Лечение аутоиммунных заболеваний

Категория:
«Фармакология».

Полимиозит и дерматомиозит

Полимиозит и дерматомиозит — иммунологически опосредованные воспалительные заболевания скелетных мышц, характеризующиеся их инфильтрацией лимфоцитами. У пациентов с полимиозитом наблюдаются симметричная слабость проксимальных мышц, повышение в сыворотке крови уровня ферментов мышечной ткани, например креатинкиназы, электромиографические изменения, характерные для воспалительной миопатии, гистологические свидетельства повреждения мышц и лимфоцитарная инфильтрация (в биоптате мышцы). Эти признаки также наблюдаются у пациентов с дерматомиозитом помимо гелиотропной сыпи на коже и эритемы Готтрона.

Механизмы, лежащие в основе развития полимиозита и дерматомиозита, различаются. Интерстициальная инфильтрация CD8+ Т-лимфоцитами, окружающими и внедряющимися во внешне нормальные миоциты, — основной признак полимиозита. Периваскулярная инфильтрация CD4+ Т-лимфоцитами и В-лимфоцитами и перифасцикулярная атрофия мышечных волокон — ведущий признак при дерматомиозите. Миозит-специфичные аутоантитела также могут играть определенную роль в патогенезе (например, аутоантитела анти-Jo-1 направлены против гистидил-тРНК-синтетазы и обнаруживаются у 20-30% пациентов с миозитом).

Рис. 9.12 Механизм действия циклоспорина. Препарат формирует комплекс с циклофилином и кальцинейрином внутри Т-лимфоцитов. Комплекс ингибирует фосфатазу, ответственную за активацию нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT). В результате происходит ингибирование процессов, связанных с участием NFAT. Тс — цитотоксические Т-лимфоциты; Th — хелпер-ные Т-лимфоциты.

Глюкокортикостероиды — основа терапии полимиозита и дерматомиозита

При полимиозите и дерматомиозите применяют высокие дозы глюкокортикостероидов (преднизон или преднизолон по 1-2 мг/кг/сут). Терапию глюкокортикостероидами в высоких дозах продолжают до тех пор, пока уровень сывороточной креатинкиназы не нормализуется. Затем дозы очень медленно снижают. Состояние, как правило, улучшается в течение 1-4 нед, однако некоторым пациентам нужна терапия продолжительностью до 3 мес. Мышечная сила может не восстанавливаться в течение нескольких недель и месяцев даже после нормализации концентрации ферментов мышечной ткани в сыворотке. Пациентам с плохим прогнозом (с острым тяжелым миозитом, прикованным к постели из-за слабости мышц, с дисфагией или слабостью дыхательных мышц, пациентам с интерстициальным пневмонитом) назначают внутривенную пульс-терапию по 1000 мг метилпреднизолона в течение 3 дней с последующей поддерживающей ежедневной терапией глюкокортикостероидами. В некоторых случаях сложно отличить мышечную слабость, вызванную глюкокортикостероидами, от рецидива миозита.

Другие показания для применения иммуносупрессивных препаратов

Иммуносупрессивные препараты используют также при:

• тяжелых полимиозитах или дерматомиозите;

• неадекватном ответе на глюкокортикостероиды после 1-3 мес лечения;

• частых рецидивах.

Для глюкокортикостероид-резистентных пациентов альтернативой является терапия метотрексатом. Циклоспорин может быть эффективен при таких состояниях, как интерстициальный пневмонит.

Системный склероз

Системный склероз (СС) является полисистемным заболеванием неизвестной этиологии, характеризующимся фиброзом кожи, легких и желудочно-кишечного тракта, феноменом Рейно и микрососудистыми нарушениями кожи и висцеральных органов. Характерные для данного заболевания иммунологические и микрососудистые аномалии:

• антинуклеарные антитела, в частности аутоантитела анти-5с1-70, которые обнаруживают у 30-70% пациентов, направлены против нуклеарного фермента ДНК-топоизомеразы I;

• гипергаммаглобулинемия;

• периваскулярная инфильтрация дермы CD4+ Т-лимфоцитами и макрофагами;

• утолщение интимы с сужением просвета сосудов в коже и почках.

D-пеницилламин используют для снижения степени фиброза и предотвращения развития утолщения кожи и значительного вовлечения органов. Этот препарат нарушает внутри- и межмолекулярные связи коллагена и оказывает иммуносупрессивное действие, включая ингибирующий эффект в отношении функции Th-лимфоцитов. Его иммуносупрессивное действие также может вести к снижению выработки коллагена.

При воспалительном миозите при СС также показаны глюкокортикостероиды. Эти препараты снижают отек, связанный с отечной фазой раннего вовлечения кожи, но не показаны для долгосрочной терапии СС. Высокие дозы глюкокортикостероидов могут вызвать у этих больных острую почечную недостаточность.

Узелковый полиартериит

Узелковый полиартериит представляет собой некротизирующий васкулит, связанный с иммунными комплексами, который чаще всего поражает мышечные артерии мелкого и среднего диаметра, особенно в области их бифуркации. Большинство поражений обнаруживают в почках, сердце, печени, яичках, желудочно-кишечном тракте, костномышечной системе, периферической нервной системе и коже. Симптомы и признаки зависят от тяжести поражения, расположения сосуда и ишемических изменений. Неспецифические признаки: лихорадка, потеря массы тела, чувство дискомфорта, нейтрофилия, увеличение С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов. Также были обнаружены циркулирующие иммунные комплексы. В пораженных органах и тканях содержатся иммуноглобулины и компоненты комплемента, в некоторых случаях определяется антиген гепатита В. Откладывающиеся иммунные комплексы вызывают поражение, активируя компоненты комплемента, привлекая и активируя воспалительные клетки.

Глюкокортикостероиды являются основой терапии, однако добавление к терапии циклофосфамида практически удваивает 5-летнюю выживаемость, доводя ее до 90%.

Реакция отторжения трансплантата

Антилимфоцитарный глобулин используют в качестве иммуносупрессивного препарата при реакции отторжения трансплантата и для лечения определенных типов апластических анемий.

Были приготовлены различные поликлональные антитела, а недавно в практику было введено мышиное моноклональное антитело анти-СО3 (мурономаб) в качестве иммуносупрессивного препарата в попытке уменьшить ксеногенный ответ антител у пациента.

Отторжение трансплантированных органов — еще одна клиническая ситуация, при которой применяют такие иммуносупрессивные препараты, как циклоспорин и такролимус, из-за их способности ингибировать функцию Т-лимфоцитов. Циклоспорин часто используют для достижения этой цели одновременно с глюкокортикостероидами. Такролимус — новый иммуносупрессант, который также ингибирует активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов в ответ на воздействие антигенов, представленных на пересаженных органах. Такролимус часто применяют в качестве дополнительного препарата в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для предотвращения острой реакции отторжения почечного аллотрансплантата. Эта комбинация иммуносупрессивных препаратов снизила частоту острой реакции отторжения примерно на 40% в течение первых 6 мес терапии по сравнению с плацебо. Такролимус быстро всасывается при пероральном применении (время до достижения пиковой концентрации в плазме составляет 2 час). Т1/2 составляет 72 час у мужчин и 61 час у женщин. Нагрузочная доза, в 3 раза превышающая поддерживающую дозу, обеспечивает практически равновесные концентрации в течение 1 дня терапии. Молекулярные механизмы действия этого препарата и его применение при других заболеваниях обсуждены в главе 13.

Характерные особенности аутоиммунных заболеваний

• Аутоиммунные заболевания характеризуются наличием аутоантител и аутореактивных Т-лимфоцитов против собственных антигенов

• Часто обнаруживают специфичные для заболевания аутоантитела: анти-ДНК при системной красной волчанке, ревматоидный фактор (аутоантитела к IgC) при ревматоидном артрите, антитела анти-Jo-при полимиозите и антитела aHTH-Sci-70 при системном склерозе

• Эффективны глюкокортикостероиды и иммуносупрессивные препараты

Литература

• Arshad S, Hassan. Allergy: an illustrated colour text. Edinburgh; Toronto: Churchill Livingstone, 2002.

• Corrigan C, Rak S. Allergy. London: Mosby, 2004.

• Frank MM, Austen KF, Caiman HN, Unanue ER (eds). Samter’s Immunologic Diseases, 6th edn. Boston: Little, Brown; 2001. [This book describes, in depth, the mechanism and therapy of immunologic diseases, including hypersensitivity and autoimmune diseases.]

• Hele DJ, Belvisi MS. Novel therapies for the treatment of inflammatory airway disease. Exp Opinion on Investigational Drugs 2003; 12: 5-18.

• Levy BD, Serhan CN. Exploring new approaches to the treatment of asthma: potential roles for lipoxins and aspirin-trig-gered lipid mediators. Drugs Today 2003; 39: 373-384.

• Maddox L, Schwartz DA. The pathophysiology of asthma. Ann Rev Med 2002; 53: 477-498.

• Pelaia G, Vatrella A, Cuda G, Maselli R, Marsico SA. Molecular mechanisms of corticosteroid actions in chronic inflammatory airway diseases. Life Sci 2003; 72: 1 549-1 561.

• Roitt IM, Brostoff J, Male DK (eds). Immunology, 6th edn. London: Mosby; 2001. [This, and the above reference, are updated standard textbooks, with well-drawn illustrations, for understanding the basics of clinical allergy and immunology-]

• Smith, Helen E, Frew AJ. Allergy: your questions answered. Edinburgh; New York: Churchill Livingstone, 2003.

• Tobin MJ. Asthma, airway biology, and nasal disorders in AJRCCM 2001. Am J Resp Critical Care Med 2002; 165: 598-618.