Тканевое и системное действие лекарств

Тканевое и системное действие лекарств

В результате молекулярного и клеточного действия лекарства проявляют тканевые и системные эффекты, но некоторые лекарства обладают одновременно молекулярным, клеточным, тканевым и системным действием. Например, тетродотоксин, молекулярное действие которого состоит в блокаде Nа+-каналов и уменьшении работы нервной ткани, скелетных мышц и сердечной мышцы. В связи с этим можно точно рассчитать действия тетродотоксина на уровнях от клеточного до тканевого. Поскольку тетродотоксин связывается с ПЗК для Na+,низкие концентрации блокируют периферические нервы (сенсорные, автономные и моторные).

Рис. 2.26 Несколько типов траисдукции могут привести к фосфорилированию белков. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и фосфатидилинозитол являются важными компонентами трансдукции (вторичные мессенджеры). Продукция цАМФ возрастает в ответ на активацию многих С-белок-связанных рецепторов (например, активацию а2- или Рррецепторов адреналином, как показано в центре рисунка, вследствие агонизма к p-адренорецептору). Протеинкиназы (например, протеинкиназа А), активированные цАМФ, являются вторичными мессенджерами, участвующими в клеточном ответе. Определенные типы агонизма (например, активация а2-адренорецептора) ведут к ингибированию продукции цАМФ из-за активации ингибиторных G-белков (Gi) (верхняя левая часть рисунка). Фермент фосфолипаза С (локализованная на клеточной мембране) активируется агонистом, продуцируя вторичные мессенджеры lns(l,4,5)P3 (инозитол-1,4,5-трифосфат, 1Р3) и диацилглицерол (ДАГ) (правая часть рисунка). Внутриклеточный 1Р3 выводит внутриклеточный Са2+, в то время как ДАГ остается на мембране, где активирует протеинкиназу С. 1Р3 подвергается последующему дефосфорилированию внутриклеточными фосфатазами с образованием IP2, IP и инозитола, который затем может быть заключен в мембрану с образованием фосфатидилинозитола (PI), который фосфорилируется через аденозинтрифосфат (АТФ) до фосфатидилинозитолдифосфата (Р1Р2). Переход 1Р3 и ДАГ в PI блокируется литием, который истощает инозитоловые липиды в мозге. Литий используют как средство лечения маниакальных депрессий (см. главу 8). Gs — стимулирующий G-белок.

Часто бывает трудно предсказать тканевое и системное действие новых препаратов на основе их молекулярного и клеточного действия. Это связано с тем, что селективность действия через клеточный механизм уменьшается от молекулярного уровня до тканевого и системного уровней вследствие реакции клеток и тканей на первоначальные эффекты лекарств (гомеостаз), к тому же при патологии гомеостаз изменяется. В связи с этим обычно нет достаточной информации о физиологии и патологии, необходимой для точного прогноза, как молекулярное и клеточное действие новых лекарств отразится на тканевом и системном эффектах.

Процессы, происходящие в организме человека как единой системы, достаточно сложны и находятся под контролем гомеостатических механизмов, которые регулируют первоначальный ответ и нарушаются при патологии. Являясь вопросом не фармакологии, а терапии, данная тема стала актуальной для тех, кто считает, что заболевания можно излечить путем генетических мутаций (и изменением функции) специфических компонентов клетки.

Концепция систем организма необходима при рассмотрении механизма действия лекарств

Разделение организма на разные системы произвольно и субъективно, но большинство фармакологов согласны с тем, что системный подход нужен, поскольку организм объединяет все системы. В связи с этим возможно рассматривать действие лекарств на ЦНС отдельно от их эффектов на сердечно-сосудистую и эндокринную системы.

Например, действие некоторых препаратов, применяемых для лечения гипертензии, можно объяснить только в рамках их действия на сердечнососудистую систему (см. главу 13). Это воздействие оказывает влияние на весь организм. Однако при изучении механизмов действия лекарств для упрощения иногда рассматривают только целевую систему, учитывая другие эффекты как следствие действия на целевую систему.

Рис. 2.27 Взаимосвязь молекулярных и клеточных механизмов, (а) Очень быстрая трансдукция, ассоциированная с рецептор-связанными каналами, (б) Быстрая трансдукция, связанная с С-белком. (в) Медленная трансдукция, связанная с ферментами и насосами, (г) Очень медленная трансдукция, связанная с дезоксирибонуклеиновой кислотой. мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота.

Данное издание структурировано на основе систем организма, главы 8-23 посвящены действию лекарств на отдельные компоненты систем организма. Такой системный подход позволяет читателю рассматривать лекарства с квазифармакотерапевтической точки зрения, поскольку терапевтическое действие лекарств часто соответствует системам организма. Более того, многие студенты сейчас используют для обучения системный подход.

Ранее мы обсудили связывание лекарства с рецептором. Сейчас нам необходимо выяснить, как эти модели передают эффекты лекарств на клетки, ткани, системы и популяции.