Блокаторы опиатных рецепторов

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Блокаторы опиатных рецепторов

Действие этих препаратов обычно проявляется лишь незначительно, если перед ними не вводились наркотические анальгетики. Впрочем, при активации эндогенной опиоидной системы (при шоке или стрессе) они и сами по себе способны оказать заметный эффект. Очевидное показание к блокаторам опиатных рецепторов — передозировка наркотических анальгетиков, но по мере изучения патофизиологии эндогенной опиоидной системы могут появиться другие области применения этих препаратов.

Химические свойства

Незначительные изменения в формуле опиоида способны превратить стимулятор в блокатор одного или нескольких типов опиатных рецепторов. Чаще всего прибегают к замене свойственной стимуляторам μ-рецепторов метильной группы у N-17 на более крупную (например, аллильную или метилциклопропановую): при этом морфин превращается в налорфин, леворфанол — в леваллорфан, а оксиморфон — в налоксон или налтрексон (табл. 23.5). Образующиеся вещества иногда блокируют μ-рецепторы, но стимулируют к-рецепторы — такими свойствами обладают налорфин и леваллорфан. Другие же, особенно налоксон и налтрексон, по-видимому, действуют исключительно как блокаторы, влияя на все опиатные рецепторы, хотя разные типы рецепторов сильно отличаются по сродству к ним (Martin, 1983).

Налмефен — более активный, чем налоксон, блокатор μ-рецепторов, почти лишенный стимулирующих свойств (Dixon et al., 1986). Получены также относительно избирательные непептидные блокаторы μ- (ципродим, Р-фуналтрексамин), 5- (налтриндол) и к-рецепторов (норбиналторфимин; см. Portoghese, 1989; Pasternak, 1993).

Фармакологические свойства

Если эндогенная опиоидная система не активирована, то действие блокаторов опиатных рецепторов зависит от того, вводился ли до этого стимулятор опиатных рецепторов, от фармакодинамики последнего и от степени физической зависимости от него.

Действие без наркотических анальгетиков. П/к введение налоксона в дозе до 12 мг не производит заметного действия, в дозе до 24 мгон вызывает лишь небольшую сонливость. Налтрексон также в обычных дозах не стимулирует опиатные рецепторы; он может приниматься внутрь и действует дольше. В высоких дозах оба препарата оказывают слабое стимулирующее влияние на опиатные рецепторы, однако оно не имеет клинического значения. В дозах более 0,3 мг/кг налоксон повышал систолическое АД и ухудшал результаты проб для оценки памяти у здоровых добровольцев. Высокие дозы налтрексона вызывали легкую дисфорию в одном исследовании, но в других работах не обнаружено почти никаких субъективных эффектов (Gonzalez and Brogden, 1988).

Теоретически можно было ожидать, что высокие дозы блокаторов опиатных рецепторов должны нарушать действие эндогенных опиоидов, однако обычно удавалось обнаружить лишь незначительные эффекты этих препаратов (Cannon and Liebes-kind, 1987). По-видимому, дело в низкой антиноцицептивной активности эндогенной опиондной системы в покое. В то же время эта система постоянно влияет на эндокринную систему, так как налоксон изменяет концентрации ряда гормонов (см. ниже). Интересно, что он предотвращает обезболивающее действие плацебо и иглоукалывания. У экспериментальных животных препарат устранял или уменьшал артериальную гипотонию при анафилактическом, септическом и гиповолемическом шоке и повреждении спинного мозга, тогда как опиоиды усугубляли ее (Amir, 1988). Очевидно, налоксон блокирует действие эндогенных опиоидов, которые выделяются в ответ на боль и стресс и участвуют в центральной регуляции АД. Поражение ЦНС при травме спинного мозга или инсульте также сопровождается выбросом эндогенных опиоидов, но не ясно, способны ли блокаторы опиатных рецепторов предотвратить дальнейшее повреждение ЦНС и других органов и повысить выживаемость. Они оказывали такое действие в некоторых экспериментальных моделях — возможно, за счет блокады к-рецепторов (Fa-den, 1988).

Как уже говорилось, эндогенные опиоиды регулируют секрецию гормонов гипофиза путем постоянного торможения секреции некоторых гипоталамических гормонов (гл. 56). Соответственно, налоксон и налтрексон усиливают выделение гонадолиберина и кортиколиберина, повышая сывороточную концентрацию ЛГ, ФСГ, АКТГ и гормонов, образуемых их железами-мишенями. Эти препараты мало влияют на концентрацию пролактина у мужчин (базальную и на фоне стресса), хотя налоксон парадоксальным образом стимулирует выброс пролактина у женщин. Блокаторы опиатных рецепторов усиливают повышение сывороточной концентрации катехоламинов и кортизола на фоне стресса и физической нагрузки. Подробнее об этих эффектах блокаторов опиатных рецепторов см. в обзоре Howlett and Rees (1986). Вероятно, эндогенные опиоиды влияют на аппетит и энергетический обмен, поскольку блокаторы опиатных рецепторов повышают затраты энергии и прерывают спячку у некоторых животных, а также вызывают похудание у крыс с наследственным ожирением и предотвращают переедание с развитием ожирения на фоне стресса. Приведенные данные послужили основанием для испытания этих препаратов при ожирении, особенно связанном с усилением аппетита во время стресса. Однако налтрексон не ускорял снижение веса при тяжелом ожирении, хотя короткие курсы блокаторов опиатных рецепторов и уменьшали прием пиши независимо от веса испытуемых (Atkinson, 1987).

Устранение действия наркотических анальгетиков. Небольшие дозы налоксона (0,4—0,8 мг в/м или в/в) предотвращают или быстро устраняют действие стимуляторов μ-рецепторов. При угнетении дыхания ЧДД возрастает через 1—2 мин. Прекращается также седативное действие наркотических анальгетиков; нормализуется АД, если оно было снижено. Для восстановления дыхания после введения бупренорфина нужны более высокие дозы налоксона. 1 мг налоксона в/в полностью блокирует действие 25 мг героина. Налоксон устраняет дисфорию и психотомиметический эффект, вызванный пентазоцином и другими агонистами-антагонистами опиатных рецепторов, но в значительно больших дозах (10—15 мг). Его действие обычно длится 1 —4 ч, хотя и зависит от дозы. Часто наблюдается синдром рикошета: например, ЧДД бывает выше, чем до введения наркотических анальгетиков. Реактивный выброс катехоламинов может вести к артериальной гипертонии, тахикардии и желудочковым аритмиям. Наблюдались случаи отека легких после введения налоксона.

Действие при опиондной зависимости. У таких больных небольшие дозы налоксона (0,5 мг п/к) вызывают среднетяжелый или тяжелый абстинентный синдром: он очень похож на таковой при внезапной отмене наркотических анальгетиков, но развивается за несколько минут и проходит примерно через 2 ч. Его тяжесть и длительность зависят от дозы налоксона и от степени и характера зависимости. В высоких дозах налоксон ведет к абстинентному синдрому на фоне пентазоцина, буторфанола и нальбуфина. Он вызывает синдром рикошета уже через 6—24 ч после однократного введения стимулятора μ-рецепторов, что указывает на раннее развитие физической зависимости (Heishman et al., 1989).

Толерантность и физическая зависимость

Даже после длительного применения высоких доз отмена налоксона не сопровождается какими-либо признаками абстинентного синдрома; отмена налтрексона ведет лишь к минимальной симптоматике. Однако лечение этими препаратами повышает плотность опиатных рецепторов в головном мозге, что на время усиливает эффект от последующего введения наркотических анальгетиков (Yobum et al., 1988). Вероятность злоупотребления налоксоном и налтрексоном почти нулевая.

Фармакокинетика

Налоксон хорошо всасывается из ЖКТ, но почти полностью инактивируется при первом прохождении через печень, поэтому его назначают парентерально. Препарат быстро всасывается после п/к и в/м введения. Он метаболизируется в печени, в основном путем конъюгации с глюкуроновой кислотой; другие метаболиты образуются в небольшом количестве. Т1/2 составляет около 1 ч, хотя продолжительность действия может быть даже короче.

По сравнению с налоксоном налтрексон в значительно большей степени сохраняет активность при приеме внутрь. В умеренных дозах он действует до 24ч, максимальная сывороточная концентрация достигается через 1—2 ч после приема внутрь, Т1/2 составляет около 3 ч и не меняется при длительном лечении. Налтрексон превращается в 6-налтрексол, более слабый блокатор опиатных рецепторов с Т1/2 около 13 ч. У опиоидных наркоманов однократный прием 100 мг налтрексона поддерживает в течение 48 ч концентрацию препарата в тканях, достаточную для предотвращения эйфорического действия героина, вводимого в/в по 25 мг (Gonzalez and Brogden, 1988).

Применение

Блокаторы опиатных рецепторов используются при отравлении наркотическими анальгетиками (особенно для восстановления дыхания), для диагностики физической зависимости от них и для лечения психической зависимости (гл. 24). Эффективность этих препаратов при шоке, инсульте, черепно-мозговой травме, повреждении спинного мозга и других состояниях, которые могут сопровождаться выбросом эндогенных опиоидов, требует доказательств. Кроме того, налтрексон разрешен ФДА для лечения алкоголизма (гл. 18 и 24).

Отравление наркотическими анальгетиками. Налоксон (в виде гидрохлорида) назначают при передозировке наркотических анальгетиков. Он быстро восстанавливает дыхание, угнетенное под действием высоких доз этих препаратов (см. выше), но назначать его надо с осторожностью из-за риска абстинентного синдрома при опиондной зависимости и побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Путем тщательного подбора дозы обычно удается устранить угнетение дыхания, не вызвав тяжелого абстинентного синдрома. Длительность действия налоксона невелика, и часто его приходится вводить несколько раз или путем длительной инфузии. Блокаторы опиатных рецепторов хорошо помогают при угнетении дыхания у новорожденных после в/м или в/в введения матери наркотических анальгетиков, в таких случаях начальная доза составляет 10 мкг/кг в/в, в/м или п/к.