временем, когда будет получено достаточно данных о применении каберголина и хинаголида, ситуация может измениться.