Линезолид

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Линезолид

Линезолид — это синтетический антимикробный препарат из группы оксазолидинонов (Zurenko et al., 1996; Die-kema and Jones, 2000). Его структурная формула следующая:

Антимикробная активность

Линезолид действует на грамположительные бактерии, в том числе стафилококки, стрептококки, энтерококки, грамположительные анаэробные кокки и грамположительные палочки, такие, как Corynebacterium spp. и Listeria monocytogenes (Jones et al., 1996; Zurenko et al., 1996). В отношении большинства грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий линезолид малоактивен. На энтерококки и стафилококки препарат действует бактериостатически, а на стрептококки — бактерицидно. Для штаммов Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и зеленящих стрептококков МПК s < 2 мкг/мл. Для штаммов Staphylococcus aureus и других стафилококков МПК < 4 мкг/мл. Mycobacterium tuberculosis умеренно устойчива к линезолиду — МПК составляет 2 мкг/мл (Cynamon et al., 1999). Благодаря своему уникальному механизму действия линезолид активен в отношении микроорганизмов, устойчивых ко многим другим антимикробным средствам, в том числе пенициллиноустойчивых штаммов Streptococcus pneumoniae, метициллиноустойчивых и умеренно устойчивых к ванкомицину штаммов стафилококков, а также устойчивых к ванкомицину штаммов энтерококков.

Механизм действия

Линезолид подавляет синтез белка, 1 связываясь с 23S рРНК, входящей в состав 50S-субъединицы, и препятствуя образованию 708-рибосомного комплекса, который необходим для инициации синтеза белка. Линезолид имеет свой участок связывания на рибосоме, отличный от точек приложения прочих антибактериальных средств со сходным механизмом действия. Кроме того, линезолид подавляет ранний этап синтеза белка (образование 708-рибосомного комплекса). Поэтому перекрестная устойчивость к нему не развивается. Устойчивость к линезолиду обусловлена мутацией, нарушающей структуру участка связывания (Kloss et al., 1999; Hamel et al., 2000). In vivo устойчивость обнаружена только у энтерококков, хотя in vitro были получены устойчивые к линезолиду мутантные штаммы Staphylococcus aureus.

Фармакокинетика

Линезолид хорошо всасывается из ЖКТ независимо от приема пищи; биодоступность приближается к 100%. Дозы для в/в введения и приема внутрь одинаковы. После однократного приема в дозе 600 мг максимальная сывороточная концентрация достигается через 1—2 ч и составляет 12—14 мкг/мл, а при приеме каждые 12 ч максимальная сывороточная концентрация в стационарном состоянии равна 20 мкг/мл. Т1/2 составляет примерно 4—6 ч. Линезолид на 31% связывается с белками плазмы и легко проникает в ткани с хорошим кровоснабжением. Объем распределения препарата равен 0,6—0,7 л/кг.

При неферментативном окислении из линезолида образуются аминоэтоксиуксусная кислота и гидроксиэтил-глицин. Около 80% введенной дозы выводится с мочой (30% в виде неизмененного препарата и 50% в виде двух основных метаболитов), 10% — с калом (в виде метаболитов). При почечной недостаточности сывороточные концентрации линезолида и его Т1/2 меняются незначительно, чего нельзя сказать о метаболитах — их Т1/2 увеличивается на 50—100%. Клиническое значение накопления метаболитов линезолида не известно, поэтому дозу препарата не снижают. Линезолид и его метаболиты выводятся при гемодиализе, поэтому после этой процедуры необходима дополнительная доза препарата. Данных о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида нет.

Применение

Линезолид одобрен ФДА для лечения инфекций, вызванных устойчивыми к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, больничной пневмонии, вызванной чувствительными и устойчивыми к метициллину штаммами Staphylococcus aureus, внебольничной пневмонии, вызванной пенициллиночувствительными штаммами Streptococcus pneumoniae, осложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки, вызванных стрептококками, а также чувствительными и устойчивыми к метициллину штаммами Staphylococcus aureus, неосложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки (Clemett and Markham, 2000). В неконтролируемых испытаниях линезолида при инфекциях, вызванных устойчивым к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium (инфекции мягких тканей, инфекции мочевых путей, бактериемия), у больных, получавших препарат в дозе 600 мг 2 раза в сутки, частота излечения (подтвержденного клинически и бактериологически) составила 85—90%. В дозе 200 мг 2 раза в сутки линезолид оказался менее эффективным: по клиническим данным, излечение наступило в 75% случаев, а по бактериологическим — лишь в 59%. Поэтому при энтерококковых инфекциях доза линезолида должна составлять 600 мг (а не 200 мг) 2 раза в сутки. При неосложненных инфекциях кожи и подкожной клетчатки допустимо назначать препарат в дозе 400 мг 2 раза в сутки.

Согласно результатам рандомизированных контролируемых исследований, при больничных пневмониях, вызванных устойчивыми и чувствительными к метициллину штаммами Staphylococcus aureus, эффективность линезолида (около 60%) и ванкомицина примерно одинакова. При инфекциях кожи и подкожной клетчатки линезолид не уступал по эффективности оксациллину и ванкомицину (большинство бактериологически подтвержденных инфекций было вызвано Staphylococcus aureus). Поданным, полученным на небольшом количестве больных, при бактериемии, обусловленной метицилли-ноустойчивыми штаммами Staphylococcus aureus, линезолид, видимо, столь же эффективен, как и ванкомицин. На стафилококки и энтерококки линезолид действует бактериостатически, поэтому при подозрении на инфекционный эндокардит его не применяют.

Линезолид следует назначать лишь в крайних случаях, при инфекциях, вызванных полирезистентными бактериями. Если же есть надежда, что подойдут другие антимикробные средства, его не используют даже при наличии показаний (например, при внебольничной пневмонии). Беспорядочное частое использование линезолида приведет к отбору устойчивых штаммов, и в конце концов этот новый препарат утратит свою терапевтическую ценность.

Побочные эффекты

Сведения о побочных эффектах ли-незолида пока немногочисленны. По-видимому, препарат переносится хорошо. Побочные эффекты минимальны (желудочно-кишечные нарушения, головная боль) и, поданным клинических испытаний, возникают не чаше, чем в контрольных группах. В 2,4% случаев возникает тромбоиитопения. Риск этого осложнения зависит от длительности лечения. При высокой вероятности кровотечения, уже имеющейся тромбоцитопснии, врожденных или приобретенных нарушениях функции тромбоцитов (в том числе вызванных другими лекарственными средствами), а также при длительности лечения более 2 нед необходимо следить за числом тромбоцитов в крови. Линезолид — слабый неспецифический ингибитор МАО. У больных, получающих адренергические и серотонинергические средства или потребляющих более 100 мг тирамина в сутки, линезолид может вызвать гипертонический криз. Других клинически значимых лекарственных взаимодействий не выявлено. Линезолид не является ни субстратом, ни ингибитором изоферментов цитохрома Р450.