Общие анестетики

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Общие анестетики

Общие анестетики — это препараты, угнетающие ЦНС и тем самым позволяющие выполнять хирургические вмешательства и другие болезненные и неприятные процедуры. В связи с этим не удивительно, что терапевтический диапазон у общих анестетиков очень узок, а их применение требует большой осторожности. Использование этих препаратов привело к выделению отдельной медицинской специальности — анестезиологии. Общие анестетики можно вводить разными путями, но предпочтение отдают внутривенному и ингаляционному, поскольку при этом легче подобрать дозу и контролировать время действия. Все общие анестетики вызывают примерно одинаковое состояние — общую анестезию, или наркоз, — однако их побочные эффекты существенно отличаются. Препарат и путь его введения выбирают в зависимости от фармакокинетики и побочных эффектов, принимая во внимание возраст больного, характер его заболевания и используемые им другие лекарственные средства. В этой главе представлены общие сведения о механизме действия общих анестетиков, обсуждаются особенности средств для неингаляционной и ингаляционной анестезии и практические вопросы их применения.

Общие сведения

Определение общей анестезии

Химическое строение общих анестетиков может быть самым различным, но все они вызывают одинаковое состояние — общую анестезию, или наркоз. В широком смысле общей анестезией называют глубокое, но обратимое угнетение ЦНС, проявляющееся исчезновением реакций на внешние раздражители и нечувствительностью к ним. Несмотря на то что это определение привлекает своей простотой, оно имеет два недостатка. Во-первых, анестезию нельзя считать лишь нечувствительностью к внешним раздражителям, поскольку важной составляющей обшей анестезии является, например, амнезия. Во-вторых, не все общие анестетики вызывают одинаковую нечувствительность к раздражителям. Например, барбитураты вызывают выраженную амнезию и глубокое нарушение сознания, но обладают слабым обезболивающим действием.

Общую анестезию можно рассматривать также как комплексное изменение восприятия и реакций, включающее несколько составляющих: 1) амнезию, 2) обездвиженность (отсутствие двигательных реакций на болевые раздражители), 3) ослабление вегетативных реакций на болевые раздражители, 4) обезболивание и 5) угнетение сознания. Здесь необходимо подчеркнуть один важный момент. Общая анестезия применяется при хирургических вмешательствах или других болезненных процедурах, а основные требования, предъявляемые к такого рода процедурам, следующие: больной должен быть обездвижен, вегетативные реакции (колебания АД и ЧСС) подавлены, и больной не должен помнить о своем состоянии во время вмешательства. Таким образом, из всех перечисленных составляющих общей анестезии к обязательным относятся обездвиженность, амнезия и ослабление вегетативных реакций на болевые раздражители. Если же анестезия вызывает глубокую амнезию, то теоретически может быть трудно доказать, что столь же выраженными были обезболивание и угнетение сознания.

Оценка активности общего анестетика

Таблица 14.1. Свойства ингаляционных анестетиков

Поскольку обязательным условием общей анестезии является обездвиживание больного во время операции, активность общего анестетика обычно определяют по его концентрации, необходимой для достижения полной неподвижности больного при хирургических манипуляциях. Как было описано в гл. 13, активность ингаляционного анестетика измеряется в единицах МАК; при этом 1 МАК соответствует такой концентрации ингаляционного анестетика в альвеолярном воздухе, при которой в 50% случаев предотвращается двигательная реакция на разрез кожи. Преимущества этого показателя следующие: 1) концентрацию анестетика в альвеолярном воздухе можно измерять постоянно, используя инфракрасную спектроскопию или масс-спектрометрию конечной порции выдыхаемого воздуха, 2) эта концентрация хорошо коррелирует с концентрацией свободного анестетика в ЦНС, 3) это клинически важный и удобный объективный показатель. Помимо способности вызывать обездвиженность активность анестетика оценивают и по другим параметрам. Например, определяют МАК, при которой больной перестает выполнять словесные инструкции (МАКбодрствования; Stoelting et al., 1970) либо возникает фиксационная амнезия (МАКамнезии; Dwyer et al., 1992); эта концентрация меньше 1 МАК. Соотношение концентраций препарата, необходимых для амнезии и обездвиженности, неодинаково у различных ингаляционных анестетиков (см., например, закись азота и изофлуран в табл. 14.1); следовательно, эти эффекты могут быть обусловлены разными клеточными и молекулярными механизмами. Определить активность неингаляционных анестетиков несколько сложнее, так как не существует методов постоянного измерения их сывороточной концентрации и тем более — концентрации непосредственно в области точки приложения. Обычно активность таких анестетиков определяют по средней сывороточной концентрации свободного вещества (в стационарном состоянии), обеспечивающей нечувствительность к хирургическим манипуляциям (например, разрезу кожи) у 50% больных (Franks and Lieb, 1994).

Механизмы общей анестезии

Молекулярный механизм действия общих анестетиков остается одной из загадок фармакологии. На протяжении большей части XX века считалось, что все эти средства действуют одинаково (единая теория анестезии). Согласно этой теории, анестезия обусловлена изменением физико-химических свойств клеточных мембран. Эта точка зрения возникла главным образом благодаря открытию, сделанному в конце XIX века: было показано, что активность ингаляционного анестетика пропорциональна его растворимости в оливковом масле. Эту зависимость, названную теорией Мейера—Овертона, считали доказательством того, что анестетики действуют в основном на липидный бислой клеточных мембран. В последнее десятилетие было установлено, что теория Мейера-Овертона далеко не универсальна (Koblin et al., 1994). Так, было доказано, что активность изомеров неингаляционных и ингаляционных анестетиков (этомидата, стероидных анестетиков, изофлурана) различается (Tomlin et al., 1998; Lysko et al., 1994; Wittmer et al., 1996). Поскольку физико-химические свойства изомеров одинаковы, можно предположить, что способность препаратов вызывать анестезию определяется не только их жирорастворимостью. В связи с этим сегодня внимание исследователей приковано к возможным специфическим рецепторам общих анестетиков.

Раскрытию механизмов действия анестетиков препятствует отсутствие четкого определения анестезии. В настоящее время ясно, что отдельные составляющие общей анестезии обусловлены действием анестетиков на разные отделы ЦНС, а также разными клеточными и молекулярными механизмами. Более того, разные анестетики могут оказывать один и тот же эффект (вызывать одну и ту же составляющую общей анестезии) путем действия на разные молекулярные мишени. Все это заставляет усомниться в единой теории анестезии. Мы постараемся раскрыть специфические анатомические, клеточные и молекулярные мишени и механизмы действия анестетиков. В целом же механизм общей анестезии остается неясным. Особенно трудно связать известные молекулярные механизмы действия анестетиков со сложными психическими изменениями, и прежде всего — угнетением сознания (гл. 13).

Анатомические мишени. Обшие анестетики могут действовать на самые разные отделы нервной системы, в том числе на периферические чувствительные нейроны, спинной мозг, ствол мозга и кору головного мозга. Определить точную область приложения действия общего анестетика трудно, поскольку многие из них вызывают генерализованное подавление электрической активности

ЦНС. Например, поддействием изофлурана в дозе 2 МАК может полностью устраняться активность на ЭЭГ (Ne-wbergetal., 1983). Однако исследования in vitro показали, что, например, различные пути коры головного мозга обладают неодинаковой чувствительностью как к ингаляционным, так и к неингаляционным анестетикам (Macl-ver and Roth, 1988; Richards and White, 1975; Nicoll, 1972). Можно предположить, что различные составляющие общей анестезии обусловлены действием анестетиков на разные отделы ЦНС. Это подтверждают исследования Rampil (1994) и Antognini и Schwartz (1993), которые показали, что отсутствие двигательной реакции на разрез кожи (признак, используемый для определения МАК) обусловлено действием ингаляционного анестетика на спинной мозг; трудно представить себе, чтобы этот же механизм обусловливал угнетение сознания и амнезию. Неингаляционный анестетик дексмедетомидин (а2-адреностимулятор) вызывает бессознательное состояние посредством действия на голубоватое место (Mizobe et al., 1996). Механизм угнетения сознания под влиянием других неингаляционных и ингаляционных анестетиков не известен. Недавно было показано, однако, что ингаляционные анестетики снижают возбудимость нейронов таламуса (Ries and Puil, 1999). Поскольку блокада тала-мокортикальных связей вызывает бессознательное состояние, именно влияние на таламус может обусловливать угнетение сознания под действием ингаляционных анестетиков. Наконец, как ингаляционные, так и неингаляционные анестетики угнетают передачу нервных импульсов в гиппокампе (Kendig et al., 1991), что может быть причиной амнезии.

Клеточные мишени. На клеточном уровне общие анестетики оказывают два важных эффекта. Во-первых, ингаляционные анестетики могут вызывать гиперполяризацию нейронов (Nicoll and Madison, 1982). В связи с этим меняется деятельность нейронов, обладающих функцией автоматизма, а также нейронных контуров — генераторов ритма. Кроме того, гиперполяризация снижает возбудимость постсинаптических нейронов, что уменьшает вероятность возникновения потенциала действия в ответ на высвобождение медиатора из пресинаптического окончания. Во-вторых, и ингаляционные, и неингаляционные анестетики вызывают выраженные изменения синаптической передачи. Важно отметить, что в концентрациях, влияющих на синапсы, анестетики оказывают минимальное действие на возникновение или распространение потенциала действия (Larrabee and Postemak, 1952). Ингаляционные анестетики подавляют передачу в возбуждающих синапсах и оказывают облегчающий эффект в тормозных синапсах — по-видимому, действуя как на пре-, так и на постсинаптическом уровне. Имеются убедительные доказательства того, что ингаляционный анестетик изофлуран может подавлять высвобождение медиаторов (Perouansky et al., 1995; Maclver et al.,1996), действуя, возможно, на механизмы экзоцитоза синаптических пузырьков (van Swinderen et al., 1999). Кроме того, очевидно, что ингаляционные анестетики могут действовать и на постсинаптическом уровне, изменяя чувствительность к медиатору. Возможно, это объясняется взаимодействием анестетика непосредственно с рецепторами медиатора.

Физиологические механизмы действия неингаляционных анестетиков менее разнообразны. В основном эти препараты действуют на уровне синапсов, изменяя чувствительность постсинаптических нейронов к медиатору. Большинство неингаляционных анестетиков усиливают действие тормозных медиаторов, тогда как кетамин преимущественно подавляет возбуждающую глутаматергическую передачу.

Молекулярные мишени. Электрофизиологические эффекты общих анестетиков на клеточном уровне позволяют предположить, что эти препараты действуют на несколько молекулярных мишеней. Имеются убедительные доказательства действия анестетиков на рецепторы, сопряженные с ионными каналами (ионотропные рецепторы, хемочувствительные каналы). Хлорные каналы, связанные В с рецепторами тормозного медиатора ГАМК (ГАМКА-рецепторы, гл. 17), чувствительны к самым разнообразным |Я анестетикам в терапевтических концентрациях. Среди них галогензамешенные ингаляционные анестетики и многочисленные неингаляционные анестетики (пропофол, барбитураты, этомидат и стероидные анестетики) (Krasowski and Harrison, 1999). В терапевтических концентрациях общие анестетики повышают чувствительность к ГАМ К упомянутых рецепторов, тем самым усиливая тормозные влияния и подавляя активность нервной системы. По-видимому, эти препараты взаимодействуют со специфическим участком рецептора ГАМКд, поскольку точечная мутация гена, кодирующего этот рецептор, устраняет влияние общих анестетиков на связанные с данным рецептором ионные каналы (Mihic et al., 1997). Полагают, что на рецепторе ГАМКд имеются несколько специфических участков связывания для общих анестетиков разных групп, так как точечные аминокислотные замены в разных участках (и разных субъединицах) этого рецептора приводят к избирательному снижению чувствительности к разным препаратам (Belelli et al., 1997; Krasowski and Harrison, 1999). Необходимо отметить, что ни один из общих анестетиков не конкурирует с ГАМК за связывание с рецептором. Остается неясным, какие составляющие общей анестезии обусловлены связыванием общих анестетиков с рецепторами ГАМКд. Поскольку стимуляторы рецепторов ГАМКд могут вызывать угнетение сознания, полагают, что именно этот эффект общих анестетиков обусловлен взаимодействием с рецепторами ГАМКд (Cheng and Brunner, 1985).

ГАМКд-рецепторы во многом сходны с другими ионо-тропными рецепторами, в том числе с глициновыми рецепторами и с нейрональными N-холинорецепторами. В терапевтических концентрациях ингаляционные анестетики облегчают открывание хлорных каналов, связанных с глициновыми рецепторами (эти рецепторы играют важную роль в торможении на уровне спинного мозга и ствола мозга). Активируемый глицином ионный ток увеличивается под действием пропофола (Hales and Lambert, 1988), стероидных анестетиков и барбитуратов и не меняется под действием этомидата и кетамина (Masciaet al., 1996). Взаимодействием с глициновыми рецепторами, по-видимому, объясняется способность общих анестетиков вызывать обезболивание. В концентрациях ниже, чем те, которые вызывают анестезию, ингаляционные анестетики подавляют активацию некоторых подтипов нейрональных N-холинорецепторов (Violet et al., 1997; Flood et al., 1997). Этот эффект также может играть роль в обезболивающем действии ингаляционных анестетиков.

Кетамин, закись азота и ксенон — единственные общие анестетики, недействующие на ГАМК-рецепторы и на глициновые рецепторы. Показано, что эти препараты подавляют активацию других ионотропных рецепторов — глутаматных NMDA-рецепторов (гл. 12). Эти рецепторы представляют собой хемочувствительные катионные каналы с относительной избирательностью для кальция. Они участвуют в долговременной регуляции синаптического проведения (обеспечивая длительную потенциацию); кроме того, они опосредуют нейротоксическое действие глутамата. Кетамин подавляет активацию глутаматных NMDA-рецепторов, соединяясь с расположенными на этих рецепторах участками связывания фенциклидина (Lodge etal., 1982; Anis etal., 1983; Zeilhoferet al., 1992). Полагают, что глутаматные NMDA-рецепторы представляют собой основную молекулярную мишень кетамина. Недавние исследования показали, что закись азота (Mennerick et al., 1998; Jevtovic-Todorovic et al.,1998) и ксенон (Franks et al., 1998; de Sousa et al., 2000) оказывают мощное избирательное подавляющее действие на ионные токи, возникающие при активации глутаматных NMDA-рецепторов. Таким образом, угнетение сознания, вызываемое этими препаратами, также может быть связано с действием на глутаматные NMDA-рецепторы.

Некоторые свойства ингаляционных анестетиков могут быть обусловлены двумя другими механизмами. Во-первых, ингаляционные анестетики повышают проводимость некоторых типов калиевых каналов утечки (Gray et al., 1998; Patel et al., 1999). Эти каналы играют важную рольв поддержании потенциала покоя нейронов. Возможно, способность ингаляционных анестетиков вызывать гиперполяризацию нейронов обусловлена именно действием на эти каналы. Во-вторых, ингаляционные анестетики действуют на механизмы высвобождения медиаторов. Недавно было показано, что эти препараты взаимодействуют с белками, принимающими участие в экзоцитозе синаптических пузырьков (синтаксином, SNAP-25, синаптобревином) (van Swinderen et al., 1999). Этим взаимодействием может объясняться способность ингаляционных анестетиков вызывать пресинаптическое торможение нейронов гиппокампа и, как следствие, играть определенную роль в развитии амнезии.

Заключение. В настоящее время считается, что механизм действия большинства неингаляционных анестетиков обусловлен преимущественно их влиянием на ГАМКА-рецепторы, а также, вероятно, на некоторые другие рецепторы, сопряженные с ионными каналами. Галогензамещенные ингаляционные анестетики действуют на разнообразные молекулярные мишени и потому вызывают все составляющие общей анестезии. Закись азота, кетамин и ксенон представляют собой третью группу общих анестетиков: они вызывают угнетение сознания, подавляя активацию глутаматных NMDA-рецепторов.