Витамин В1

Витамин В1 (Тиамин)

Историческая справка

Тиамин (витамин В1) — первый из обнаруженных витаминов группы В. При его дефиците развивается одна из форм полинейропатии, получившая название бери-бери. В XIX веке, когда увеличилось производство полированного риса, лишенного богатых витамином отрубей, это заболевание широко распространилось в странах Восточной Азии. Связь бери-бери с питанием впервые была выяснена в 1880 г., когда адмиралу Такаки удалось резко снизить заболеваемость бери-бери среди японских моряков путем добавления к их рациону рыбы, мяса, ячменной крупы и овощей. В 1897 г. работающий на острове Ява голландский врач Эйкман показал, что при кормлении кур полированным рисом у них развивается сходная с бери-бери полинейропатия, которая излечивается добавлением в корм рисовых отрубей или их водного экстракта. Рисовые отруби излечивали также бери-бери у человека.

В 1911 г. Функ получил активный фактор в концентрированной форме и причислил его к новому классу компонентов пищи, который он назвал витаминами. Этот активный фактор, позднее получивший название витамина В,, Янсен и Донат в 1926 г. выделили в кристаллической форме, а Уильямс в 1936 г. расшифровал его структуру. Совет по фармации и химии предложил для кристаллического витамина В1 название тиамин. Строение. Тиамин содержит пиримидиновое и тиазольное кольца, соединенные метиленовым мостиком. В организме тиамин в форме тиаминдифосфата играет роль кофермента. Структурные формулы тиамина и тиаминдифосфата следующие:

Тиамин превращается в тиаминдифосфат под действием фермента тиаминдифосфокиназы; донором пирофосфата в этой реакции служит АТФ. Синтезированы антиметаболиты, ингибирующие тиаминдифосфокиназу. К наиболее важным из них относятся неопиритиамин (пиритиамин) и окситиамин. Фармакологическое действие. Даже большие дозы тиамина не оказывают видимого влияния. Иногда сообщается о токсических реакциях на длительное парентеральное введение тиамина, но они обусловлены, вероятно, редкими случаями аллергии к нему.

Физиологические функции

Витамины группы В принимают участие во многих важнейших реакциях промежуточного обмена; некоторые из этих реакций показаны на рис. 63.1. Физиологически активная форма тиамина — тиаминдифосфат — участвует в углеводном обмене, играя роль кофермента в реакциях декарбоксилирования а-кетокислот (пировиноградной и а-кетоглутаровой) и пентозофосфатного пути. В последнем случае тиаминдифосфат служит коферментом транскетолазы. С биохимической ролью тиамина непосредственно связан ряд метаболических сдвигов при его дефиците, имеющих клиническое значение. При дефиците тиамина нарушается окисление а-кетокислот, что проявляется повышением концентрации пировиноградной кислоты в крови (один из диагностических признаков авитаминоза). Более специфический показатель — снижение активности транскетолазы в эритроцитах (Brin, 1968). Потребность в тиамине зависит от уровня основного обмена и наиболее велика в тех случаях, когда источником энергии служат углеводы. Это имеет практическое значение для больных, получающих парентеральное питание, калорийность которого в значительной мере обеспечивается глюкозой. Таким больным необходимо вводить большие количества тиамина.

Симптомы дефицита

Тяжелый авитаминоз В1 (дефицит тиамина) приводит к заболеванию, носящему название бери-бери. В Азии оно связано с потреблением полированного риса, лишенного этого витамина. В Европе и Северной Америке авитаминоз В1 особенно часто встречается среди больных алкоголизмом, хотя к группе риска относятся также больные с ХПН, находящиеся на диализе, и больные, получающие только парентеральное питание. Тяжелая форма острого авитаминоза В, встречается и у грудных детей.

Основные симптомы авитаминоза В1 связаны с поражением нервной (сухая форма бери-бери) и сердечно-сосудистой (влажная форма бери-бери) систем. Многие проявления сухой формы бери-бери характерны для нейропатии с нарушением чувствительности в конечностях, включая появление локальных участков гиперестезии или анестезии. Постепенное снижение мышечного тонуса может приводить к так называемой висячей кисти или параличу конечности. Иногда авитаминоз В, сопровождается и психическими нарушениями — депрессией, утратой инициативы и ухудшением памяти, а в особенно тяжелых случаях — синдромом Вернике—Корсакова (см. ниже).

В ряде случаев ярче всего проявляются сердечно-сосудистые нарушения — одышка при физической нагрузке, сердцебиение тахикардия и изменения ЭКГ (преимущественно снижение амплитуды зубца R, инверсия зубца Т и удлинение интервалаQT) а также сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом. Такую совокупность симптомов и называют влажной формой бери-бери; она характеризуется обширными отеками вследствие гипопротеинемии (из-за недостаточного потребления белков или сопутствующего поражения печени на фоне сердечной недостаточности).

Всасывание, метаболизм и экскреция. Тиамин всасывается в ЖКТ путем активного транспорта (Said et al., 1999). При высоких концентрациях витамина значительную роль приобретает и простая диффузия (Rindi and Ventura,1972). Суточное всасывание обычно ограничивается 8— 15 мг, но при приеме с пищей дробных доз витамина может быть и выше. Клетки поглощают тиамин с помощью специального мембранного переносчика, структура которого недавно установлена (Diaz et al., 1999; Dutta et al., 1999).

Рисунок 63.1. Важнейшие метаболические реакции с участием коферментов. образующихся из водорастворимых витаминов. ФАД — флавинадениндинуклеотид.

За сутки в организме взрослого человека полностью распадается около 1 мг тиамина, что примерно соответствует минимальной суточной потребности в нем. При потреблении столь малого количества тиамин почти не выделяется с мочой. Когда же его потребление превышает минимальную суточную потребность, тиамин вначале пополняет тканевые запасы, а затем его избыток выводится с мочой либо в неизмененном виде, либо в виде метаболита (пиримидина). При дальнейшем увеличении потребления тиамина все большие его количества выводятся в неизмененном виде.

Применение

Тиамин применяют только для лечения и профилактики авитаминоза В1. Для максимально быстрого излечения тиамин обычно вводят в/в до 100 мг в литре жидкости. После устранения дефицита витамина необходимость в его в/в введении или приеме повышенных количеств отпадает. Исключение составляют случаи патологии ЖКТ, препятствующей всасыванию витамина.

Авитаминоз В1 может проявляться по-разному: от симптомов бери-бери, синдрома Вернике—Корсакова до алкогольной полинейропатии. Поскольку тиамин расходуется при метаболизме углеводов, симптомы острого авитаминоза В1 нередко возникают при введении глюкозы крайне истощенным больным. Такие симптомы отмечены и после устранения эндогенной гипергликемии. Таким образом, при любом подозрении на дефицит тиамина его следует вводить перед или одновременно с растворами глюкозы; все больные алкоголизмом еще в приемном отделении должны получать 50—100мг тиамина. Клинические проявления зависят от степени дефицита. При тяжелом авитаминозе В, развивается синдром Вернике—Корсакова, при менее выраженном — характерное для бери-бери поражение сердца, при легком — полинейропатия. Варианты течения авитаминоза В, и их лечение кратко обсуждаются ниже.

Алкогольная полинейропатия и синдром Вернике—Корсакова. Наиболее частая причина авитаминоза В1 в США — алкоголизм. Алкогольная полинейропатия обусловлена недостаточным потреблением тиамина в результате: 1) плохого аппетита, в силу чего уменьшается потребление пиши, и 2) потребления большого количества калорий в виде алкоголя. При алкогольной полинейропатии поражаются как двигательные, так и чувствительные нервы. Еще одно серьезное осложнение алкоголизма и дефицита тиамина — энцефалопатия Вернике. Некоторые характерные признаки этого состояния, особенно офтальмоплегия, нистагм и атаксия, быстро исчезают при введении тиамина, но не других витаминов. Энцефалопатия Вернике может сопровождаться внезапной спутанностью сознания; которая исчезает после введения тиамина. В отсутствие лечения часто развивается хроническое состояние, при котором страдают обучаемость и память на фоне сохранности других психических функций. Это состояние (корсаковский синдром) характеризуется конфабуляциями и почти необратимо (Victor et al., 1971). Корсаковский синдром — частый спутник энцефалопатии Вернике; по сути, речь идет об одном заболевании — синдроме Вернике— Корсакова. Хотя при энцефалопатии Вернике не всегда удается обнаружить снижение запасов тиамина, все же в таких случаях отмечено нарушение активности тиаминзависимого фермента транскетопазы (Haas, 1988). У таких больных даже не слишком выраженный дефицит тиамина может сопровождаться тяжелыми неврологическими симптомами. Распространенность энцефалопатии Вернике в Австралии снизилась после того, как тиамин стали добавлять в муку (Harper et al., 1998).

Больные алкоголизмом с нарушением функций двигательных или чувствительных нервов должны получать тиамин, до 40 мг/сут внутрь. Синдром Вернике—Корсакова — неотложное состояние, требующее введения тиамина в дозе не менее 100 мг/сут в/в.

Детская форма бери-бери

Острый авитаминоз B1 встречаете у детей грудного возраста; болезнь может принимать мотносное течение. В развитых странах эта форма бери-бери встречается редко, но там, где население потребляет много риса, все еще служит частой причиной детской смертности к с низким содержанием тиамина в молоке женщин, страдают авитаминозом В1. Болезнь начинается с потери аппетита, pвoты и появления у ребенка зеленоватого стула. Затем периодически возникают мышечные спазмы. Диагностическое значение имеет афония, обусловленная поражением гортанного нерва. Отмечаются тяжелые нарушения сердечной деятельности, и в отсутствие интенсивного лечения через 12—24 ч может наступить смерть. В менее тяжелых случаях помогает прием тиамина, 10 мг/сут внутрь. При шоке можно осторожно ввести тиамин, 25 мг в/в, но прогноз остается неблагоприятным.

Болезнь Ли (подострая некротическая энцефаломиелопатия) — смертельное врожденное заболевание у детей. Неврологические признаки напоминают синдром Вернике—Корсакова. Ребенок плохо сосет, с трудом глотает; наблюдаются рвота, артериальная гипотония, наружная офтальмоплегия, нейропатия и судороги. Описанный синдром может иметь различные причины, но характер нарушений и повышение концентраций пировиноградной и молочной кислот в плазме указывают на его патогенетическую связь с дефицитом тиамина, хотя эта связь остается недоказанной (Haas, 1988). В некоторых случаях в крови появляется ингибитор фермента, синтезирующего в нервной системе тиаминтрифосфат из тиаминдифосфата. В тканях грудных детей с болезнью Ли выявлены метаболические сдвиги, включая нарушения активности пируватдегидрогеназы и цитохром-с-оксидазы (Medina et al., 1990). Описаны и другие врожденные нарушения обмена веществ, поддающиеся лечению тиамином (Scriver, 1973).

Сердечно-сосудистые нарушения

При алкоголизме, беременности, заболеваниях ЖКТ, а также при неполноценном питании вследствие других причин наблюдаются изменения функции сердечно-сосудистой системы. В тех случаях, когда в основе этих изменений лежит дефицит тиамина, его введение резко улучшает состояние больных. Одно из патогномоничных проявлений авитаминоза В1 — увеличение кровотока вследствие расширения артериол. Уже через несколько часов после введения тиамина снижается сердечный выброс и нормализуется утилизация кислорода. Если отеки вызваны сердечной недостаточностью, то после соответствующего лечения увеличивается диурез. Однако при хроническом дефиците тиамина лечение может быть долгим. Обычно тиамин вводят по 10—30 мг парентерально 3 раза в сутки. После исчезновения признаков сердечной недостаточности дозу можно снизить и перевести больного на прием тиамина внутрь или обогащенную тиамином диету. Необходимо помнить, что даже при незначительном дефиците тиамина введение глюкозы может спровоцировать сердечную недостаточность. Все больные этой группы должны профилактически получать тиамин: обычно 100 мг в/м или в составе первых нескольких литров раствора, вводимого в/в. Желудочно-кишечные нарушения. Как в эксперименте, так и в клинике при бери-бери отмечено поражение ЖКТ. Основываясь на этих данных, тиамин назначали при таких разных заболеваниях, как неспецифический язвенный колит, нарушения моторики ЖКТ и хронический понос. В тех случаях, когда желудочно-кишечные нарушения не являются прямым следствием авитаминоза В1, тиамин не оказывает лечебного эффекта. Нейропатия при беременности. Беременность несколько увеличивает потребность в тиамине и может сопровождаться нейропатией. В тяжелых случаях симптоматика напоминает бери-бери. Дефицит тиамина у беременных возникает либо при недостаточном его потреблении, либо вследствие неукротимой рвоты. Назначение тиамина, обычно по 5—10 мг/сут внутрь (при тяжелой рвоте — парентерально), в ряде случаев значительно улучшает состояние женщин, что доказывает связь нейропатии с авитаминозом В1.

Мегалобластная анемия

Тиаминзависимая мегалобластная анемия с нейросенсорной тугоухостью и сахарным диабетом (синдром Роджерса) — аутосомно-рецессивное заболевание, поддающееся лечению большими дозами тиамина. В основе этого состояния лежат мутации гена мембранного переносчика тиамина (Diaz etal., 1999; Fleming etal., 1999). Нарушение транспорта тиамина в культивируемых фибробластах таких больных сопровождается гибелью этих клеток, вероятно, вследствие усиления anorrro3a(Staggetal., 1999).