Антипрогестагены

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Антипрогестагены

Если блокаторы эстрогеновых рецепторов были получены уже в конце 1950-х гг., то первое сообщение о блокаторах прогестероновых рецепторов появилось лишь в 1981 г., когда выяснилось, что антагонист глюкокортикоидов мифепристон обладает антипрогестагенной активностью (Philibert et al., 1981). Через год доклад о прерывании менструального цикла и беременности на ранних сроках под действием этого препарата был представлен в Парижской академии наук (Hermann et al., 1982).

В 1988 г. мифепристон был разрешен для прерывания беременности во Франции и в ряде других стран, а в 2000 г. он получил одобрение ФДА. До сих пор прерывание беременности было основным показанием к мифепристону, но антипрогестагены могут найти применение и в качестве средств для контрацепции, родовозбуждения, лечения миомы матки, эндометриоза, менингиомы и рака молочной железы (Cadepond et al., 1997).

Мифепристон

Строение

Мифепристон (RU-486) — производное 19-норпро-гестагена норэтистерона с диметиламинобензольным радикалом в положении 11β. Это мощный конкурентный блокатор прогестероновых и глюкокортнкоидных рецепторов. Получены и другие антипрогестагены, как правило, с аналогичным ароматическим радикалом в положении 11β. В частности, хорошо изучен онапристон (ZK-98299) — аналог мифепристона с метальной группой в положении 13а (у мифепристона эта метальная группа находится в положении 13β). Структурные формулы мифепристона и онапристона следующие:

Фармакодинамика

Мифепристон конкурируете прогес-тагенами за прогестероновые А- и В-рецепторы. Однако, будучи in vivo антипрогестагеном, в ряде проб in vitro он проявляет слабую прогестагенную активность. В то же время онапристон оказывает только антипрогестагенное действие как in vivo, так и in vitro. Очевидно, связывание этих двух препаратов с рецепторами придает последним разную конформацию, что может объяснять различия в активности (Gass et al., 1998).

На ранних сроках беременности мифепристон вызывает дегенерацию децидуальной оболочки за счет блокады прогестероновых рецепторов матки. Это ведет к отслойке плодного яйца, снижению выработки ХГ и ответному подавлению синтеза прогестерона в желтом теле, из-за чего дегенерация децидуальной оболочки усиливается. Дефицит прогестерона на фоне блокады прогестероновых рецепторов способствует выработке в матке простагланди-нов и сенсибилизирует миометрий к их сократительному действию. Кроме того, мифепристон вызывает размягчение шейки матки, облегчая изгнание плодного яйца.

Однократный прием мифепристона в середине или конце фолликулярной фазы задерживает созревание фолликула и выброс ЛГ, в результате овуляция происходит позже. Периодический (еженедельный) или постоянный прием предотвращает овуляцию в большинстве случаев, хотя и не всегда. В первую очередь это связано с действием на гипоталамус и гипофиз, а не на яичники, но точный механизм не ясен.

Прием мифепристона в середине или конце лютеиновой фазы нарушает секреторную трансформацию эндометрия, вызывая менструацию. Блокада прогестероновых рецепторов в это время равноценна прекращению действия прогестерона, и через несколько дней обычно возникает кровотечение, длящееся I —2 нед.

Кроме того, мифепристон блокирует глюкокортикоидные и андрогеновые рецепторы. У человека это прежде всего нарушает ингибирующее влияние кортизола на гипофиз, вызывая рост концентраций АКТГ и надпочечниковых стероидов в плазме. Онапристон также связывается с андрогеновыми и глюкокор-тикоидными рецепторами, но блокирует последние слабее мифепристона.

Фармакокинетика

Благодаря высокой биодоступности мифепристон активен при приеме внутрь. Его максимальная сывороточная концентрация достигается через несколько часов после приема. Выводится препарат медленно (Т1/2 составляете 20—40 ч), во многом благодаря прочному связыванию с кислым о-гликопротеидом. Основные метаболиты мифепристона (видимо, активные) — это продукты отщепления одной или двух |метильных групп под действием кофермента IIIA4 цитохрома Р450; образуются также гидроксилированные производные. Препарат метаболизируется в печени, вступает в кишечно-печеночный кругооборот и выводится главным образом с калом (Jang and Be net, 1997).

Применение

Мифепристон уже несколько лет применяется в Европе, Китае и Израиле. В сентябре 2000 г. мифепристон в сочетании с мизопростолом был разрешен ФДА для прерывания беременности на ранних сроках (не более 7 нед от начала последней менструации). Использовать мифепристон разрешено только врачам, которые могут определить срок беременности, исключить внематочную беременность и в случае неполного аборта или тяжелого кровотечения оказать хирургическую помощь. Основное назначение мифепристона — прерывание беременности в I триместре. В этих случаях через 48 ч после него назначают простагландины (сульпросточ в/м, гемепрост интравагинально или мизопростол внутрь), чтобы усилить сокращения матки и вызвать изгнание отслоившегося плодного яйца. При сроке беременности не более 7 нед прервать ее удается более чем у 90% женщин. Наиболее опасное осложнение — маточное кровотечение; обычно оно длится 8—17 сут, но лишь изредка (в 0,1% случаев) бывает настолько тяжелым, что требует переливания крови. Часто возникают связанные с простагландинами боль в животе, болезненные схватки, тошнота, рвота и понос. При появлении таких симптомов многим больным назначают один или несколько анальгетиков. При надпочечниковой недостаточности и тяжелой бронхиальной астме, требующей постоянного приема глюкокортикоидов, мифепристон противопоказан, так как он блокирует глюкокортикоидные рецепторы; с большой осторожностью препарат назначают при анемии и на фоне антикоагулянтов. Женщинам старше 35 лет при наличии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний противопоказан сульпростон, так как он может вызвать у них сердечную недостаточность (Christin-Maitre et al., 2000).

Мифепристон применяют и для посткоитальной контрацепции, по эффективности он несколько превосходит высокие дозы комбинированных контрацептивов. Его действие связывают с нарушением имплантации эмбриона. Кроме того, в качестве метода контрацепции предложен регулярный прием антипрогестагенов в конце лютеиновой фазы: при этом отторжение эндометрия будет происходить в каждом менструальном цикле независимо от того, произошло оплодотворение или нет.

Изучаются и другие показания к мифепристону, включая родовозбуждение при гибели плода или в конце III триместра, эндометриоз, миому матки, рак молочной железы и менингиому (Cadepond et al., 1997). Ожидается, что благодаря широким возможностям клинического и экспериментального применения блокаторов прогестероновых рецепторов разработка таких препаратов останется важным направлением в фармакологии.