Метадон и его аналоги

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Метадон и его аналоги

Метадон — стимулятор μ-рецепторов длительного действия, по фармакологическим свойствам близкий к морфину.

Химические свойства. Структурная формула метадона следующая:

Обезболивающий эффект метадона почти полностью обеспечивается /-изомером, который в 8—50 раз активнее d-иэомера. Последний практически не угнетает дыхание и не вызывает зависимости, но оказывает противокашлевое действие.

Фармакодинамика

Особенности метадона — высокая обезболивающая активность, действенность при приеме внутрь, длительное подавление абстинентного синдрома при физической зависимости от наркотических анальгетиков и медленное развитие толерантности. Миоз и угнетение дыхания сохраняются более 24 ч после однократного приема, при многократном приеме бывает выраженная заторможенность. На кашлевой рефлекс, моторику кишечника, тонус желчных путей и секрецию гормонов гипофиза метадон в целом действует подобно морфину.

Фармакокинетика

Метадон хорошо всасывается из ЖКТ и появляется в крови через 30 мин после приема, максимальная сывороточная концентрация достигается примерно через 4 ч. При обычных дозах препарат на 90% связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация в головном мозге достигается через 1—2 ч после п/к или в/м введения, причем она соответствует выраженности и длительности обезболивающего эффекта. Кроме того, метадон всасывается через слизистую рта (Weinberg etal., 1988).

Большая часть метадона разрушается в печени. Основные метаболиты, продукты N-деметилирования и циклизации с образованием пирролидинов и пирролинов, выводятся с мочой и желчью наряду с небольшим количеством неизмененного препарата. При закислении мочи почечный клиренс метадона возрастает. Т1/2 метадона составляет 15—40 ч.

В тканях, включая головной мозг, метадон прочно связывается с белками и накапливается при многократном приеме. После отмены препарат начинает медленно высвобождаться из тканей, что поддерживает его низкую концентрацию в сыворотке (Kreek, 1979); очевидно, из-за этого абстинентный синдром относительно легкий, но продолжительный.

Побочные эффекты

В целом побочные эффекты метадона, факторы, влияющие на чувствительность к нему, а также тактика при отравлениях те же, что и в случае морфина. Длительное лечение метадоном может вести к потливости, лейкоцитозу и повышению сывороточных концентраций пролактина, альбумина и глобулинов. Рифампицин и фенитоин ускоряют метаболизм метадона и способны спровоцировать абстинентный синдром (Kreek, 1979).

Толерантность и физическая зависимость

Ежедневное введение метадона п/к или внутрь добровольцам из числа бывших наркоманов приводит к развитию частичной устойчивости к вызываемым им тошноте, потере аппетита, миозу, седативному эффекту, угнетению дыхания и артериальной гипотонии, в меньшей степени — к запорам. Толерантность к метадону вырабатывается медленнее, чем к морфину, особенно в отношении угнетающего действия на дыхание и ЦНС. Возможно, отчасти это связано с кумулятивным действием препарата или его метаболитов. Поведенческие нарушения у метадоновых наркоманов почти такие же, как у морфиновых, но у бывших героиновых наркоманов, получающих метадон внутрь, часто никаких явных отклонений поведения не наблюдается.

Физическая зависимость от метадона в случае длительного лечения обнаруживается при отмене препарата или введении блокаторов опиатных рецепторов. У бывших опиоидных наркоманов п/к введение 10—20 мг метадона вызывает столь же длительную эйфорию, как и введение морфина; в целом эти препараты мало отличаются по способности вызывать зависимость.

Применение

Метадон (в виде гидрохлорида) используется при хронической боли, опиоидном абстинентном синдроме и для лечения героиновой наркомании; в качестве антидиарейного средства его назначают редко. Обезболивание метадоном в родах противопоказано.

Обезболивание. Метадон начинает действовать через 10—20 мин после парентерального введения и через 30—60 мин после приема внутрь. Минимальная сывороточная терапевтическая концентрация составляет около 30 нг/мл (Gourlay et al., 1986). Доза для приема внутрь составляет 2,5—15 мг (в зависимости от тяжести боли и чувствительности к препарату), при парентеральном введении начинают с 2,5—10 мг. Повышать дозу надо с осторожностью из-за большого Т1/2 метадона и его накопления в течение нескольких суток. Несмотря на это, при однократном введении обезболивающее действие метадона длится почти столько же, сколько и морфина. При многократном введении эффект усиливается, поэтому можно снизить дозу или увеличить интервалы между введениями. В отличие от морфина, метадон и многие его аналоги вполне эффективны при приеме внутрь.

В целом обезболивающее действие данной дозы метадона при приеме внутрь падает примерно в 2 раза по сравнению с в/м введением, хотя в отношении максимального эффекта разница значительно больше. Побочные эффекты эквивалентных (в отношении обезболивания) доз метадона и морфина примерно одинаковы.

Левометадил (l-а-ацетилметадол; его d-изомер неактивен) — аналог метадона, используемый для поддерживающего лечения героиновой наркомании. Очевидно, его эффект отчасти обусловлен активными метаболитами, что объясняет большую продолжительность действия и его медленное начало; последнее нередко создает трудности (гл. 24). У больных с физической зависимостью от наркотических анальгетиков, получающих левометадил, абстинентный синдром развивается лишь через 72— 96 ч после последнего приема препарата внутрь, поэтому в большинстве случаев бывает достаточно приема каждые 72 ч (Ling etal., 1978).

Декстропропоксифен

Декстропропоксифен по строению близок к метадону (см. формулу). Его /-изомер левопропоксифен лишен обезболивающей активности, но может обладать некоторым противокашлевым действием.

Фармакодинамика. Избирательность декстропропоксифена чуть меньше, чем морфина, хотя он также связывается в основном с μ-рецепторами, вызывая обезболивание и другие центральные эффекты, свойственные морфину и другим стимуляторам μ-рецепторов. По частоте побочных эффектов (включая тошноту, снижение аппетита, запоры, боль в животе и сонливость) он примерно соответствует кодеину.

При приеме внутрь декстропропоксифен с точки зрения обезболивания на 30—50% менее активен, чем кодеин. Их эквивалентные дозы составляют 90—120 и 60 мг соответственно, примерно таким же обезболивающим действием обладают 600 мг аспирина. Сочетание декстропропоксифена с аспирином (как и кодеина с аспирином) позволяет добиться большего эффекта, чем назначение каждого препарата по отдельности (Beaver, 1988).

Фармакокинетика. После приема внутрь максимальная сывороточная концентрация препарата достигается через 1—2 ч, Т1/2 при однократном приеме составляет 6— 12ч — намного больше, чем у кодеина. Сывороточная концентрация и клиренс декстропропоксифена у разных людей сильно отличаются. Основной путь его метаболизма у человека — N-деметилирование с образованием норпропоксифенас T1/2 около 30 ч, накоплением которого отчасти объясняется токсичность декстропропоксифена при длительном применении (Chan and Matzke, 1987).

Побочные эффекты. При приеме внутрь декстропропоксифен угнетает дыхание примерно в 3 раза слабее, чем кодеин. Умеренное превышение терапевтической дозы ведет к угнетению ЦНС и дыхания, еще более высокие дозы могут вызвать эпилептические припадки, бывают также бред, галлюцинации, оглушенность, поражение миокарда и отек легких. Угнетение дыхания резко усугубляют алкоголь, транквилизаторы и снотворные. Налоксон устраняет угнетение дыхания, эпилептические припадки и отчасти — кардиотоксическое действие декстропропоксифена.

Толерантность и физическая зависимость. При абстинентном синдроме после отмены морфина декстропропоксифен в очень высоких дозах (800 мг гидрохлорида или 1200 мг напсилата в сутки) помогает даже несколько лучше, чем кодеин в дозе 1500 мг/сут. Максимальная переносимая доза эквивалентна 20—25 мг/сут морфина п/к, ее повышению препятствуют побочные эффекты, включая психозы. У наркоманов с толерантностью к морфину очень высокие дозы декстропропоксифена все же вызывают некоторое угнетение дыхания, то есть полная перекрестная толерантность не развивается. Резкая отмена препарата после приема в течение 2 мес по 800 мг/сут (для гидрохлорида) сопровождается умеренным абстинентным синдромом; 300—600 мг декстропропоксифена вызывают приятные ощущения у бывших наркоманов. При в/в или п/к введении препарат оказывает выраженное раздражающее действие, поэтому злоупотребление им чревато тяжелыми флебитами и флегмонами.

Применение. Декстропропоксифен назначают при легкой и умеренной боли, обычно в сочетании с аспирином или парацетамолом. Часто назначаемый комбинированный препарат (32 мг декстропропоксифена и аспирин) при однократном приеме нередко помогает не лучше одного аспирина, поэтому желательно начинать с 65 мг гидрохлорида или 100 мг напсилата декстропропоксифена. Широкое применение декстропропоксифена, вытеснившего кодеин, в основном обусловлено преувеличенными опасениями, что кодеин слишком часто вызывает зависимость.